CN106620887A - 一种药物球囊的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物球囊的生产方法，包括以下步骤：1).配制药物溶液；2).使用多次喷涂技术，将所述药物溶液一层一层喷涂到球囊表面。本发明的有益效果为：配制过饱和的紫杉醇药物溶液，将过饱和的紫杉醇药物溶液直接应用于超声喷涂能够获得结晶完整的药物涂层。使用多次喷涂技术，并对药物涂层进行溶剂蒸汽处理，获得结晶尺寸较小，晶体和基质结合良好的药物涂层，因此使用本发明的生产方法生产的药物球囊在穿越和扩张过程中能大大减少药物损失，提高药物利用率。

Description

一种药物球囊的生产方法

技术领域

本发明涉及药物球囊的生产技术领域，具体涉及一种药物球囊的生产方法。

背景技术

药物球囊是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，它是将抗增生性的药物，如紫杉醇，涂层于球囊表面，当球囊到达病变部位时血管壁并被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，药物快速释放、转移药物在局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄。

药物球囊的首选药物是紫杉醇，由于紫杉醇是脂溶性的，可以被血管平滑肌细胞快速吸收而且能够在体内长期保留。但是在球囊上单纯涂布紫杉醇并不具有生物有效性，紫杉醇要发挥作用需要通过载体或助剂辅助其在体内的吸收。Bruno教授通过将少量碘普罗胺造影液添加到紫杉醇中提高了紫杉醇的生物利用度。动物实验结果显示出紫杉醇涂层的药物球囊具有显著的抑制再狭窄作用。2006年药物球囊首次用于人体的临床试验证明药物球囊和裸球囊相比对支架内再狭窄具有显著的疗效。后期越来越多的药物球囊和载体技术公布，但并不是所有的药物球囊都是有效的。影响药物球囊有效性的因素主要有几点，关于产品本身的因素主要是：

1.药物涂层的牢固度；由于药物球囊要经过介入手术进入人体血液循环系统，球囊在达到血管病变部位前要经过血流冲刷，管壁摩擦等挑战，药物到达目标血管时是否有足够药物影响着产品是否有效。

2.载体(carrier)或者基质(matrix)技术。紫杉醇是脂溶性药物，单纯的紫杉醇涂层球囊生物利用度低，吸收差，载体(基质)一般是水溶性强的物质，和紫杉醇结合后促进药物的吸收。目前公布较成功的载体包括碘普罗胺(优维显370)，尿素，虫胶等，其相应的药物球囊有效性得到了证明。

3.紫杉醇的结晶形态和结晶度。非晶态的紫杉醇最容易吸收，但是在体内保留时间短。结晶的紫杉醇在体内保留时间更长，能够抑制细胞的增殖。当药物球囊的药物结晶状态良好的时候，产品才具有治疗效果。

紫杉醇是一种结晶性化合物，工业生产中在有机溶剂中逐步添加水析出结晶成针状晶体。早在1996年Richard T Liggins等人就研究了固态紫杉醇的聚集态结构，共有四种状态:无水紫杉醇晶体(anhydrous paclitaxel)，二水紫杉醇晶体(paclitaxel.2H2O)，半结晶紫杉醇(paclitaxel I/am)和非晶紫杉醇(amorphous paclitaxel)。四种聚集态形式在一定条件下可以转换。但是只有三种状态(无水晶体，二水晶体和无定形紫杉醇)是可以稳定存在的。Jeong Hoon Lee等人使用溶剂诱导方法获得了稳定的二水紫杉醇晶体，无水紫杉醇晶体以及无定形紫杉醇。当紫杉醇在不同的溶剂中以不同的工艺生产药物球囊时，会形成不同结晶形态的药物球囊。也有可能形成完全非晶的药物涂层球囊。目前公布的药物球囊生产工艺主要有三种：

1.浸渍法：首先配制一定浓度的药物溶液，将充气的药物球囊完全浸渍到药物溶液中，然后取出，药物附着在球囊表面进行干燥后得到药物涂层球囊导管。该方法简单易行，但是涂层载药量难于控制。

2.微注射法：使用微型注射器抽取精确剂量的药物溶液施加到充盈的球囊导管上，球囊处于平行放置且旋转状态，药物溶液在球囊表面迅速铺平，均匀扩散并获得药物涂层。该方法可以精确控制药物含量，获得了工业化生产。

3.喷涂法：借鉴药物支架的超声喷涂方法，将药物球囊固定在旋转装置上，通过超声波将药物溶液雾化，在气流辅助下药物溶液附着在球囊表面，干燥，获得均匀的药物涂层。

中国专利CN 102307602A公布了一种水合溶剂化紫杉醇晶体的药物球囊生产方法，其制造方法如下：a，在含水溶剂中溶解紫杉醇；b，用该溶液完全或部分润湿球囊；c，使溶剂挥发。该方法可以获得摩尔比2～4个结晶水的紫杉醇晶体涂层药物球囊。其所述含水溶剂选自9：1的四氢呋喃/水混合物，或比例在9.5：0.5到65：35之间的四氢呋喃/水混合物，或者有机溶剂含量相对于水的体积比不低于50％的丙酮/乙醇/水混合物。

中国专利CN 104324421A公布了一种治疗用球囊扩张导管的药物涂层制备方法，让药物溶液和药物不相容溶液(水或酒精)混合后进入双流道的超生喷头中队球囊扩张导管进行喷涂。其通过药物不相容溶液改变药物在溶液中的形态，获得药物涂层均匀，药物涂层牢度大，晶体力度可控，药效持久的药物球囊。其制备方法为超声喷涂，具体参数包括超声频率25kHz～60kHz，超声功率为1W～4W，药物溶液的流速为0.1ml/min～0.2ml/min，干涉溶剂流速为0.05ml/min～0.2ml/min，球囊导管旋转速度为2r/s～5r/s，喷涂时间为0.4min～3min，载气压力为1psi。

中国专利CN 103611212 A公布了一种药物球囊的制备方法，首先将球囊进行亲水预处理，然后将紫杉醇刷涂在球囊上或者球囊直接辊压紫杉醇药物得到药物涂层，扫描电镜照片显示该紫杉醇结晶为棍状晶体，晶体尺寸在20微米～40微米。

中国专利CN 104922735 A提供了一种药物球囊的制备方法，包括以下步骤：(1)在球囊表面制备微粒涂层，所述微粒涂层由氯化钠、氯化钙或尿素制成；(2)将带有微粒涂层的球囊置于药物溶液中，使药物在微粒涂层表面结晶，形成药物涂层；将球囊从药物溶液中取出，干燥，即得到所述药物球囊。

但是，上述现有技术或专利文献的技术都各自存在一些问题：

目前贝朗医疗的紫杉醇释放冠脉药物球囊导管，商品名为sequent please已经在欧洲和中国上市，作为第一代药物洗脱球囊导管，其安全有效性得到了大量的临床证明。如图1和图2所示，第一代产品的涂层牢度不高，药物晶体尺寸和颗粒度偏大。

如图3和图4所示，从目前公开的专利和文献中也可以看出，药物球囊的结晶尺寸普遍较大，晶体和载体之间没有结合，呈现出分离或无载体的现象。

获得结晶型的紫杉醇药物涂层已经形成了共识，这是药物球囊产生治疗作用的首要前提。然而目前的技术获得的紫杉醇晶体尺寸较大，结晶松散，晶体和载体之间没有牢固的结合，这种涂层的牢度不高，在药物球囊穿越和扩张过程中会有较大损失，药物利用率不高。根据公布的数据，药物球囊穿越扩张过程中约80％的药物会被血流冲走，只有不到20％会被血管吸收发挥治疗作用。而且较大的晶体尺寸意味着药物涂层可能在手术过程中产生药物颗粒，这些药物颗粒随着血液循环进入微循环系统或者毛细血管，容易造成血栓堵塞。

要解决涂层牢固度的问题，首先要了解药物涂层载体的作用以及药物和球囊的粘附机理。紫杉醇是一种脂溶性的药物，由于分子中苯环的存在，其空间位阻很高，尤其是分子处于结晶状态时，对球囊本体材料(尼龙或其共聚物)的粘附力很弱。所以一般药物涂层中都会添加亲水性很强的载体，比如碘普罗胺等。载体分子中有大量的极性基团(羟基，羰基，酰氨基等)，可以和尼龙的酰胺极性基团产生分子间作用力(范德华力)，球囊材料黏附性很高。理想的药物球囊涂层应该是紫杉醇药物和载体最优化的结合体，从球囊，载体和紫杉醇晶体之间，球囊和载体的粘附，载体和晶体的粘附都达到极高的状态，涂层的牢固度达到最佳。球囊在到达病变部位时，具有较高的药物含量，而载体和药物的良好结合则促进药物的吸收效率，大大提高药物球囊的治疗效率。

发明内容

为解决采用现有技术获得的药物球囊的药物晶体尺寸较大，结晶松散，晶体和载体之间结合不牢固，导致药物涂层的牢固度不高，在药物球囊穿越和扩张过程中药物会有较大损失，药物利用率较低，而且较大的晶体尺寸可能导致药物涂层在手术过程中产生药物颗粒，这些药物颗粒随着血液循环进入微循环系统或者毛细血管，容易造成血栓堵塞的缺陷，本发明提供一种药物球囊的生产方法，能够生产出药物涂层牢固度较高、药物颗粒度小的药物球囊，在药物球囊穿越和扩张过程中会大大减少药物损失，提高药物利用率。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种药物球囊的生产方法，包括以下步骤：

1).配制药物溶液；

2).使用多次喷涂技术，将所述药物溶液一层一层喷涂到球囊表面。

优选的，所述药物溶液为过饱和药物溶液。

当溶剂含量较高时，溶剂挥发在药物涂层表面会留下许多空隙，降低了药物涂层的致密度和牢固度，本发明提供的药物球囊的生产方法，采用多次喷涂技术，每次将极少的药物溶液喷涂在球囊上，能够获得药物分子致密的涂层，涂层牢固度很高。喷涂次数可以为1次～30次。而且喷涂的是过饱和药物溶液，每一次喷涂的药物溶液不会溶解原有的药物涂层，而是以原有的药物涂层作为成核剂继续结晶，层层堆积，获得药物分子排列紧密、涂层牢固度较高的药物涂层。

优选的，所述药物溶液为紫杉醇药物溶液，其包括紫杉醇原料药、载体、有机溶剂及纯化水。

优选的，所述步骤2)之后，还包括以下步骤：

3).对喷涂好药物溶液的球囊进行溶剂蒸汽处理。将喷涂好的球囊放置在含有溶剂蒸汽的环境中，药物会由晶态转变为非晶态，然后球囊表面的药物涂层在空气中挥发溶剂，重新结晶。该晶体和载体结合紧密。且每一次喷涂结束后都可以进行一次或多次的溶剂蒸汽处理，能够获得晶体和载体结合良好的药物涂层，然后进行下一次喷涂。

优选的，所述步骤1)包括以下步骤：

11).按预设剂量称量载体和紫杉醇原料药，并将其溶解于有机溶剂中，超声波溶解直至药物溶液无色透明；

12).向所述步骤11)得到的无色透明的药物溶液中添加纯化水，使部分所述紫杉醇原料药以晶体形式从有机溶剂中析出；

13).将析出紫杉醇晶体后的药物溶液密封放入50℃～70℃的恒温烘箱10分钟～30分钟，直至药物溶液再次变成无色透明为止；

14).将所述步骤13)得到的无色透明的药物溶液自然降温到室温，得到过饱和的紫杉醇药物溶液。

优选的，所述载体和紫杉醇原料药的重量比为0.5：1～1.5：1。

优选的，所述载体和紫杉醇原料药的重量比为0.8:1～1.0：1。

优选的，所述紫杉醇药物溶液中紫杉醇的浓度为5mg/ml～40mg/ml。

优选的，所述紫杉醇药物溶液中紫杉醇的浓度为25mg/ml。

优选的，所述纯化水的体积占所述有机溶剂和纯化水的体积和的5％～60％。

优选的，所述载体为碘普罗胺，尿素，丁酰柠檬酸三正己酯，虫胶，聚山梨醇中的一种或多种。

优选的，所述步骤1)中的有机溶剂为乙醇，甲醇，丙酮，异丙醇，甲基乙烯基酮，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃中的一种或多种。

优选的，所述步骤2)包括以下步骤：

21).将步骤1)得到的药物溶液雾化成粒径均匀的液滴；

22).将所述粒径均匀的液滴喷涂到球囊表面；

23).等待一定时间，直至喷涂到球囊表面的药物溶剂挥发至完全干燥；

24).进行下一层药物溶液的喷涂。

优选的，所述步骤2)采用超声喷涂机操作。通过超声波喷涂技术将过饱和药物溶液喷涂到球囊表面可以获得结晶完整的药物涂层。

优选的，所述步骤21)之前，所述步骤2)还包括以下步骤：

将处于充气状态的球囊水平放置于所述超声喷涂机中，使所述球囊绕所述球囊的中轴定向旋转。

优选的，所述步骤3)进一步包括以下步骤：

31).将喷涂好的球囊水平放置在一个有机溶剂的蒸汽装置中；

32).溶剂蒸汽处理一定时间后，球囊从白色变为半透明状，然后取出；

33).等待一段时间，溶剂在空气中自然挥发干燥，获得药物球囊。

优选的，所述步骤3)中的有机溶剂为乙醇，甲醇，丙酮，异丙醇，甲基乙烯基酮，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃中的一种或多种。

优选的，所述步骤3)中的有机溶剂为乙醇。

优选的，所述步骤3)中，溶剂蒸汽温度为76℃。

使用本发明的生产方法生产的药物球囊药物晶体尺寸在2微米左右，晶体和基质结合良好。

本发明的有益效果为：本发明在生产药物球囊时：

1.配制过饱和的药物溶液，直接采用超声喷涂技术将过饱和的药物溶液喷涂到球囊表面，能够获得结晶完整的药物涂层。

2.使用多次喷涂技术，将过饱和的药物溶液一层一层喷涂到球囊表面，每次喷涂的药物涂层极稀薄，药物在球囊表面形成一层非常薄的涂层，等待药物溶剂挥发干后继续喷涂下一层药物涂层，直到球囊表面的药物含量达到预定要求为止；这样药物分子之间间隙达到极小的状态，分子间范德华力达到最大状态，同时形成的药物晶体尺寸比单次喷涂药物涂层小很多，能够获得分子排列紧密、涂层牢固度较高的药物涂层。

3.对药物涂层进行溶剂蒸汽处理，可以大大改善药物晶体和载体的结合状态，使药物颗粒度小。使用有机溶剂蒸汽对药物涂层进行处理，药物涂层处于半溶解状态，药物晶体首先变成非晶状态，但是药物和球囊的位置仍然保持不变；停止溶剂蒸汽处理，药物涂层中的溶剂挥发，药物重新结晶，获得结晶尺寸较小，晶体和基质结合良好的药物涂层，因此使用本发明的生产方法生产的药物球囊在穿越和扩张过程中会大大减少药物损失，提高药物利用率。

附图说明

图1为背景技术中第一代药物洗脱球囊导管放大100倍的显微镜照片；

图2为背景技术中第一代药物洗脱球囊导管放大5000倍的显微镜照片；

图3和图4分别为背景技术中中国专利CN 104922735 A和中国专利CN 103611212A中公布的药物涂层的显微镜照片；

图5为本发明实施例所使用的超声喷涂机及球囊导管的结构简图；

图6为本发明实施例所使用的溶剂蒸汽处理装置及球囊导管的结构简图；

图7-1和图7-2分别为本发明实验验证中第一组样品的低倍(500倍)和高倍(20000倍)的扫面电子显微镜照片；

图8-1和图8-2分别为本发明实验验证中第二组样品的低倍(500倍)和高倍(20000倍)的扫面电子显微镜照片；

图9-1和图9-2分别为本发明实验验证中第三组样品的低倍(500倍)和高倍(20000倍)的扫面电子显微镜照片；

图10-1和图10-2分别为本发明实验验证中第四组样品的低倍(500倍)和高倍(20000倍)的扫面电子显微镜照片。

图中，

1-进样针；2-超声喷头；3-旋转装置；4-球囊导管；5-气压表；6-球囊导管入口；7-蒸汽发生器；8-温度计。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的结构进行详细解释说明。

如图5至图6所示，本发明实施例提供的一种药物球囊的生产方法，包括以下步骤：

1).配制过饱和药物溶液：

11).按预设剂量称量载体和紫杉醇原料药，并将紫杉醇和载体溶解于有机溶剂中，获得一定浓度的药物溶液。载体和紫杉醇的比例在0.5～1.5：1，优选为0.8～1.0：1。该有机溶剂可以为乙醇，甲醇，丙酮，异丙醇，甲基乙烯基酮，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃等中的一种或多种。在超声清洗机中超声波溶解10分钟～30分钟直至药物溶液无色透明。

12).向所述步骤11)得到的无色透明的药物溶液中添加预定剂量的纯化水，具体的纯化水的剂量为：所述纯化水的体积占所述有机溶剂和纯化水的体积和的5％～60％，该剂量的纯化水使得紫杉醇晶体从有机溶剂中析出。

13).将析出紫杉醇晶体后的药物溶液密封放入50℃～70℃的恒温烘箱10分钟～30分钟，直至药物溶液再次变成无色透明为止；

14).将所述步骤13)得到的无色透明的药物溶液放置在净化车间自然降温到室温，得到过饱和的紫杉醇药物溶液。紫杉醇的浓度范围在5mg/ml～40mg/ml，优选浓度为25mg/ml。载体可以是一种亲水性很强的小分子物质，如碘普罗胺，尿素，丁酰柠檬酸三正己酯(BTHC)，虫胶，聚山梨醇等的一种或多种。

2).使用多次喷涂技术，将所述过饱和药物溶液一层一层喷涂到球囊表面：

将球囊放置在所述超声喷涂机的旋转装置3中，球囊处于充气状态(实际操作中，可以直接将处于充气状态的球囊导管4放置在超声喷涂机的旋转装置3中进行喷涂)。喷涂的时候，球囊水平放置，绕着所述球囊的中轴以一个固定方向不停旋转。

21).将步骤1)得到的过饱和的紫杉醇药物溶液抽取到超声喷涂机的进样针1中，并将进样针1和超声喷涂机的超声喷头2连接。进样针1在注射泵的精确控制下，将过饱和的紫杉醇药物溶液以一定速率注入超声喷涂机的超声喷头2中，所述超声喷头2中含有超声发射器，喷针和气流通道。所述过饱和的紫杉醇药物溶液进入喷针后在超声波作用下，被雾化成粒径均匀的液滴后随着压缩空气的通入，液滴沿着气流通道以一定形状喷出超声喷头2。

22).喷涂的过饱和的紫杉醇药物溶液以雾状形式喷洒到球囊表面，同时超声喷头2以一定速度来回移动。

23).等待一定时间，直至喷涂到球囊表面的药物溶剂挥发至完全干燥；

24).进行下一层药物溶液的喷涂。

可通过调节过饱和的紫杉醇药物溶液浓度，注射泵的注射速率，超声喷头2的移动速度，喷涂次数来控制最终球囊的载药量。喷涂次数的调节范围可以为1次到30次。喷涂的每一次时间间隔可以调节，以保证每次喷涂后涂层溶剂挥发完全干燥。

3).对喷涂好过饱和的紫杉醇药物溶液的球囊进行溶剂蒸汽处理：

31).喷涂好的药物球囊放置在一个有机溶剂的溶剂蒸汽处理装置中，所述溶剂蒸汽处理装置为现有设备，所述溶剂蒸汽处理装置上设有球囊导管入口6、所述溶剂蒸汽处理装置上还设有蒸汽发生器7，温度计8和气压表5等，其中，所述蒸汽发生器7用于将所述有机溶剂加热为蒸汽。该装置内溶剂的蒸汽压和温度可以调节。

32).球囊水平放置，溶剂蒸汽处理一定时间后，球囊从白色变为半透明状，然后取出。

33).等待一段时间，溶剂在空气中自然挥发干燥，获得药物球囊。

溶剂蒸汽处理过程中使用的有机溶剂可以是乙醇，甲醇，丙酮，异丙醇，甲基乙烯基酮，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃等的一种或多种，有机溶剂的蒸汽压在1个大气压左右，装置内的温度在有机溶剂的沸点附近。多次喷涂的过程中每一次喷涂结束都可以进行一次溶剂蒸汽处理，或者不同次数之间穿插进行溶剂蒸汽处理，优化的组合可以获得紫杉醇晶体和载体结合良好的涂层。

本发明实施例提供的一种药物球囊的生产方法，所述超声喷涂机及超声清洗机均为采购的现有设备，在使用时，具体参数范围可以设定为：注射泵的速率为0.1ml/min～0.5ml/min；超声喷头2移动速度为2mm/s～10mm/s，旋转速度为50转每分～300转每分；超生波频率为50kHz～100kHz；雾化粒径为40微米；喷涂次数为1次～30次。

本发明实施例提供的一种药物球囊的生产方法，优化的工艺参数范围为：注射泵速率为0.2ml/min～0.3ml/min；超声喷头2移动速度为4mm/s～6mm/s，旋转速度为100转每分～150转每分；超声波频率为80kHz；雾化粒径为40微米；喷涂次数为6次～8次。每次喷涂结束后使用无水乙醇溶剂蒸汽处理10分钟～30分钟，有机溶剂蒸汽温度为60℃～80℃，蒸汽压力为1个大气压。

多次喷涂技术获得药物球囊实验验证：

称量1.5克紫杉醇溶解在60毫升乙醇中，超声波溶解30分钟，紫杉醇完全溶解。添加40毫升纯化水，紫杉醇晶体析出。继续添加载体碘普罗胺1克，然后将溶液放置在50℃烘箱中10分钟，药物完全溶解。药物溶液无色透明，无沉淀物和析出物。将无色透明的药物溶液放置在净化车间，自然冷却到室温22～24℃。得到药物浓度为15mg/ml的紫杉醇过饱和溶液。

将配制的紫杉醇过饱和溶液进行喷涂，使用超声喷涂机的进样针1抽取药物溶液，连接注射泵。取30根PTCA球囊导管4，球囊直径4毫米，长度30毫米。将球囊导管4放置在超声喷涂机的旋转装置3上，进行喷涂。

第一组5根，超声喷头2移动速度2mm/s，注射泵流速0.3ml/min，旋转速度150r/min，喷涂一次，结束。药物球囊放在真空干燥箱中干燥2小时。

第二组5根，超声喷头2移动速度6mm/s，注射泵流速0.15ml/min，旋转速度150r/min，喷涂4次结束。药物球囊在真空干燥箱中干燥2小时。

第三组10根，超声喷头2移动速度9mm/s，注射泵流速0.10ml/min，旋转速度150r/min，喷涂10次结束。

第四组10根，超声喷头2移动速度9mm/s，注射泵流速0.10ml/min，旋转速度150r/min，喷涂10次，第3次，第7次和第10次结束后使用溶剂处理工艺处理。处理方法为将药物球囊放置在乙醇溶剂槽，升温到76℃，乙醇蒸汽大量产生，保持溶剂蒸汽在一个大气压附近，和外界空气保持平衡状态。处理15分钟。

将所有药物球囊进行折叠卷绕后，套上保护套管。

测试1，药物球囊表面药物含量的确定：

使用高效液相色谱法确定球囊表面药物的含量。使用安捷伦高效液相色谱仪HPLC1260进行定量分析，色谱条件参考《中国药典》2005版本，紫杉醇含量测定的方法。

测试2，药物球囊涂层牢固度评估：

将实施实例1中的药物球囊取下保护套管，将球囊导管4接到压力泵的鲁尔接头上，压力泵内为空气，将药物球囊充压到名义压力下，然后迅速泄压，重复三次；最后将药物球囊和落入试管中的药物分别洗脱并HPLC测试，计算脱落药物的占总药量百分比。

涂层牢固度(％)＝100*脱落药物/(脱落药物+球囊表面残留药物)

牢固度数值越高代表牢固度越差，数值越小代表牢固度越好。

测试结果如表1，一次喷涂的药物球囊药物牢固度很差，测试过程中有一半脱落；四次喷涂的药物球囊牢固度有较大提高，测试中脱落在5％左右；十次喷涂的两组药物球囊牢固度都非常好，测试过程中药物脱落非常微量(低于HPLC的检出限，以0％计算)。

表1喷涂次数和牢固度数据

测试3，扫面电子显微镜观察药物涂层：

将药物球囊剪开，平铺在一块平板上，药物涂层朝上，固定在扫面电子显微镜的铜板上，喷金处理，进行扫面电镜观察。

如图7-1、图7-2、图8-1、图8-2、图9-1、图9-2、图10-1、图10-2所示，分别列举了1，4，10次喷涂和10次喷涂溶剂蒸汽处理的药物涂层表面SEM照片，从低倍照片可以看出药物涂层的致密度随着喷涂次数提高变得更加致密。高倍SEM照片则可以看到紫杉醇的结晶尺寸，晶体和载体的结合状态。使用imagepro plus 6.0软件分析图片，1次喷涂的紫杉醇晶体的长度为6微米～10微米之间，4次喷涂的紫杉醇晶体的长度为3.5微米～6微米之间，10次喷涂和10次喷涂溶剂蒸汽处理的紫杉醇晶体的长度均为1.5微米～2微米之间。

测试4，颗粒度测试：

将第三和第四两组药物球囊进行药物颗粒度检测。将药物球囊折叠卷绕后，套上保护套管备用。颗粒度测试方法采用文献：Petersen S,Kaule S,Stein F,etc.Novelpaclitaxel-coated angioplasty balloon catheter based on cetylpyridiniumsalicylate:preparation,characterization and simulated use in an in vitrovessel model.Materials science and engineering C,33(2013)4244-4250所描述的方法，测量结果见表2。可以看出，经过溶剂蒸汽处理的药物球囊颗粒度显著低于未经处理的药物球囊。

表2球囊表面颗粒度释放(个/mm2)

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明实质内容上所作的任何修改、等同替换和简单改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.一种药物球囊的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：

1).配制药物溶液；

2).使用多次喷涂技术，将所述药物溶液一层一层喷涂到球囊表面。

2.根据权利要求1所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述药物溶液为过饱和药物溶液。

3.根据权利要求1所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述药物溶液为紫杉醇药物溶液，其包括紫杉醇原料药、载体、有机溶剂及纯化水。

4.根据权利要求1所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤2)之后，还包括以下步骤：

3).对喷涂好药物溶液的球囊进行溶剂蒸汽处理。

5.根据权利要求3所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤1)包括以下步骤：

11).按预设剂量称量载体和紫杉醇原料药，并将其溶解于有机溶剂中，超声波溶解直至药物溶液无色透明；

12).向所述步骤11)得到的无色透明的药物溶液中添加纯化水，使部分所述紫杉醇原料药以晶体形式从有机溶剂中析出；

13).将析出紫杉醇晶体后的药物溶液密封放入50℃～70℃的恒温烘箱10分钟～30分钟，直至药物溶液再次变成无色透明为止；

14).将所述步骤13)得到的无色透明的药物溶液自然降温到室温，得到过饱和的紫杉醇药物溶液。

6.根据权利要求3或5所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述载体和紫杉醇原料药的重量比为0.5：1～1.5：1。

7.根据权利要求3或5所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述载体和紫杉醇原料药的重量比为0.8:1～1.0：1。

8.根据权利要求3或5所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述紫杉醇药物溶液中紫杉醇的浓度为5mg/ml～40mg/ml。

9.根据权利要求3或5所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述紫杉醇药物溶液中紫杉醇的浓度为25mg/ml。

10.根据权利要求3或5所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述纯化水的体积占所述有机溶剂和纯化水的体积和的5％～60％。

11.根据权利要求3或5所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述载体为碘普罗胺，尿素，丁酰柠檬酸三正己酯，虫胶，聚山梨醇中的一种或多种。

12.根据权利要求5所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤1)中的有机溶剂为乙醇，甲醇，丙酮，异丙醇，甲基乙烯基酮，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃中的一种或多种。

13.根据权利要求1所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤2)包括以下步骤：

21).将步骤1)得到的药物溶液雾化成粒径均匀的液滴；

22).将所述粒径均匀的液滴喷涂到球囊表面；

23).等待一定时间，直至喷涂到球囊表面的药物溶剂挥发至完全干燥；

24).进行下一层药物溶液的喷涂。

14.根据权利要求1或13所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤2)采用超声喷涂机操作。

15.根据权利要求14所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤21)之前，所述步骤2)还包括以下步骤：

将处于充气状态的球囊水平放置于所述超声喷涂机中，使所述球囊绕所述球囊的中轴定向旋转。

16.根据权利要求4所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤3)进一步包括以下步骤：

31).将喷涂好的球囊水平放置在一个有机溶剂的蒸汽装置中；

32).溶剂蒸汽处理一定时间后，球囊从白色变为半透明状，然后取出；

33).等待一定时间，溶剂在空气中自然挥发干燥，获得药物球囊。

17.根据权利要求16所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂为乙醇，甲醇，丙酮，异丙醇，甲基乙烯基酮，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃中的一种或多种。

18.根据权利要求16所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂为乙醇。

19.根据权利要求4所述的药物球囊的生产方法，其特征在于，所述步骤3)中，溶剂蒸汽温度为76℃。