CN115624656B - 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物涂层球囊导管的制备方法，药物涂层球囊导管包括依次连接的球囊本体、远端杆和近端杆，该制备方法包括：将雷帕霉素与研磨药粉混合生成研磨混合物，并依次进行涡旋研磨处理及第一次水浴超声处理；将经过第一次水浴超声处理后的研磨混合物进行多次过滤，获得药物颗粒；将药物颗粒与不良溶剂混合并进行第二次水浴超声处理获得底层混合液；将球囊本体设置于底层混合液内进行底层涂敷处理；将药物颗粒与良性溶剂混合，并进行第一次水浴处理至药物颗粒溶解，再加入不良溶剂进行第二次水浴处理获得表层混合液；将经过底层涂敷处理的球囊本体设置于表层混合溶液中进行表层涂敷处理；将经过表层涂敷处理的球囊导管进行表层避光干燥处理。

Description

一种药物涂层球囊导管及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种药物涂层球囊导管及其制备方法。
背景技术
颅内动脉粥样硬化是心脑血管病患者最常见的血管病变，是卒中最常见的原因之一。颅内动脉粥样硬化会导致脑动脉壁增厚变硬、管腔狭窄甚至闭塞，从而引起动脉中血流减少或中断。据统计结果显示，颅内动脉粥样硬化疾病约占缺血性脑卒中血管病的46.6%，而伴有颅内动脉粥样硬化的患者症状更重、住院时间更长，且随脑血管狭窄程度的增加导致卒中复发率升高。
目前针对颅内动脉粥样硬化性狭窄，主要的治疗方法有药物治疗、单纯球囊扩张、血管支架。在临床上，治疗脑血管ICAS（全称为颅内动脉粥样硬化性狭窄）是通过长期口服抗血小板药物，以及控制高血脂、高血压、糖尿病和吸烟等危险因素为主。虽然这对降低脑血管ICAS患者的卒中发生率具有一定作用，但临床的实际效果并不能令人完全满意，特别是存在不稳定斑块和血流动力学性脑缺血事件的患者。对于颅内主要动脉狭窄程度较高(狭窄程度较高是指狭窄率为70％～99％)的ICAS患者，即便能够接受合适的药物进行治疗，但其卒中复发率仍然居高不下，而且长期药物治疗所带来的肝肾功能损伤等药物副作用不容忽视。至于采用单纯球囊扩张治疗颅内主要动脉狭窄容易存在再狭窄等问题。而血管支架属于血管内植入物，植入血管支架的患者需要长期服用双抗药物，这就存在炎症、血栓形成、再狭窄等问题。
近些年来，药物涂层球囊导管（DCB）作为一种新的介入治疗技术在欧洲逐渐广泛应用于冠状动脉及外周介入领域。一方面，药物涂层球囊导管作为介入器械，避免了血管支架作为永久植入物在血管内可能造成的因药物持续接触血管内壁导致的内皮化障碍、晚期血栓及炎症等风险。另一方面，药物涂层球囊导管还提供了短期存在并可控的药物来抑制血管的内皮增生。
目前国内市场也有药物涂层球囊导管的投入，且有多个已经投入临床使用或即将投入临床使用。现有药物涂层球囊导管需要采用基质及聚合物等成分将紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素及雷帕霉素衍生物作为活性药物涂层。含有基质及聚合物成分的药物涂层球囊导管存在潜在风险。此外，根据相关研究，目前用于血管成形术（主要是外周和冠脉）的药物涂层球囊导管，其药物涂层均为紫杉醇。但紫杉醇具有细胞毒性，安全剂量范围较窄，并且其在抑制再狭窄方面的作用弱于雷帕霉素，这些缺点已经在冠脉药物支架中得到证实。而采用雷帕霉素作为药物涂层，由于雷帕霉素的亲脂性差会导致靶病变部位的吸收慢。
发明内容
本发明提供了一种药物涂层球囊导管及其制备方法，以解决现有采用雷帕霉素作为药物涂层的药物涂层球囊导管由于亲脂性差导致的靶病变部位的吸收慢，药物转载率及利用率低的技术问题。
本发明公开一种药物涂层球囊导管的制备方法，药物涂层球囊导管包括依次连接的球囊本体、远端杆和近端杆，该药物涂层球囊导管的制备方法包括：将雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物与研磨药粉混合生成研磨混合物，并依次进行涡旋研磨处理及第一次水浴超声处理；将经过第一次水浴超声处理后的研磨混合物进行多次过滤，获得粒径的取值范围为0.01um~20um的雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的药物颗粒；将药物颗粒与不良溶剂混合并进行第二次水浴超声处理获得底层混合液；将球囊本体设置于底层混合液内进行至少一次底层涂敷处理；将药物颗粒与良性溶剂混合，并进行第一次水浴处理直至药物颗粒溶解，再加入不良溶剂进行第二次水浴处理获得表层混合液；将经过底层涂敷处理的球囊本体设置于表层混合溶液中进行至少一次表层涂敷处理；将经过表层涂敷处理的球囊导管进行表层避光干燥处理。
进一步的，将雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物与研磨药粉以1:10的比例进行混合生成研磨混合物，并在研磨混合物里加入1ml～50ml的正庚烷；将混合有正庚烷的研磨混合物依次进行涡旋研磨处理及第一次水浴超声处理。
进一步的，将经过第一次水浴超声处理后的研磨混合物进行多次过滤获得的药物颗粒进行真空干燥处理。
进一步的，涡旋研磨处理包括：将混合有正庚烷的研磨混合物以2500r/min进行涡旋研磨，处理时长为3h～4h。
进一步的，第一次水浴超声处理包括：将涡旋研磨处理后的研磨混合物进行水浴处理，水浴的温度取值范围为10℃～40℃；同时，对进行水浴的研磨混合物进行超声处理，超声的频率取值范围为10khz～80khz，处理时长为2min～6min。
进一步的，真空干燥处理包括：将多次过滤获得的药物颗粒设置于真空环境中，且真空环境的温度的取值范围为20℃～80℃，处理时长为0.1h～12h。
进一步的，将药物颗粒与不良溶剂按照第一体积比值进行混合生成底层混合物，第一体积比值的取值范围为0.00001～0.01；将底层混合物经过第二次水浴超声处理获得底层混合液；第二次水浴超声处理包括：将底层混合物进行水浴处理，水浴的温度取值范围为20℃～40℃；同时，对进行水浴的底层混合物进行超声处理，超声的频率取值范围为10khz～80khz，处理时长为1min～20min。
进一步的，底层涂敷处理包括：将球囊本体设置于经过第二次水浴超声处理的底层混合液中进行超声处理，超声的频率取值范围为10khz～80khz，处理时长为1min～20min。
进一步的，不将经过底层涂敷处理的球囊本体进行底层避光干燥处理；或，将经过底层涂敷处理的球囊本体进行底层避光干燥处理，处理时长为0.1h～24h。
进一步的，将药物颗粒与良性溶剂按照第二体积比值进行混合生成表层混合物，第二体积比值的取值范围为0.001～2；将表层混合物进行水浴加热处理直至表层混合物内的药物颗粒完全溶解，获得初步表层混合液，水浴加热处理的温度的取值范围为20℃～40℃；将不良溶剂与初步表层混合液按照第三体积比值进行混合获得表层混合液，第三体积比值的取值范围为0.1～20。
进一步的，表层涂敷处理包括；将经过底层涂敷处理的球囊本体设置于表层混合液中浸泡0.1min～60min。
进一步的，将经过表层涂敷处理的球囊本体进行表层避光干燥处理，处理时长为0.1h～24h。
本发明还公开一种药物涂层球囊导管，其由如上所述任一项的药物球囊导管的制备方法制得，药物球囊导管包括至少一层底层药物涂层及至少一层表层药物涂层。
本发明提供的一种药物涂层球囊导管及其制备方法，可以实现以下技术效果：
1、采用上述方法制备的药物涂层球囊导管其底层药物涂层及表层药物涂层均由粒径的取值范围为0.01um~20um的雷帕霉素的药物颗粒组成，由雷帕霉素的药物颗粒形成的底层药物涂层及表层药物涂层能够提高药物释放率，能够降低球囊本体在输运过程中的损耗。。
2、采用上述方法制备的药物涂层球囊导管通过采用粒径的取值范围为0.01um~20um的雷帕霉素的药物颗粒形成均匀致密的底层药物涂层及表层药物涂层还弥补了雷帕霉素亲脂性差的缺点，从而提高了靶病变部位的吸收速度，提高了药物的转载率及利用率。
3、采用本发明的上述方法制备的药物涂层球囊导管，其底层药物涂层及表层药物涂层均为雷帕霉素涂敷的纯药物涂层，降低了潜在的风险。
以上的总体描述和下文中的描述仅是示例性和解释性的，不用于限制本发明。
附图说明
一个或一个以上实施例通过与之对应的附图进行示例性说明，这些示例性说明和附图并不构成对实施例的限定，附图中具有相同参考数字标号的元件视为类似的元件，并且其中：
图1是本发明一种药物涂层球囊导管的一种实施例的示意图；
图2是图1的A部放大图。
附图标记：
1、球囊本体；2、远端杆；3、近端杆；4、底层药物涂层；5、表层药物涂层。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的药物涂层球囊导管及其制备方法进行具体说明。
在本发明中，药物涂层球囊导管的药物可以采用雷帕霉素，或采用雷帕霉素衍生物，还可以采用雷帕霉素及雷帕霉素衍生物。采用雷帕霉素及雷帕霉素衍生物作为药物涂层，相对于紫杉醇作为药物涂层的细胞毒性更低，安全剂量范围更广。雷帕霉素的不良溶剂包括正庚烷、正己烷，或与前述试剂化学性质相同或相似的化学试剂。雷帕霉素的良性溶剂包括乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇，或与前述试剂化学性质相同或相似的化学试剂。研磨药粉包括硅酸锆、氧化锆、氧化硅、氧化铝，或与前述物质性质相同或相似的物质。在后续的介绍中，将以雷帕霉素、正庚烷作为雷帕霉素的不良溶剂及乙酸乙酯作为雷帕霉素的良性溶剂为例进行介绍。
本发明提供一种药物涂层球囊导管的制备方法，其中，药物涂层球囊导管包括依次连接的球囊本体1、远端杆2和近端杆3，本发明提供的药物涂层球囊导管的制备方法包括：
A、雷帕霉素的药物颗粒的制备：
步骤a1、在试管中加入1份重量的雷帕霉素及10份重量氧化锆石进行混合生成研磨混合物，即雷帕霉素与氧化锆石的混合比例为1:10。采用氧化锆石对雷帕霉素进行研磨，能够使得雷帕霉素的药物颗粒的粒径更小。例如，在试管中加入1g的雷帕霉素及10g的氧化锆石。
步骤a2、继续向试管内加入1～50ml的正庚烷。步骤a2为可选步骤，利用正庚烷与雷帕霉素及氧化锆石不相容的性质，在研磨混合物中加入正庚烷能够为研磨混合物提供液态研磨环境，能够使研磨更加充分，避免研磨时候产生漂浮的微粒。
步骤a3、将试管放入涡旋混合仪器进行涡旋研磨处理。将涡旋混合仪器的转速设置为2500r/min，试管内的研磨混合物也以同样的转速进行涡旋研磨处理。涡旋研磨处理的时长为3h～4h，这样能够保障雷帕霉素被充分研磨。
优选的，涡旋研磨处理的时长为3.5h，既能够对雷帕霉素进行充分研磨，还能够节约研磨时间。
步骤a4、将试管从涡旋混合仪器中取出，并将试管放入超声波清洗机中进行第一次水浴超声处理。在超声波清洗机中，采用水浴的方式对试管内的研磨混合物进行加热，而水浴的温度取值范围为10℃至40℃。同时，还采用超声波对试管内的研磨混合物进行超声处理，超声波的频率取值范围为10khz～80khz。第一次水浴超声处理的时长为2min～6min。这样的设置能够让雷帕霉素在正庚烷中产生高频振荡，并使得雷帕霉素在正庚烷均匀地分布，便于后续的过滤及干燥处理。
优选的，第一次水浴超声处理的时长为3min。既能够使得雷帕霉素在正庚烷更加均匀地分布，还能够节约研磨时间。
步骤a5、用过滤器将经过第一次水浴超声处理后的研磨混合物进行多次过滤，得到雷帕霉素的药物颗粒和正庚烷的混合液体，并用试管将其盛放。
步骤a6、将试管中的雷帕霉素的药物颗粒与正庚烷的混合液体倒入蒸发皿中，并将蒸发皿放入真空干燥箱内进行真空干燥处理。将蒸发皿处于真空环境中进行干燥，便于雷帕霉素的药物颗粒与正庚烷分离及干燥。真空干燥箱内的真空环境的温度的取值范围为20℃～80℃。真空干燥处理的时长为0.1h～12h。这样的温度不会对雷帕霉素的药性产生损伤。直至蒸发皿内的正庚烷彻底蒸发，剩余的就是雷帕霉素的药物颗粒，该雷帕霉素的药物颗粒的粒径的取值范围为0.01um~20um，这样的雷帕霉素的药物颗粒是属于纳米级微颗粒，具有更强的附着力，降低了药物颗粒在球囊本体1的运输过程中的脱落及损失。
B、底层混合液制备：
步骤b1、将雷帕霉素的药物颗粒与正庚烷按照第一体积比值放入试管内进行混合生成底层混合物，第一体积比值的取值范围为0.00001～0.01。
步骤b2、将装有底层混合物的试管放入超声波清洗机中进行第二次水浴超声处理。在超声波清洗机中，采用水浴的方式对试管内的底层混合物进行加热，而水浴的温度取值范围为20℃～40℃。同时，还采用超声波对试管内的底层混合物进行超声处理，超声波的频率取值范围为10khz～80khz。第二次水浴超声处理的时长为1min～20min。在底层混合物经过第二次水浴超声处理后，最终获得底层混合液。这样的设置能够让雷帕霉素在正庚烷中产生高频振荡，并使得雷帕霉素在正庚烷均匀地分布，便于后续的底层涂敷。
优选的，第二次水浴超声处理的时长为10min。既能够使得雷帕霉素在正庚烷更加均匀地分布，还能够节约研磨时间。
C、药物涂层球囊导管的底层涂敷：
步骤c1、将装有底层混合液的试管从超声波清洗机中取出。
步骤c2、对球囊导管进行充气，并将球囊导管的球囊本体1插入试管内的底层混合液中。
步骤c3、将试管放入超声波清洗机中进行超声处理，超声波的频率取值范围为10khz～80khz，超声处理的时长为1min～20min。在雷帕霉素的药物颗粒在球囊本体1的表面上析出的同时进行超声处理，能够让雷帕霉素的药物颗粒更加均匀地在球囊本体1上析出并形成底层药物涂层4。在球囊本体1上涂敷底层药物涂层4能够使表层药物涂层5更加稳定地固定于球囊本体1上。
步骤c4、将球囊导管从底层混合液中取出。
步骤c5、对从底层混合液中取出的球囊导管进行底层避光处理，底层避光干燥处理的时长为0.1～24h。底层避光干燥处理是指在球囊本体1进行底层涂敷后进行避光干燥处理。通过避光干燥处理的方式对球囊本体1的底层药物涂层4进行处理，这样能够避免光对药物颗粒形成的底层药物涂层4的影响。此步骤为可选步骤。
D、至少做一次步骤C。
E、表层混合液制备：
步骤e1、将雷帕霉素的药物颗粒与乙酸乙酯按照第二体积比值放入试管内进行混合生成表层混合物，第二体积比值的取值范围为0.001～2。
步骤e2、将装有表层混合物的试管放入水浴锅内进行水浴加热处理，直到表面混合物内的雷帕霉素的药物颗粒完全溶解，从而获得初步表层混合液。水浴加热处理的温度取值范围为20℃～40℃。
步骤e3、将正庚烷加入装有初步表层混合液的试管中，并使得正庚烷与初步表层混合液的体积比值为第三体积比值，第三体积比值的取值范围为0.1～20。利用水浴锅的持续水浴加热处理将正庚烷在初步表层混合液内散开并混合形成表层混合液。在初步表层混合液中添加正庚烷，此处的正庚烷用于降低雷帕霉素的药物颗粒的溶解度，更利于表层药物涂层5的形成。
F、药物涂层球囊导管的表层涂敷：
f1、将经过底层涂敷处理的球囊本体1插入试管内的表层混合液中，浸泡0.1min～60min。这样便于雷帕霉素的药物颗粒在球囊本体1的底层药物涂层4上进一步析出并形成表层药物涂层5。
f2、将球囊导管从试管内取出，之后对球囊导管进行表层避光干燥处理，表层避光干燥处理的时长为0.1h～24h。表层避光干燥处理是指在球囊本体1进行表层涂敷后进行避光干燥处理。通过避光干燥处理的方式对球囊本体1的表层药物涂层5进行处理，这样能够避免光对药物颗粒形成的表层药物涂层5的影响。
G、至少做一次步骤F。
经过上述步骤的处理即可获得带有药物涂层球囊导管。
采用本发明的上述工艺制备的药物涂层球囊导管不仅适用于颅内弯曲迂回的颅内动脉血管，还能够适用于心脏和外周的动脉血管。
采用上述方法制备的药物涂层球囊导管其底层药物涂层及表层药物涂层均由粒径的取值范围为0.01um~20um的雷帕霉素的药物颗粒组成，由雷帕霉素的药物颗粒形成的底层药物涂层及表层药物涂层能够提高药物释放率，能够降低球囊本体在输运过程中的损耗。
同时，采用上述方法制备的药物涂层球囊导管通过采用粒径的取值范围为0.01um~20um的雷帕霉素的药物颗粒形成均匀致密的底层药物涂层及表层药物涂层还弥补了雷帕霉素亲脂性差的缺点，从而提高了靶病变部位的吸收速度，提高了药物的转载率及利用率。
采用本发明的上述方法制备的药物涂层球囊导管，其底层药物涂层及表层药物涂层均为雷帕霉素涂敷的纯药物涂层，降低了潜在的风险。
优选的，为了使涂敷更加均匀，本发明的实施例中，底层涂敷及表层涂敷还可采用超声波涂敷。其中，超声波涂敷的具体方式可参考现有技术，在此不做具体的赘述。
本发明提供的药物涂层球囊导管，其可以由上述药物涂层球囊导管的制备方法制得，也可以采用其他的现有方式进行制备，但无论采用什么方式制备，制备的药物涂层球囊导管的结构均需满足以下要求：
如图1、图2所示，本发明还提供一种药物涂层球囊导管，其由如上所述任一项可选实施例的药物球囊导管的制备方法制得。药物球囊导管包括至少一层底层药物涂层4及至少一层表层药物涂层5。
优选的，当底层药物涂层4的层数与表层药物涂层5的层数均为多层时，底层药物涂层4与表层药物涂层5在球囊本体1的外表面依次交替设置。这种底层药物涂层4与表层药物涂层5交替设置的方式能够有效控制药物涂层的释放速度，同时使得药物颗粒的释放速度规律化。此处的多层为至少两层，例如，可以采用两层，或三层，或四层等。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种药物涂层球囊导管的制备方法，药物涂层球囊导管包括依次连接的球囊本体、远端杆和近端杆，其特征在于，包括：
将雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物与研磨药粉混合生成研磨混合物，并依次进行涡旋研磨处理及第一次水浴超声处理；
将经过第一次水浴超声处理后的研磨混合物进行多次过滤，获得粒径的取值范围为0.01um~20um的雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的药物颗粒；
将雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的药物颗粒与不良溶剂按照第一体积比值进行混合生成底层混合物，第一体积比值的取值范围为0.00001～0.01；
将底层混合物经过第二次水浴超声处理获得底层混合液；
将球囊本体设置于底层混合液内进行至少一次底层涂敷处理；
底层涂敷处理包括不将经过底层涂敷处理的球囊本体进行底层避光干燥处理，或将经过底层涂敷处理的球囊本体进行底层避光干燥处理；
将雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的药物颗粒与良性溶剂按照第二体积比值进行混合生成表层混合物，第二体积比值的取值范围为0.001～2；
将表层混合物进行水浴加热处理直至表层混合物内的雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的药物颗粒完全溶解，获得初步表层混合液，水浴加热处理的温度的取值范围为20℃～40℃；
将不良溶剂与初步表层混合液按照第三体积比值进行混合获得表层混合液，第三体积比值的取值范围为0.1～20；
将经过底层涂敷处理的球囊本体设置于表层混合溶液中进行至少一次表层涂敷处理；
将经过表层涂敷处理的球囊导管进行表层避光干燥处理。
2.根据权利要求1所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，
将雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物与研磨药粉以1:10的比例进行混合生成研磨混合物，并在研磨混合物里加入1ml～50ml的正庚烷；
将混合有正庚烷的研磨混合物依次进行涡旋研磨处理及第一次水浴超声处理。
3.根据权利要求2所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，
将经过第一次水浴超声处理后的研磨混合物进行多次过滤获得的雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的药物颗粒进行真空干燥处理。
4.根据权利要求3所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，涡旋研磨处理包括：
将混合有正庚烷的研磨混合物以2500r/min进行涡旋研磨，处理时长为3h～4h。
5.根据权利要求4所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，第一次水浴超声处理包括：
将涡旋研磨处理后的研磨混合物进行水浴处理，水浴的温度取值范围为10℃～40℃；同时，对进行水浴的研磨混合物进行超声处理，超声的频率取值范围为10khz～80khz，处理时长为2min～6min。
6.根据权利要求5所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，真空干燥处理包括：
将多次过滤获得的雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的药物颗粒设置于真空环境中，且真空环境的温度的取值范围为20℃～80℃，处理时长为0.1h～12h。
7.根据权利要求1所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，
第二次水浴超声处理包括：将底层混合物进行水浴处理，水浴的温度取值范围为20℃～40℃；同时，对进行水浴的底层混合物进行超声处理，超声的频率取值范围为10khz～80khz，处理时长为1min～20min。
8.根据权利要求7所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，底层涂敷处理包括：
将球囊本体设置于经过第二次水浴超声处理的底层混合液中进行超声处理，超声的频率取值范围为10khz～80khz，处理时长为1min～20min。
9.根据权利要求8所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，
底层避光干燥处理的处理时长为0.1h～24h。
10.根据权利要求1所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，表层涂敷处理包括；
将经过底层涂敷处理的球囊本体设置于表层混合液中浸泡0.1min～60min。
11.根据权利要求10所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，
将经过表层涂敷处理的球囊本体进行表层避光干燥处理，处理时长为0.1h～24h。
12.一种药物涂层球囊导管，其特征在于，其由权利要求1至11任一项所述药物涂层球囊导管的制备方法制得，
所述药物球囊导管包括至少一层底层药物涂层及至少一层表层药物涂层。
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