CN103566415A - 一种双面涂层的人体血管植入物及其制作方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种双面涂层的人体血管植入物，包括植入物本体、植入物外表面涂层和植入物内表面涂层，所述植入物外表面涂层包括生物可降解聚合物和活性药物，所述植入物内表面涂层包括磁性纳米粒子和活性药物。本发明的人体血管植入物实现支架内外表面不同功能性药物涂层的设计，进而实现不同功能性药物的双靶向释放。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种双面涂层的人体血管植入物及其制作方法，尤其是一种可降低血管植入物内再狭窄、血管晚期血栓发生率和提高内皮化的人体血管植入物。
背景技术
近年来，药物洗脱支架作为一种人体血管植入物，被广泛应用于治疗冠心病。与裸金属支架相比，大量的临床结果表明，药物洗脱支架能够有效抑制平滑肌的增生，显著降低支架再狭窄和靶血管血运重建率，可以使再狭窄率降低到10%甚至更低的水平。
人体血管植入物携载药物的作用主要包括抑制血管平滑肌细胞增生和促进血管植入物的内皮化。大多数现有的人体血管植入物产品内外表面都涂敷有相同药物，血管内药物的浓度较大，释放方向也得不到有效控制，使得一部分药物不能被血管壁吸收，药物的有效利用率低。基于这种双面单一药物涂层设计，已有公司开始致力于单面单一药物涂层的设计。目前市场上产品基本携载单一药物，但是单一药物的血管植入物难以同时实现上述两个功能。
实际临床中，人体血管植入物的外表面与血管壁接触，内表面与血液接触，它们所处的生物学微环境是不同的。因此，一个理想的人体血管植入物需要有内外表面药物涂层的功能化设计，即外表面能释放抑制内膜增生的药物，而内表面能够释放促内皮化的药物，实现双面双药的功能性涂层设计。
磁性纳米粒子可在外加磁场作用下，精确到达靶部位并富集。由于这个独特的性质和优良的生物相容性，作为药物载体，磁性纳米粒子已经逐渐应用于肿瘤治疗、磁热疗、磁共振造影等方面，但目前磁性纳米粒子在人体血管植入物中鲜有应用。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明将纳米磁性粒子应用于双面双药的功能性涂层设计之中，提供一种双面涂层的人体血管植入物及其制作方法，即在植入物外表面涂覆可抑制内膜增生的药物涂层，而载有促内皮化药物的磁性纳米粒子在外加磁场作用下，靶向吸附于植入物内表面。这种结构实现了药物缓释和双靶向释放的目的，从而克服了现有技术上存在的缺陷。
因此，本发明的目的之一在于提供一种人体血管植入物，其能够降低植入物内再狭窄、血管晚期血栓发生率和提高植入物的内皮化。具体而言，本发明涉及一种双面涂层的人体血管植入物，包括植入物本体、植入物外表面涂层和植入物内表面涂层，所述植入物外表面涂层包括生物可降解聚合物和活性药物，所述植入物内表面涂层包括磁性纳米粒子和活性药物。
优选地，所述植入物本体呈管型网状结构。
优选地，所述植入物本体的材质选自含可磁化铁磁性元素的金属、陶瓷和碳素中的一种或多种。
优选地，所述植入物本体的材质选自含可磁化铁磁性元素的钴基合金、不锈钢、镍基合金、钛基合金、可降解镁合金、活性陶瓷和碳素中的一种或多种。
优选地，所述植入物本体包括冠状动脉血管支架、颅内血管支架、外周血管支架、术中支架、心脏瓣膜支架等人体血管管腔支架。
优选地，所述外表面涂层的生物可降解聚合物选自脂肪族羟基羧酸的均聚物或共聚物的一种或多种。
优选地，所述外表面涂层的生物可降解聚合物，包括但不限于聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酸酐的均聚物及其共聚物等。
优选地，所述的外表面涂层的活性药物包括抗氧化药物、抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类药物、抗炎类药物或免疫抑制剂药物中的一种或多种。
优选地，所述的外表面涂层的活性药物，包括但不限于雷帕霉素、紫杉醇、西洛他唑（Cilostazol）、赛氯吡啶（Ticlopidine）、雷公藤内酯（Triptolide）或地塞米松（Desamethasone）的一种或多种。
优选地，基于所述的外表面涂层的总重量，所述的生物可降解聚合物的重量百分比为0.5-99.5%，所述活性药物的重量百分比为0.5-99.5%。
优选地，所述的内表面涂层的磁性纳米粒子为能在外部磁场作用下被磁化、定向吸附并具有良好生物相容性的铁磁性或超顺磁性纳米粒子。磁性纳米粒子种类包括γ-Fe2O3、Fe3O4、Ni、Co、Fe、FeCo、NiFe、CoFeO、NiFeO等经过有机小分子、有机高分子、无机纳米材料修饰的纳米粒子。修饰材料包括硅烷偶联剂、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯、聚苯烯酸、聚苯烯酸甲酯、聚苯烯酰胺、Pluronic类聚合物及其共聚物、多肽、明胶，支链淀粉、葡聚糖、脱乙酰壳多糖、磷脂胆碱、多巴胺、二氧化硅等。
优选地，所用磁性纳米粒子为Fe3O4纳米粒子或者改性Fe3O4的纳米粒子。所用Fe3O4纳米粒子可以自行制备，也可以采用市售Fe3O4纳米粒子。
优选地，磁性纳米粒子的尺寸为1-200nm。
优选地，所述的内表面涂层的活性药物包括抗氧化药物、抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类药物、抗炎类药物、促内皮化药物或免疫抑制剂药物中的一种或多种。
优选地，所述的内表面涂层的活性药物，包括但不限于雷帕霉素、紫杉醇、西洛他唑（Cilostazol）、赛氯吡啶（Ticlopidine）、雷公藤内酯（Triptolide）或地塞米松（Desamethasone）、BCP671、雌激素（Estrogen）、VEGF生长因子、CD34的一种或多种。
如果需要，本发明双面涂层的人体血管植入物在植入人体和施加外置磁场之前，可以以器械包的形式存在，包括（1）含活性药物的外涂层的支架以及（2）载药磁性纳米粒子。该器械包在植入人体的病变部位并施加外置磁场后，载药磁性纳米粒子吸附至支架内表面，形成支架的内涂层，从而真正转化为具有双面涂层的人体血管植入物。
本发明的目的之二还在于提供一种人体血管植入物的制作方法（参见图1），包括下列步骤：
（1）选用含可磁化铁磁性元素的材质，采用激光雕刻技术雕刻成支架；
（2）选用生物可降解聚合物和活性药物，常温下配制成有机溶液，采用喷涂方式精确涂覆于支架外表面，支架置于真空烘箱内烘干，将支架压握于球囊导管上，经环氧乙烷灭菌后，包装待用；
（3）选用磁性纳米粒子和活性药物，制备出载有活性药物的载药磁性纳米粒子，载药磁性纳米粒子通过细胞滤器过滤的方式进行灭菌，储存待用；以及
（4）将上述支架输送至血管病变部位，在病变区域的有效位置放置体外外加磁场设备，在有效时间内，载药磁性纳米粒子通过导管原位输送至靶部位或静脉注射等微创手段至体内，载药磁性纳米粒子和含铁磁性物质的支架本体由于外加磁场作用下被磁化，载药磁性纳米粒子吸附在支架内表面（参见图2），从而实现了支架内外表面不同功能性药物涂层的设计（参见图3），进而实现不同功能性药物的双靶向释放。
此外，本发明双面涂层的人体血管植入物也可以在完成内外表面涂层后，直接供人体使用，而植入过程无需外置磁场，其制作方法包括下列步骤：
（1）选用含可磁化铁磁性元素的材质，采用激光雕刻技术雕刻成支架；
（2）选用磁性纳米粒子和活性药物，制备出载有活性药物的载药磁性纳米粒子溶液，储存待用；
（3）将上述支架固定在套管中，在外置磁场中通过溶液循环装置，将载药磁性纳米粒子吸附于支架的内表面，取出干燥待用；
（4）选用生物可降解聚合物和活性药物，常温下配制成有机溶液，采用喷涂方式精确涂覆于支架外表面；
（5）支架置于真空烘箱内烘干，将支架压握于球囊导管上，经环氧乙烷灭菌后，包装待用。
附图说明
为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明包括但不限于这些附图。
图1是本发明的人体血管植入物的制作流程图；
图2是本发明的人体血管植入物的载药磁性纳米粒子吸附于内表面微观示意图；
图3是本发明的人体血管植入物的药物涂层示意图；以及
图4是本发明的人体血管植入物的载药磁性纳米粒子吸附于内表面宏观示意图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明双面涂层的人体血管植入物的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。
实施例一
以冠脉药物洗脱支架为例：
(1)支架材质为不锈钢，利用激光切割技术，制备出裸金属支架待用。
(2)取0.1g聚D,L-乳酸（PDLLA，重均分子量范围为30,000-140,000），在室温下加入到10ml乙酸正丙酯溶解，配制成均匀的溶液，然后加入0.1g雷帕霉素混合均匀，将配置的溶液准确喷涂至支架外表面，将支架置于真空干燥箱烘干，经环氧乙烷灭菌待用。
(3)采用化学交联法将促内皮化药物CD34抗体偶联于磁性Fe3O4纳米粒子，其过程包括：
采用溶剂热法制备磁性Fe3O4纳米粒子：先将FeCl3·6H2O、NaAC·3H2O混合溶解于乙二醇中，搅拌30分钟后，加入聚乙烯亚胺继续高速搅拌30分钟，得到均匀粘稠的反应前躯体，将前驱体转入水热反应釜中200℃，反应一段时间。反应结束后，取出反应釜并自然冷却至室温，将产物水洗3遍后用无水乙醇洗涤3遍，真空干燥后得到黑色产物即为聚乙烯亚胺改性的Fe3O4纳米粒子，具有超顺磁性。磁性纳米粒子分散于pH7.4、0.05M磷酸盐缓冲液（PBS）中，得到的平均粒径为30nm，粒径均一。
磁性纳米粒子先用15%的戊二醛活化，活化后的磁性纳米粒子在常温下，在pH7.4的0.05M PBS缓冲液中与CD34抗体偶联，得到载有CD34抗体的磁性Fe3O4纳米粒子。抗体与磁性粒子的质量比(μg:mg)为300:1时，抗体的连接效率最高。
载有CD34抗体的磁性Fe3O4纳米粒子通过微孔滤膜滤器进行灭菌，储存待用。微孔滤膜滤器的规格为220nm。
(4)按照常规药物支架植入流程，将上述支架通过球囊导管输送并扩张至人体血管病变部位，球囊导管回撤后，导管仍保留原位，在有效区域内开启放置外加磁场设备（如图4所示），磁场强度为0.05特斯拉，将上述制备的载药纳米粒子通过导管注射进入血管部位，外加磁场作用时间5分钟，关闭磁场，按常规流程结束手术过程。
实施例二
以冠脉药物洗脱支架为例：
(1)支架材质为不锈钢，利用激光切割技术，制备出裸金属支架待用。
(2)取0.1g聚D,L-乳酸（PDLLA，重均分子量范围为30,000-140,000），在室温下加入到10ml乙酸正丙酯溶解，配制成均匀的溶液，然后加入0.1g雷帕霉素混合均匀，将配置的溶液准确喷涂至支架外表面，将支架置于真空干燥箱烘干，经环氧乙烷灭菌待用。
(3)采用物理吸附法，促内皮化药物CD34抗体吸附于磁性Fe3O4/SiO2复合纳米粒子，其过程包括：
取适量的Fe3O4纳米粒子分散于无水乙醇中，加入几滴油酸后，超声分散10分钟，将分散后的溶液移入250mL三颈瓶中，按一定摩尔比例将正硅酸乙酯与NH3·H2O加入反应3小时，反应结束后，在磁场吸引的条件下，将溶液用去离子水反复洗涤，直至洗涤液不再浑浊，得到的沉淀真空干燥，得到磁性Fe3O4/SiO2复合纳米粒子，分散在pH7.4的0.05M PBS缓冲液中，储存待用。
所述Fe3O4纳米粒子可以采用市售Fe3O4纳米粒子，也可以自行制备。本实施例的Fe3O4纳米粒子采用Sigma公司生产的Fe3O4纳米粒子。正硅酸乙酯与NH3·H2O摩尔比为1:2。
将适量CD34抗体加入上述磁性Fe3O4/SiO2复合纳米粒子溶液中，透析后，得到载有CD34抗体的磁性Fe3O4纳米粒子。
载有CD34抗体的Fe3O4/SiO2复合纳米粒子溶液通过微孔滤膜滤器进行灭菌，储存待用。微孔滤膜滤器的规格为220nm。
(4)按照常规药物支架植入流程，将上述支架通过球囊导管输送并扩张至人体血管病变部位，球囊导管回撤后，导管仍保留原位，在有效区域内开启放置外加磁场设备（如图4所示），磁场强度为0.05特斯拉，将上述制备的载药纳米粒子通过导管注射进入血管部位，外加磁场作用时间5分钟，关闭磁场，按常规流程结束手术过程。
实施例三
以冠脉药物洗脱支架为例：
(1)支架材质为不锈钢，利用激光切割技术，制备出裸金属支架待用。
(2)取0.1g聚D,L-乳酸（PDLLA，重均分子量范围为30,000-140,000），在室温下加入到10ml乙酸正丙酯溶解，配制成均匀的溶液，然后加入0.1g雷帕霉素混合均匀，将配置的溶液准确喷涂至支架外表面，将支架置于真空干燥箱烘干，经环氧乙烷灭菌待用。
(3)采用物理吸附法，促内皮化药物CD34抗体吸附于PluronicF127修饰的磁性Fe3O4纳米粒子，其过程包括：
采用共沉淀法制备磁性Fe3O4纳米粒子：将适量FeCl3·6H2O溶于去离子水中，机械搅拌，升温至50℃，体系通氮驱氧，过一段时间后加入适量FeCl2·4H2O，溶解完全后，快速搅拌，快速加入适量NH3·4H2O，加完后，温度升至80℃，加入少量油酸反应1小时。反应结束后将反应釜急速冷藏至4℃，得到磁性Fe3O4纳米粒子的水相分散液。加入少量NaCl作为助萃剂，用二甲苯萃取，调节纳米粒子的二甲苯溶液浓度，储存待用。将适量Pluronic F127溶解于三氯甲烷中，溶解完全后，加入适量新型硅烷偶联剂3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷（TPI），通氮氛围反应12小时后，加入上述适量的磁性Fe3O4纳米粒子的二甲苯分散液，搅拌均匀后，加入微量三乙胺继续反应12小时。将有机相溶液滴入在搅拌条件下滴入水相，等有机相挥发后，体系澄清透明，用pH 7.4的0.05M PBS缓冲液透析，得到F127改性的磁性Fe3O4纳米粒子，储存待用。
将适量CD34抗体加入上述F127改性的磁性Fe3O4纳米粒子溶液中，透析后，得到载有CD34抗体的磁性Fe3O4纳米粒子。
载有CD34抗体的Pluronic F127修饰的磁性Fe3O4纳米粒子通过微孔滤膜滤器进行灭菌，储存待用。微孔滤膜滤器的规格为220nm。
(4)按照常规药物支架植入流程，将上述支架通过球囊导管输送并扩张至人体血管病变部位，球囊导管回撤后，导管仍保留原位，在有效区域内开启放置外加磁场设备（如图4所示），磁场强度为0.05特斯拉，将上述制备的载药纳米粒子通过导管注射进入血管部位，外加磁场作用时间5分钟，关闭磁场，按常规流程结束手术过程。
本发明的有益效果
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1.可根据实际需要，采用双面双药方式，血管植入物外表面释放抑制内膜增生的药物，而植入物内表面释放促内皮化的药物，增强了药物的双靶向性和控制释放能力，降低了药物的毒副作用，提高了药物的理疗效果。
2.在有效治疗时间内，内表面的载药纳米粒子可在外加磁场作用下，通过导管原位注射或静脉注射等微创手段，靶向至血管植入物内表面，提供了植入物内外表面的活性药物成分差异化设计的方法和途径。
3.内外表面的药物涂层通过不同手段分别先后放置于血管植入物内外表面，内表面的载药磁性纳米粒子涂层是在支架植入后通过磁场作用吸附于植入物内表面，这种方法不仅实现了载药磁性纳米粒子的分离储存，而且可以通过不同载药量的磁性纳米粒子，从而实现对内表面活性药物药量的控制。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明方法进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。
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Claims (10)
1.一种双面涂层的人体血管植入物，包括植入物本体、植入物外表面涂层和植入物内表面涂层，所述植入物外表面涂层包括生物可降解聚合物和活性药物，所述植入物内表面涂层包括磁性纳米粒子和活性药物。
2.权利要求1所述的人体血管植入物，其中所述植入物本体的材质选自含可磁化铁磁性元素的金属、陶瓷和碳素中的一种或多种。
3.权利要求1或2所述的人体血管植入物，其中所述外表面涂层的生物可降解聚合物选自脂肪族羟基羧酸的均聚物或共聚物的一种或多种，优选为聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酸酐的均聚物及其共聚物。
4.前述权利要求任一项所述的人体血管植入物，其中所述的外表面涂层的活性药物选自抗氧化药物、抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类药物、抗炎类药物或免疫抑制剂药物中的一种或多种，优选为雷帕霉素、紫杉醇、西洛他唑、赛氯吡啶、雷公藤内酯或地塞米松中的一种或多种。
5.前述权利要求任一项所述的人体血管植入物，其中基于所述的外表面涂层的总重量，所述的生物可降解聚合物的重量百分比为0.5-99.5%，所述活性药物的重量百分比为0.5-99.5%。
6.前述权利要求任一项所述的人体血管植入物，其中所述的内表面涂层的磁性纳米粒子为能在外部磁场作用下被磁化、定向吸附并具有良好生物相容性的铁磁性或超顺磁性纳米粒子，优选为γ-Fe2O3、Fe3O4、Ni、Co、Fe、FeCo、NiFe、CoFeO、NiFeO经过有机小分子、有机高分子、无机纳米材料修饰的纳米粒子，其中所述修饰材料选自硅烷偶联剂、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯、聚苯烯酸、聚苯烯酸甲酯、聚苯烯酰胺、Pluronic类聚合物及其共聚物、多肽、明胶，支链淀粉、葡聚糖、脱乙酰壳多糖、磷脂胆碱、多巴胺、二氧化硅，所述磁性纳米粒子优选为Fe3O4纳米粒子或者改性Fe3O4的纳米粒子，所述磁性纳米粒子的尺寸优选为1-200nm。
7.前述权利要求任一项所述的人体血管植入物，其中所述的内表面涂层的活性药物选自抗氧化药物、抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类药物、抗炎类药物、促内皮化药物或免疫抑制剂药物中的一种或多种，优选为雷帕霉素、紫杉醇、西洛他唑、赛氯吡啶、雷公藤内酯或地塞米松、BCP671、雌激素、VEGF生长因子、CD34中的一种或多种。
8.权利要求1-7任一项所述的人体血管植入物的制作方法，包括下列步骤：
（1）选用含可磁化铁磁性元素的材质，采用激光雕刻技术雕刻成支架；
（2）选用生物可降解聚合物和活性药物，常温下配制成有机溶液，采用喷涂方式涂覆于支架外表面，支架置于真空烘箱内烘干，将支架压握于球囊导管上，经环氧乙烷灭菌后，包装待用；
（3）选用磁性纳米粒子和活性药物，制备出载有活性药物的载药磁性纳米粒子，载药磁性纳米粒子通过细胞滤器过滤的方式进行灭菌，储存待用；以及
（4）将上述支架输送至血管病变部位，在病变区域的有效位置放置体外外加磁场设备，在有效时间内，载药磁性纳米粒子通过导管原位输送至靶部位或静脉注射等微创手段至体内，载药磁性纳米粒子和含铁磁性物质的支架本体由于外加磁场作用下被磁化，载药磁性纳米粒子吸附在支架内表面。
9.权利要求1-7任一项所述的人体血管植入物的制作方法，包括下列步骤：
（1）选用含可磁化铁磁性元素的材质，采用激光雕刻技术雕刻成支架；
（2）选用磁性纳米粒子和活性药物，制备出载有活性药物的载药磁性纳米粒子溶液，储存待用；
（3）将上述支架固定在套管中，在外置磁场中通过溶液循环装置，将载药磁性纳米粒子吸附于支架的内表面，取出干燥待用；
（4）选用生物可降解聚合物和活性药物，常温下配制成有机溶液，采用喷涂方式精确涂覆于支架外表面；以及
（5）支架置于真空烘箱内烘干，将支架压握于球囊导管上，经环氧乙烷灭菌后，包装待用。
10.器械包，包括（1）不含内表面涂层的人体血管植入物，所述植入物包括植入物本体和植入物外表面涂层，其中植入物外表面涂层包括生物可降解聚合物和活性药物，以及（2）载药磁性纳米粒子，以便在植入人体和施加外置磁场之后吸附至植入物的内表面，形成内表面涂层。
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