CN112546414A - 载药医疗器械及其制备方法 - Google Patents
载药医疗器械及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112546414A CN112546414A CN202110195532.5A CN202110195532A CN112546414A CN 112546414 A CN112546414 A CN 112546414A CN 202110195532 A CN202110195532 A CN 202110195532A CN 112546414 A CN112546414 A CN 112546414A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- drug
- medical device
- rapamycin
- macrolide
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 177
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 134
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 83
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 83
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 39
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 25
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 17
- -1 hydroxypropyl methyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 13
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 12
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 6
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 claims description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 6
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 claims description 5
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 claims description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GEPMAHVDJHFBJI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C GEPMAHVDJHFBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 claims description 3
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 claims description 3
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 3
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 claims description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N Naftidrofuryl Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)OCCN(CC)CC)CC1CCCO1 KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 3
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 claims description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123056 Thymidine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 229940127508 Vitamin K Inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 claims description 3
- BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYSA-N aristolochic acid I Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C2=C(C(O)=O)C=C3OCOC3=C2C2=C1C(OC)=CC=C2 BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 claims description 3
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 claims description 3
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 3
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 229940050549 fiber Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 3
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 3
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 3
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 3
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- RZRWBKKAFHXNEQ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-methylsulfonylbenzenesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NO RZRWBKKAFHXNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001132 naftidrofuryl Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 claims description 3
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001267 nesiritide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 3
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 claims description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 claims description 3
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 claims description 3
- XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J strontium ranelate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003803 thymidine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 claims description 3
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- GWVUTNGDMGTPFE-UHFFFAOYSA-N trihexyl 2-butanoyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCCCC)(OC(=O)CCC)CC(=O)OCCCCCC GWVUTNGDMGTPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 claims description 3
- 108010054220 vasodilator-stimulated phosphoprotein Proteins 0.000 claims description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- YLKVIMNNMLKUGJ-FPLPWBNLSA-N (15:1)-Cardanol Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1 YLKVIMNNMLKUGJ-FPLPWBNLSA-N 0.000 claims description 2
- FMZUHGYZWYNSOA-VVBFYGJXSA-N (1r)-1-[(4r,4ar,8as)-2,6-diphenyl-4,4a,8,8a-tetrahydro-[1,3]dioxino[5,4-d][1,3]dioxin-4-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]([C@@H]1O1)[C@H](O)CO)C=2C=CC=CC=2)OC1C1=CC=CC=C1 FMZUHGYZWYNSOA-VVBFYGJXSA-N 0.000 claims description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLKVIMNNMLKUGJ-UHFFFAOYSA-N 3-Delta8-pentadecenylphenol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1 YLKVIMNNMLKUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052581 Si3N4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010431 corundum Substances 0.000 claims description 2
- 229940087101 dibenzylidene sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N silicon nitride Chemical compound N12[Si]34N5[Si]62N3[Si]51N64 HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 2
- UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N tungsten carbide Chemical compound [W+]#[C-] UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 2
- 229940045136 urea Drugs 0.000 claims 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 claims 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 claims 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 claims 1
- KTTMEOWBIWLMSE-UHFFFAOYSA-N diarsenic trioxide Chemical compound O1[As](O2)O[As]3O[As]1O[As]2O3 KTTMEOWBIWLMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- DCTZJRUXIXPDJP-UHFFFAOYSA-N trihexyl 2-hydroxy-4-oxoheptane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCCCC)C(C(=O)CCC)C(=O)OCCCCCC DCTZJRUXIXPDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 14
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 13
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 13
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 13
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 3
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000005077 saccule Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 2
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 2
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 2
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 2
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- QWQNFXDYOCUEER-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butyl-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1C(C)(C)C QWQNFXDYOCUEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 229930188120 Carbomycin Natural products 0.000 description 1
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- MKIFCSVKNZLNDT-UHFFFAOYSA-L O.[Cl-].[Ca+2].CO.[Cl-] Chemical compound O.[Cl-].[Ca+2].CO.[Cl-] MKIFCSVKNZLNDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940087430 biaxin Drugs 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 229950005779 carbomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 239000003484 crystal nucleating agent Substances 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 238000001548 drop coating Methods 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940011399 escin Drugs 0.000 description 1
- 229930186222 escin Natural products 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 239000008046 pharmaceutical antioxidant Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 description 1
- 238000009991 scouring Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000223 tilmicosin Drugs 0.000 description 1
- JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N tilmicosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1C[C@H](C)C[C@H](C)C1)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
- A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/63—Crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
- A61L2420/02—Methods for coating medical devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M25/00—Catheters; Hollow probes
- A61M25/0043—Catheters; Hollow probes characterised by structural features
- A61M2025/0057—Catheters delivering medicament other than through a conventional lumen, e.g. porous walls or hydrogel coatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/12—Blood circulatory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物技术领域,具体而言,涉及一种载药医疗器械,包含一医疗器械本体以及至少一药物涂层,所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面的至少一侧,所述药物涂层的主要成分包括大环内酯类药物,所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体,和/或所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体形成的晶簇,所述长柱体晶体的长径比为(1~40):1。该载药医疗器械可有效的提高药物至血管壁的转移,并延长组织药物的浓度。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域,具体而言,涉及一种载药医疗器械及其制备方法。
背景技术
近年来,针对血管内再狭窄的各种发生机制已经研制出了多种含有药物涂层的介入或植入医疗器械。药物涂层球囊和药物洗脱支架,本质上都源于以导管为基础的局部药物输送装置这一概念,通过携带药物抑制内膜增生,只是携带药物的方式以及局部药物作用时间不同而已。药物涂层球囊的“介入无植入”理念越来越受到人们关注。已有多项临床试验证实其在多种冠状动脉狭窄病变、小血管病变、分叉病变等方面具有令人满意的疗效和安全性。药物涂层球囊表面均匀的涂覆抗增生药物,输送至病变位置后在短暂的扩张时间内(30 s~60 s)释放药物,抑制血管平滑肌细胞的增生。
最近,人们发现载药植入或介入医疗器械中的药物型态对药物的转移和滞留具有重要的影响。人们发现结晶态的药物相比无定型态的药物具有更佳的转移和滞留效果。长时间的组织浓度中,结晶态药物具有更高的组织药物浓度,有效的药物浓度可维持28天以上,这对抑制再狭窄极其重要。然而采用传统的超声喷涂、滴涂等方法很难制备出大环内酯结晶,得到的是无定型态。即使通过调节大环内酯类药物的过饱和度等方法促进结晶,但形成的结晶颗粒的形貌都是菱形和类圆球的形貌,这些圆润形貌的药物结晶与血管壁之间相互作用力较弱,药物转移效果不佳。因此,制备具有尖锐形貌的长柱形大环内酯类药物结晶颗粒极具挑战性。
发明内容
本发明涉及一种载药医疗器械,包含一医疗器械本体以及至少一药物涂层,所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面至少一侧,其特征在于:
所述药物涂层的主要成分包括大环内酯类药物,所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体,和/或所述药物药物涂层包括具有三条以上的棱的柱体晶体形成的晶簇,所述长柱体晶体的长径比为(1~40):1。
本发明还是还涉及一种载药医疗器械的制备方法,所述药物的主要成分包括如上所定义的大环内酯类药物,所述方法包括:
1)将大环内酯类药物晶体粉末分散于溶剂中,加入刚性微球进行震荡,过滤除去所述刚性微球得到悬液;
2)取一含有固相表面的医疗器械本体,将所述悬液涂置于所述的医疗器械本体表面,干燥得到医疗器械中间体;
3)将所述大环内酯类药物的过饱和溶液涂置于所述的医疗器械中间体表面,干燥。
本发明的有益效果为:
本发明成功制备出具有高长径比的长柱形活性药物结晶颗粒,棱角分明,可有效的提高药物在医疗器械上的附着性能,延长医疗器械的输送时间,提高药物至血管壁的转移速度,并延长组织药物的浓度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本发明的一些实施方式,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制备的活性药物结晶颗粒不同的位置放大5000倍扫描电镜图;
图2为实施例4制备的活性药物结晶颗粒放大1000倍扫描电镜图;
图3为实施例5制备的活性药物结晶颗粒放大5000倍扫描电镜图;
图4为实施例11制备的活性药物结晶颗粒放大5000倍扫描电镜图;
图5为对比例2制备的活性药物结晶颗粒放大2000倍扫描电镜图。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考,其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上,对本领域技术人员而言,显而易见的是,可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如,作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中,来产生更进一步的实施方式。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明所提到的医疗器械指用在医疗过程中的任何承药载体,不局限于医疗行业对医疗器械的定义范围。
本发明涉及一种载药医疗器械,包含一医疗器械本体、至少一药物涂层,所述医疗器械具有固相表面,所述药物涂层附着于所述固相表面一侧,其特征在于:所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体,和/或所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体形成的晶簇。
药物涂层包含的晶体形态至少包括两种,一种为长柱体,另一种为簇状集合体或称“晶簇”,晶簇中包括复数个长柱体。长柱体包括至少三条棱,其横截面可以为三角形、四边形,优选为菱形。
包括长柱体和/或晶簇的药物涂层具有以下一个或多个特性:
a)长柱体为实心结构,其表面光滑,有明显的棱角;
b)长柱体的上底面可以是一个平面也可以是多个平面;长柱体的上底面的棱几乎为直线,和/或侧棱几乎为直线;
c)长柱体的上下底面可相互平行或不平行;
d)药物涂层中的长柱体大小不均匀,两个相邻的长柱体可能彼此连接或交错;
e)涂层中晶簇与晶簇之间存在空隙,单个晶簇的生长方向一致,具有明显的棱角;每个晶簇大小不一致,形态也略有差异;
f)在某些情况下,药物涂层表面部分表现为单个的长柱体,部分表现为晶簇;
g)长柱体的最大长度或单个晶簇的最大长度为25μm,例如1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm;优选的,长柱体的最大长度或单个晶簇的最大长度为1-20μm。
h)在某些情况下,由药物晶体颗粒形成的药物涂层中可能存在其它化合物,如大环内酯类药物以外其他活性药物,其它化合物分布在长柱体或晶簇之间的空间或者附着于长柱体或晶簇的表面。
在一些实施方式中,所述药物涂层中的至少一个长柱体晶体的长径比为(1~40):1,例如2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1。
优选的,所述药物涂层中的至少一个长柱体晶体的长径比为(2~20):1。
在一些实施方式中,所述的药物涂层中的长柱体的相邻侧面形成的夹角小于90度,例如80度、70度、60度、50度、40度、30度、20度、10度。优选为小于60度,优选地为小于40度,更优选地为小于35度,更优选地为20度至35度之间。
在一些实施方式中,所述的长柱体晶体和/或晶簇在器械本体表面的药物涂层中质量占比在90%以上,优选在98%以上。
在一些实施方式中,所述的长柱体晶体的侧棱与器械本体表面成0°~90°的夹角,优选的形成30°~70°的夹角。
在一些实施方式中,所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面的损失率小于或等于24%,本发明所述的损失率是指载药医疗器械穿越血管模型后输送中药物的损失率。损失率越小,药物的利用率越高,在手术过程中给医生更多的操作时间,医生的操作不用受制于医疗器械的药物损失率,不需要在极短时间内紧张操作。
在一些实施方式中,所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面的损失率小于或等于20%。
在一些实施方式中,所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面的损失率小于或等于15%。
在一些实施方式中,所述药物涂层在医疗器械本体表面的厚度为1μm~50μm,例如5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm。
在一些实施方式中,所述医疗器械本体为药物涂层球囊、药物洗脱支架、医用贴片、或引导器用鞘管等。
在一些实施方式中,大环内酯类药物选自雷帕霉素类药物、红霉素、欧霉素、史霉素、替米考星(Tilmicosin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Biaxin)、地红霉素(Dirithromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、碳霉素A、交沙霉素(Josamycin)、北里霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、泰乐菌素、他克莫司、泰利霉素和喹红霉素中的一种或多种。
在一些实施方式中,雷帕霉素类药物选自雷帕霉素(Rapamycin)、佐他莫司(Zotarolimus)、依维莫司(Everolimus)、坦西莫司(Temsirolimus)、比欧莫司(Biolimus)、7-O-去甲基雷帕霉素(7-O-demethylrapamycin)、替西罗莫司(Temsirolimus, CCI-779)、地磷莫司(Deforolimus、Ridaforolimus)、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素【40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin,SDZ RAD】、32-脱氧雷帕霉素(32-deoxo rapamycin,SAR943)、Biolimus A9、ABT-578、SDZ RAD、SAR943的一种或多种。
在一些实施方式中,所述大环内酯类药物占所述药物总质量的50%以上,例如60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%。
在一些实施方式中,所述药物涂层的至少一个长柱体具有4、5、6、7、8、9、10或更多条棱。
在一些实施方式中,所述药物涂层还具有以下a)~c)的至少一种:
a)所述药物晶体颗粒的上下底面之一具有药物转运载体层;
b)抗氧化剂;
c)除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物。
在一些实施方式中,所述药物转运载体层的主要成分包括氯化钙、尿素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、胶原、明胶、多糖、硬脂酸、碘普罗胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、枸橼酸、葡聚糖、聚山梨酯、山梨糖醇、壳聚糖、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维、透明质酸钠、藻酸钠、紫胶铵盐、丁酰柠檬酸三正己酯(BTHC)、虫胶以及PEG中的至少一种。
在一些实施方式中,所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸、棕榈酸酯、生育酚、普罗布考、维生素E以及聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种。
在一些实施方式中,所述药物涂层还含有机结晶成核剂,选自有机酸盐类、二苄叉山梨醇类、二酰胺类化合物、酰肼类化合物中的至少一种。
在一些实施方式中,所述除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、西洛他唑、噻氯匹定、磷酸二酯酶抑制剂、萘呋胺酯、己酮可可碱、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯、替罗非班、凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、维生素K抑制剂、环氧化酶抑制剂、ADP受体拮抗抑制剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、布地奈德、利钠肽、雌激素、柳氮磺吡啶和氨水杨酸、阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小糪碱、银杏酚、内皮他汀、血管他汀、血管肽素、能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体、左氧氟沙星、羟基喜树碱、长春花碱、长春新碱、阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、雷尼酸锶、放线菌素D、环孢霉素A、环孢霉素C、布雷菲德菌素A、松弛素、鸟苷酸活化酶调节剂、硝酰基前体药物CXL-1020、硝酸酯类药物、硝普钠、硝酸甘油、胸苷激酶抑制剂抗生素、奈西立肽、钙通道阻滞剂如地尔硫卓、维拉帕米、尼卡地平、血小板血管扩张剂刺激磷蛋白、血管扩张剂刺激磷蛋白、罂粟碱、腺苷、硫酸镁、烟酸占替诺以及尼可地尔中的至少一种。
在一些实施方式中,所述紫杉醇衍生物包括多烯紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、nap-紫杉醇中的一种或多种。
本发明还是还涉及一种载药医疗器械的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
1)制备大环内酯类药物晶体粉末,并将所述粉末分散于溶剂中,加入刚性微球进行震荡,过滤除去所述刚性微球得到悬液;
2)取一含有固相表面的医疗器械本体,将所述悬液涂置于所述的固相表面,干燥得到医疗器械中间体;
3)将所述大环内酯类药物的过饱和溶液涂置于所述的医疗器械中间体表面,干燥。
在一些实施方式中,所述悬液包含粒径为100nm~1000nm的大环内酯类药物的结晶微颗粒。
在一些实施方式中,结晶微颗粒的粒径还可以为200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm。进一步为200nm~500nm。
在一些实施方式中,结晶微颗粒中所述大环内酯类药物的纯度≥80%,也可以为85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%。
在一些实施方式中,所述过饱和溶液的浓度为1 mg/mL~100mg/mL,也可以为2 mg/mL、3 mg/mL、4mg/mL、5 mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8 mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11 mg/mL、12mg/mL、13 mg/mL、14mg/mL、15 mg/mL、16 mg/mL、17 mg/mL、18 mg/mL、19 mg/mL、20 mg/mL、30 mg/mL、40 mg/mL、50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL;例如5 mg/mL ~70mg/mL、10 mg/mL ~50mg/mL或20 mg/mL ~40mg/mL。
在一些实施方式中,所述大环内酯类药物在其溶剂中的浓度为4mg~10mg/10mL,刚性微球1g~4g,在旋涡混合仪上震荡8min~12min,震荡速度为2000rpm~3000rpm。
在一些实施方式中,所述溶剂为烷烃,可选自正庚烷、辛烷、正己烷、戊烷、环己烷中的至少一种。
在一些实施方式中,所述刚性微球的材质包括氧化锆、氮化硅、硬质不锈钢、硬质碳化钨、烧结刚玉、玛瑙中的至少一种;在一些实施方式中,所述刚性微球的粒径为所述结晶微颗粒粒径的800~1200倍,例如900、1000、1100倍;在一些实施方式中,所述刚性微球的粒径为0.1~0.8 mm,优选0.2~0.5 mm。
在一些实施方式中,在步骤2)中,所述固相载体表面设置有药物转运载体层;在一些实施方式中,所述药物转运载体为如上所定义的药物转运载体。
药物转运载体涂置于植入或介入医疗器械表面不仅保证后续的大环内酯类药物的过饱和溶液涂置更均匀,而且增加了药物的生物利用度,其相当于支架作用,可增加药物涂层与血管壁的接触作用,促进药物转移。在一些实施方式中,所述步骤2)还包括取有机结晶成核剂溶液喷涂于所述中间体表面并干燥,所述有机成核剂选自有机酸盐类、二苄叉山梨醇类、二酰胺类化合物、酰肼类化合物中的至少一种。
在一些实施方式中,所述大环内酯类药物的过饱和溶液中还含有抗氧化剂和/或除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物;
在一些实施方式中,所述抗氧化剂为如上所定义的药物抗氧化剂;抗氧化剂优选二丁基羟基甲苯,其也可调节大环内酯的结晶行为。
在一些实施方式中,所述除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物为如上所定义的除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物。
在一些实施方式中,所述涂置的方法选自微量移液法、浸渍涂层法、刷涂法和喷涂法(例如超声波压电式喷嘴喷涂法)中的至少一种。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。
在下述实施例中,球囊导管直径均为3.0 mm,长度均为20 mm,
实施例1
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
取上述结晶雷帕霉素7 mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.2-0.3 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,去除放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。
使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例2
取依维莫司原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,真空干燥即可得到结晶依维莫司,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
取上述结晶依维莫司7 mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散依维莫司,随后加入氧化锆珠(Φ0.2-0.3 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,去除放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取依维莫司125 mg、紫杉醇25 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成依维莫司过饱和溶液。
使用超声喷涂方式将上述配制的依维莫司过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌,该SEM图片不仅可以观察到长柱体还可以观察到紫杉醇晶体位于该长柱体的表面。
实施例3
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
准备球囊导管(直径3.0 mm,长度20 mm),先在球囊导管表面喷涂氯化钙甲醇-水溶液(50 mg/mL,甲醇:水=1:1,v:v)20 μL。取上述结晶雷帕霉素7mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.1-0.8 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。
使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例4
不同浓度下的雷帕霉素过饱和溶液对形貌的影响
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
取上述结晶雷帕霉素7 mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.2-0.3 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,去除放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取雷帕霉素360 mg和二丁基羟基甲苯30 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入1 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液(60 mg/mL)。
使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例5
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
取上述结晶雷帕霉素7 mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.2-0.3 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,去除放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取雷帕霉素40 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。
使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例6
取克拉霉素7 mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散克拉霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.2-0.3 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,去除放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取克拉霉素80 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成克拉霉素过饱和溶液。
使用超声喷涂方式将上述配制的克拉霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例7
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
取上述结晶雷帕霉素7 mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.2-0.3 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,去除放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取雷帕霉素160mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。
使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例8
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
准备球囊导管(直径3.0 mm,长度20 mm),先在球囊导管表面喷涂二叔丁基对甲酚溶液(溶于正庚烷,50 mg/mL)20 μL。取上述结晶雷帕霉素7mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.1-0.8 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,放入水浴超声中超声3 min,随后使用40μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例9
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
准备球囊导管(直径3.0 mm,长度20 mm),取上述结晶雷帕霉素7mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.1-0.8 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取雷帕霉素125 mg、紫杉醇25 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例10
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
准备金属支架(直径3.0 mm,长度18 mm),取上述结晶雷帕霉素7mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.1-0.8 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在金属支架表面,避光自然干燥2h。
取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的金属支架表面,形成药物含量100 μg,旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例11
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
准备球囊导管(直径3.0 mm,长度20 mm),取上述结晶雷帕霉素2mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.1-0.8 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.4 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
实施例12
取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中,加入搅拌子,常温避光下搅拌过夜,搅拌速度300 rpm,随后过滤得到滤饼,50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素,使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度,确定结晶度90%以上。
准备球囊导管(直径3.0 mm,长度20 mm),取上述结晶雷帕霉素2mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.1-0.8 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。随后取苯甲酸钠水溶液(15 mg/ml)20 μL均匀的喷涂在球囊表面,避光自然干燥5h。
取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.4 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
对比例1(阳性对照)
取紫杉醇7 mg于棕色瓶中,加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素,随后加入氧化锆珠(Φ0.2-0.3 mm)2.5 g,密封后,固定在旋涡混合仪上,震荡10min,震荡速度为2500rpm。震荡完毕后,去除放入水浴超声中超声3 min,随后使用40 μm尼龙滤网过滤,以除去其中氧化锆珠,得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面,避光自然干燥2h。
取紫杉醇125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成紫杉醇过饱和溶液。
使用超声喷涂方式将上述配制的紫杉醇过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
对比例2
取雷帕霉素125 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中,然后再加入3 mL的纯化水,形成雷帕霉素过饱和溶液。
使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面,形成药物浓度为3μg/mm2,球囊的旋转速度为200 rpm,超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s,溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后,环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜(SEM)观测形貌。
测试方法与结果
1. 组织滞留时间测试
选取体重35kg~40 kg健康猪,术前3天给予阿司匹林100 mg/d,氯吡格雷75 mg/d。在猪冠脉的左回旋支(LCX)、左前降支(LAD)和右冠状动脉(RCA)各选一个血管段,将上述不同实施例制备的药物球囊或药物支架输送至目标血管段,扩张1 min,扩张比(球囊扩张直径与血管直径比值)为1.1-1.2,扩张60s,随后泄压撤出体内。设置取样时间点为在植入样品完30 min、7天和28天后取样,每个时间点使用3头猪予以实验。术后给猪服用抗凝血药物氯吡格雷75mg/d和阿司匹林100mg/d。按时间点将猪处死取样,取样后使用高效液相-质谱联用仪(HPLC-MS)测组织药物浓度。实验后的球囊使用高效液相色谱(HPLC)测球囊表面药物残留。
2.牢固度测试
准备心脏血管模型(根据ASTM F2394-07),将上述实施例中制备的药物球囊沿导丝进入导引导管并最终到达心脏模型的边缘,控制输送时间为2 min,随后不扩张将球囊取出,测量球囊上残余药量。牢固度以输送至心脏血管模型中药物输送损失率来衡量(输送损失%=1-球囊残余药量/标示药量,%),输送损失率越低,涂层牢固度越好。
3. 药物晶体颗粒长径比测量
各实施例制备的药物晶体颗粒载药器械使用扫描电子显微镜(SEM)拍摄药物涂层,然后使用Image J软件测量药物晶体颗粒的长度和宽度,计算得到长径比=长度/宽度。
表1 不同实施例药物涂层球囊球囊表面残留药量
表2 不同实施例药物涂层球囊培养不同时间后组织药物浓度
表3 各个实施例制备的载药球囊在电镜扫描下的晶体参数、及牢固度
如图5和表1~3所示,对比例1制备出结晶颗粒较圆整,长径比接近1。通过在实施例1和2的球囊表面分别设置雷帕霉素和依维莫司晶核,经极小的氧化锆珠震荡研磨后晶核尺寸在纳米级,平均约500 nm,后续的喷涂的过饱和溶液可在极小尺寸的雷帕霉素和依维莫司晶核的周围生长,这些极小尺寸的晶核发生融合,最终形成长柱体型结晶。通过电镜可以看出,实施例1制备的出的结晶为长柱形,具有尖锐的棱角,能够增强与血管壁相互接触时的作用力,促进药物的转移。此外,微米尺寸的结晶药物颗粒尖锐的棱角还可以有效的刺透内膜,大幅提高药物转移到血管壁的效率和初始药物浓度,并能够加快药物药物向血管中膜的转移,减少血流冲刷对药物造成的损失;实施例4制备的活性药物,在高浓度下的过饱和溶液,可以提高活性药物结晶颗粒的长径比,长径比可达到10。可能因为在高浓度的雷帕霉素过饱和溶液的成核析出的推动力更大,成核速度更快,形成更多的晶核,晶核之间融合,最终形成长径比更大的长柱体型雷帕霉素结晶。实施例12中由于添加了结晶成核剂,可降低活性成核的能量壁垒,大幅增加成核速度,最终形成长径比更大的长柱体型雷帕霉素结晶。可以看出,实施例1~12组织浓度都比对比例2较好,说明长柱体形的结晶促进了即刻的药物转移,同时结晶的药物大幅延长在组织中的滞留,28天后的仍具有较高的组织浓度。而实施例3与实施例8~9的组织浓度都更高,说明在球囊表面设置的药物晶体颗粒层增强了药物结晶与血管壁的接触作用力,促进药物的转移。进一步的,通过降低了初始的晶种量,并降低了喷涂的速度,为了达到设定的药物剂量,需要更长时间的喷涂,当延长时间后,雷帕霉素结晶逐渐发生相互融合,形成晶簇(见图4)。晶簇具有多条棱角和适当的长径比可与协调作用增强与血管壁的相互作用力,更容易刺透血管壁,雷帕霉素晶簇可更牢固的转移到血管壁,减少血流对其冲刷作用,组织浓度维持时间更长。
由表3可以看出,实施例1-12制备出的药物球囊具有极佳的涂层牢固度,输送损失小于或等于24%,而对比例1和2的输送损失在30%以上,牢固度不佳,药物极易在输送过程中损失。本发明实施例1-12制备的药物球囊具有极佳的牢固度,可以满足在复杂病变的使用。这可能是因为本发明中技术方案摒弃了传统涂层球囊使用的亲水性辅料,并且由于药物结晶棱柱形貌,与器械基材接触力大,大幅降低了药物输送损失。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (14)
1.载药医疗器械,包含一医疗器械本体以及至少一药物涂层,所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面的至少一侧,其特征在于:
所述药物涂层的主要成分包括大环内酯类药物,所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体,和/或所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体形成的晶簇,所述长柱体晶体的长径比为(1~40):1。
2.根据权利要求1所述的载药医疗器械,其特征在于,所述长柱体晶体包含至少两个相邻夹角小于90度的侧面。
3.根据权利要求1所述的载药医疗器械,其特征在于,所述长柱体晶体的长度为小于25μm。
4.根据权利要求1所述的载药医疗器械,其特征在于,所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面一侧的损失率小于或等于24%。
5.根据权利要求1所述的载药医疗器械,其特征在于,所述大环内酯类药物包括雷帕霉素、佐他莫司、依维莫司、坦西莫司、比欧莫司、7-O-去甲基雷帕霉素、替西罗莫司、地磷莫司、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、32-脱氧雷帕霉素、Biolimus A9、ABT-578、SDZ RAD、SAR943的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的载药医疗器械,其特征在于,其还具有以下a)~d)的至少一种:
a)所述长柱体晶体的上下底面之一具有药物转运载体层,所述药物转运载体层的主要成分包括氯化钙、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、胶原、明胶、多糖、硬脂酸、碘普罗胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、尿素、枸橼酸、葡聚糖、聚山梨酯、山梨糖醇、壳聚糖、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维、透明质酸钠、藻酸钠、紫胶铵盐、丁酰柠檬酸三正己酯、虫胶以及PEG中的至少一种;
b)所述药物涂层包含抗氧化剂,选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸、棕榈酸酯、生育酚、普罗布考、维生素E以及聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种;
c)所述药物涂层包含有机结晶成核剂,选自有机酸盐类、二苄叉山梨醇类、二酰胺类化合物、酰肼类化合物中的至少一种;
d)所述药物涂层包含除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物,选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、西洛他唑、噻氯匹定、磷酸二酯酶抑制剂、萘呋胺酯、己酮可可碱、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯、替罗非班、凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、维生素K抑制剂、环氧化酶抑制剂、ADP受体拮抗抑制剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、布地奈德、利钠肽、雌激素、柳氮磺吡啶和氨水杨酸、阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小糪碱、银杏酚、内皮他汀、血管他汀、血管肽素、能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体、左氧氟沙星、羟基喜树碱、长春花碱、长春新碱、阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、雷尼酸锶、放线菌素D、环孢霉素A、环孢霉素C、布雷菲德菌素A、松弛素、鸟苷酸活化酶调节剂、硝酰基前体药物CXL-1020、硝酸酯类药物、硝普钠、硝酸甘油、胸苷激酶抑制剂抗生素、奈西立肽、钙通道阻滞剂如地尔硫卓、维拉帕米、尼卡地平、血小板血管扩张剂刺激磷蛋白、血管扩张剂刺激磷蛋白、罂粟碱、腺苷、硫酸镁、烟酸占替诺以及尼可地尔中的至少一种;
所述紫杉醇衍生物包括多烯紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、nap-紫杉醇中的一种或多种。
7.载药医疗器械的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
1)将大环内酯类药物晶体粉末分散于溶剂中,加入刚性微球进行震荡,过滤除去所述刚性微球得到悬液;
2)取一医疗器械本体,将所述悬液涂置于所述的医疗器械本体表面,干燥得到医疗器械中间体;
3)将所述大环内酯类药物的过饱和溶液涂置于所述的医疗器械中间体表面,干燥。
8.根据权利要求7所述的载药医疗器械的制备方法,其特征在于,所述悬液包含粒径为100nm~1000nm的大环内酯类药物的结晶微颗粒。
9.根据权利要求8所述的载药医疗器械的制备方法,其特征在于,所述过饱和溶液的浓度为1mg/mL~100mg/mL。
10.根据权利要求7~9任一项所述的载药医疗器械的制备方法,其特征在于,所述溶剂包括正庚烷、正己烷、戊烷、环己烷中的至少一种。
11.根据权利要求8或9任一项所述的载药医疗器械的制备方法,其特征在于,所述刚性微球的材质包括氧化锆、氮化硅、硬质不锈钢、硬质碳化钨、烧结刚玉、玛瑙中的至少一种,且所述刚性微球的粒径为所述结晶微颗粒粒径的800~1200倍。
12.根据权利要求7所述的载药医疗器械的制备方法,其特征在于,在步骤2)中,所述医疗器械本体的表面设置有药物转运载体层,所述药物转运载体层的主要成分包括氯化钙、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、胶原、明胶、多糖、硬脂酸、碘普罗胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、尿素、枸橼酸、葡聚糖、聚山梨酯、山梨糖醇、壳聚糖、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维、透明质酸钠、藻酸钠、紫胶铵盐、丁酰柠檬酸三正己酯、虫胶以及PEG中的至少一种。
13.根据权利要求7所述的载药医疗器械的制备方法,其特征在于,所述步骤2)还包括取有机结晶成核剂溶液喷涂于所述中间体表面并干燥,所述有机成核剂选自有机酸盐类、二苄叉山梨醇类、二酰胺类化合物、酰肼类化合物中的至少一种。
14.根据权利要求7所述的载药医疗器械的制备方法,其特征在于,所述大环内酯类药物的过饱和溶液中还含有抗氧化剂和/或除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物;
所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸、棕榈酸酯、生育酚、普罗布考、维生素E以及聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种;所述除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、西洛他唑、噻氯匹定、磷酸二酯酶抑制剂、萘呋胺酯、己酮可可碱、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯、替罗非班、凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、维生素K抑制剂、环氧化酶抑制剂、ADP受体拮抗抑制剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、布地奈德、利钠肽、雌激素、柳氮磺吡啶和氨水杨酸、阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小糪碱、银杏酚、内皮他汀、血管他汀、血管肽素、能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体、左氧氟沙星、羟基喜树碱、长春花碱、长春新碱、阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、雷尼酸锶、放线菌素D、环孢霉素A、环孢霉素C、布雷菲德菌素A、松弛素、鸟苷酸活化酶调节剂、硝酰基前体药物CXL-1020、硝酸酯类药物、硝普钠、硝酸甘油、胸苷激酶抑制剂抗生素、奈西立肽、钙通道阻滞剂如地尔硫卓、维拉帕米、尼卡地平、血小板血管扩张剂刺激磷蛋白、血管扩张剂刺激磷蛋白、罂粟碱、腺苷、硫酸镁、烟酸占替诺以及尼可地尔中的至少一种;
所述紫杉醇衍生物包括多烯紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、nap-紫杉醇中的一种或多种。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110195532.5A CN112546414B (zh) | 2021-02-22 | 2021-02-22 | 载药医疗器械及其制备方法 |
PCT/CN2022/073345 WO2022174720A1 (zh) | 2021-02-22 | 2022-01-24 | 载药医疗器械及其制备方法 |
US18/547,113 US20240131311A1 (en) | 2021-02-22 | 2022-01-24 | Drug-loaded medical instrument and preparation method therefor |
EP22755493.8A EP4295891A1 (en) | 2021-02-22 | 2022-01-24 | Drug-loaded medical instrument and preparation method therefor |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110195532.5A CN112546414B (zh) | 2021-02-22 | 2021-02-22 | 载药医疗器械及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112546414A true CN112546414A (zh) | 2021-03-26 |
CN112546414B CN112546414B (zh) | 2021-06-08 |
Family
ID=75034412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110195532.5A Active CN112546414B (zh) | 2021-02-22 | 2021-02-22 | 载药医疗器械及其制备方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240131311A1 (zh) |
EP (1) | EP4295891A1 (zh) |
CN (1) | CN112546414B (zh) |
WO (1) | WO2022174720A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022174720A1 (zh) * | 2021-02-22 | 2022-08-25 | 上海微创医疗器械(集团)有限公司 | 载药医疗器械及其制备方法 |
CN115300675A (zh) * | 2022-03-21 | 2022-11-08 | 上海以心医疗器械有限公司 | 一种药物涂层医疗器械及其制备方法与应用、药物涂层及其应用 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080255510A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-10-16 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
CN102883753A (zh) * | 2010-03-25 | 2013-01-16 | 路通医疗股份有限公司 | 用于医疗设备的释药涂层 |
CN103611212A (zh) * | 2013-11-21 | 2014-03-05 | 先健科技(深圳)有限公司 | 药物球囊的制备方法 |
CN105188789A (zh) * | 2013-04-01 | 2015-12-23 | 泰尔茂株式会社 | 药物涂层 |
CN106163602A (zh) * | 2014-04-01 | 2016-11-23 | 泰尔茂株式会社 | 球囊涂敷方法、涂敷层控制方法及球囊涂敷装置 |
CN106620887A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-05-10 | 上海申淇医疗科技有限公司 | 一种药物球囊的生产方法 |
CN107362439A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-21 | 乐普(北京)医疗器械股份有限公司 | 一种药物涂层球囊导管的制备方法、制备得到的药物涂层球囊导管及其应用 |
CN107485777A (zh) * | 2017-09-06 | 2017-12-19 | 乐普(北京)医疗器械股份有限公司 | 一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法、制备得到的药物球囊导管及其应用 |
CN108211094A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-06-29 | 先健科技(深圳)有限公司 | 药物涂层球囊 |
CN108883257A (zh) * | 2016-03-23 | 2018-11-23 | 泰尔茂株式会社 | 球囊导管及其制造方法以及处置方法 |
CN111032101A (zh) * | 2017-09-21 | 2020-04-17 | 泰尔茂株式会社 | 药物涂层及其形成方法 |
CN111032103A (zh) * | 2017-09-21 | 2020-04-17 | 泰尔茂株式会社 | 药物涂层的形成方法及形成装置 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3406294B1 (en) * | 2016-03-23 | 2023-06-28 | Terumo Kabushiki Kaisha | Balloon catheter and production method therefor, and treatment method |
CN112546414B (zh) * | 2021-02-22 | 2021-06-08 | 上海微创医疗器械(集团)有限公司 | 载药医疗器械及其制备方法 |
-
2021
- 2021-02-22 CN CN202110195532.5A patent/CN112546414B/zh active Active
-
2022
- 2022-01-24 WO PCT/CN2022/073345 patent/WO2022174720A1/zh active Application Filing
- 2022-01-24 US US18/547,113 patent/US20240131311A1/en active Pending
- 2022-01-24 EP EP22755493.8A patent/EP4295891A1/en active Pending
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080255510A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-10-16 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
CN102883753A (zh) * | 2010-03-25 | 2013-01-16 | 路通医疗股份有限公司 | 用于医疗设备的释药涂层 |
CN107349479A (zh) * | 2013-04-01 | 2017-11-17 | 泰尔茂株式会社 | 药物涂层 |
CN105188789A (zh) * | 2013-04-01 | 2015-12-23 | 泰尔茂株式会社 | 药物涂层 |
CN103611212A (zh) * | 2013-11-21 | 2014-03-05 | 先健科技(深圳)有限公司 | 药物球囊的制备方法 |
CN106163602A (zh) * | 2014-04-01 | 2016-11-23 | 泰尔茂株式会社 | 球囊涂敷方法、涂敷层控制方法及球囊涂敷装置 |
CN108883257A (zh) * | 2016-03-23 | 2018-11-23 | 泰尔茂株式会社 | 球囊导管及其制造方法以及处置方法 |
CN106620887A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-05-10 | 上海申淇医疗科技有限公司 | 一种药物球囊的生产方法 |
CN108211094A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-06-29 | 先健科技(深圳)有限公司 | 药物涂层球囊 |
CN107362439A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-21 | 乐普(北京)医疗器械股份有限公司 | 一种药物涂层球囊导管的制备方法、制备得到的药物涂层球囊导管及其应用 |
CN107485777A (zh) * | 2017-09-06 | 2017-12-19 | 乐普(北京)医疗器械股份有限公司 | 一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法、制备得到的药物球囊导管及其应用 |
CN111032101A (zh) * | 2017-09-21 | 2020-04-17 | 泰尔茂株式会社 | 药物涂层及其形成方法 |
CN111032103A (zh) * | 2017-09-21 | 2020-04-17 | 泰尔茂株式会社 | 药物涂层的形成方法及形成装置 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022174720A1 (zh) * | 2021-02-22 | 2022-08-25 | 上海微创医疗器械(集团)有限公司 | 载药医疗器械及其制备方法 |
CN115300675A (zh) * | 2022-03-21 | 2022-11-08 | 上海以心医疗器械有限公司 | 一种药物涂层医疗器械及其制备方法与应用、药物涂层及其应用 |
WO2023179082A1 (zh) * | 2022-03-21 | 2023-09-28 | 上海以心医疗器械有限公司 | 一种药物涂层医疗器械及其制备方法与应用、药物涂层及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112546414B (zh) | 2021-06-08 |
WO2022174720A1 (zh) | 2022-08-25 |
US20240131311A1 (en) | 2024-04-25 |
EP4295891A1 (en) | 2023-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105188789B (zh) | 药物涂层 | |
KR101406415B1 (ko) | 제어된 형태의 약물 분말을 함유하는 중합체 코팅 | |
CN112546414B (zh) | 载药医疗器械及其制备方法 | |
US11896742B2 (en) | Compositions and devices incorporating water-insoluble therapeutic agents and methods of the use thereof | |
CN103142459B (zh) | 包括含有生物活性剂的聚合物的医疗装置和方法 | |
US20180200413A1 (en) | Drug-coated medical devices | |
US20150087671A1 (en) | Low burst sustained release lipophilic and biologic agent compositions | |
JP6533229B2 (ja) | バルーンカテーテルに対する長時間作用型リムス製剤 | |
JP6101346B2 (ja) | ラパマイシン−40−o−環状炭化水素エステル、組成物及び方法 | |
BRPI0815385B1 (pt) | Cateter de balão e processo para a fabricação de um balão de cateter | |
EP2491962A1 (de) | Medizinprodukt zur Behandlung von Verschlüssen von Körperdurchgängen und zur Prävention drohender Wiederverschlüsse | |
CN101756908A (zh) | 聚酯包衣的羟基磷灰石微球及其制备方法 | |
US20220226549A1 (en) | Compositions and devices incorporating water-insoluble therapeutic agents and methods of the use thereof | |
ES2681875T3 (es) | Dispositivos médicos insertables con una capa porosa para administrar nanovehículos a un sitio objetivo y métodos de preparación del mismo | |
EP3219335B1 (en) | Coating composition and medical device | |
EP2801379B1 (en) | Coating composition and medical device | |
KR101492545B1 (ko) | 제어된 형태의 약물 분말을 함유하는 중합체 코팅 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |