CN115300675A - 一种药物涂层医疗器械及其制备方法与应用、药物涂层及其应用 - Google Patents

一种药物涂层医疗器械及其制备方法与应用、药物涂层及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医疗器械技术领域，具体而言，涉及一种药物涂层医疗器械及其制备方法与应用、药物涂层及其应用。药物涂层医疗器械包括载体以及部分或完全覆盖所述载体的药物涂层；其中，所述药物涂层主要由包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液涂覆得到；所述分散剂包括水和/或有机溶剂，所述有机溶剂包括乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,4‑二氧六环、四氢呋喃和甲苯中的至少一种。本发明所提供的药物涂层医疗器械在与血管壁接触的过程中能够将足够的药物转载到血管壁上，并且在该药物涂层医疗器械撤出后较长时间内在血管壁组织中仍然维持有一定药物浓度。

Description

一种药物涂层医疗器械及其制备方法与应用、药物涂层及其 应用
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体而言，涉及一种药物涂层医疗器械及其制备方法与应用、药物涂层及其应用。
背景技术
大环内酯类药物如西罗莫斯，依维莫斯，他克莫司和佐他莫司等已被证明具有较好的抗增殖作用，可负载于血管内植入器械的表面，通过一定时间的缓慢释放可以起到抑制血管平滑肌细胞增殖，减少再狭窄的作用。然而，由于血管内植入物的存在，也会带来一系列的负面作用。因此，人们期望一方面能够在开通闭塞或狭窄的病变血管的同时将这些药物输送到病变血管处；同时在治疗结束器械撤出后，又能使这些药物在病变血管处停留足够长的时间，以起到防止再狭窄的作用。
由于这类药物本身在血液中有一定的溶解度，因此在短暂的器械表面与血管壁接触的治疗时间(通常不大于60秒)内，需要将足够剂量的药物转移到血管壁内，并使之在术后较长时间(比如4周)内仍然维持一定的有效组织浓度，这在技术上有较大的挑战。同时，根据已有文献的记载，在术后4周，组织中药物浓度在1ng/mg以上，即可以保证有效防止再狭窄的发生。因此，提供一种在短暂的器械表面与血管壁接触的治疗时间内能够将足够剂量的药物转移到血管壁内，并且在术后较长时间内仍然维持一定的有效组织浓度的负载有药物的医疗器械具有重要意义。
此外，现有技术中，负载有药物的医疗器械的制备方法往往很复杂，存在工艺流程长、浪费时间和人力以及成本高等缺点。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种药物涂层医疗器械，在该药物涂层医疗器械与血管壁接触的时间中，能够将足够的药物转载到血管壁上，并且在该药物涂层医疗器械撤出后较长时间内在血管壁组织中仍然维持有一定药物浓度。
本发明的第二目的在于提供一种药物涂层医疗器械的制备方法，该制备方法具有操作简单、条件温和、工艺流程短、节省时间、降低成本以及适合大批量生产等优点。
本发明的第三目的在于提供如上所述的药物涂层医疗器械在制备治疗动脉粥样硬化疾病、防止再狭窄以及防止局部组织增生的药物或医疗器械中的应用。
本发明的第四目的在于提供一种药物涂层。
本发明的第五目的在于提供一种医疗器械。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供了一种药物涂层医疗器械，包括载体以及部分或完全覆盖所述载体的药物涂层；
其中，所述药物涂层主要由包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液经过涂覆得到；
所述分散剂包括水和/或有机溶剂；即，分散剂可以只选择水，也可以只选择有机溶剂，或同时选择水和有机溶剂。
所述有机溶剂包括乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲苯中的至少一种。
本发明所提供的药物涂层医疗器械在与血管壁接触的时间中能够将足够的药物转载到血管壁上，并且，在该药物涂层医疗器械撤出后较长时间内，在血管壁组织中仍然维持有一定药物浓度。
其中，大环内酯类药物可采用任意的、常规的大环内酯类药物，可直接通过购买获得。大环内酯类药物的状态可以是结晶态，也可以是粉末状、颗粒状。
把一种(或多种)物质分散在另一种(或多种)物质中得到的体系叫做分散系，前者属于被分散物质，称作分散质，后者起容纳分散质的作用，称作分散剂。在本发明中，所述分散剂即指起容纳分散质作用的物质。
优选地，所述大环内酯类药物和所述分散剂的质量比为20～100(还可以选择25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100)：100～6000(还可以选择110、120、150、170、200、230、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1300、1500、1800、2000、2300、2500、2800、3000、4000、5000或5500)。
采用上述质量比有利于获得性能更好的药物涂层医疗器械。
优选地，所述大环内酯类药物包括依维莫司、他克莫司、佐他莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、坦西莫司、比欧莫司、7-O-去甲基雷帕霉素、地磷莫司、32-脱氧雷帕霉素和42-O-(2-乙氧基乙基)雷帕霉素中的至少一种。
优选地，所述载体包括药物球囊和/或药物洗脱支架。
优选地，所述涂覆液中还包括抗氧化剂。
优选地，所述抗氧化剂包括水溶性抗氧化剂和/或脂溶性抗氧化剂。
优选地，所述水溶性抗氧化剂包括苹果酸、绿原酸、原花青素、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸钾、泛酸钙和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种。
苹果酸，又名2-羟基丁二酸。有L-苹果酸、D-苹果酸和DL-苹果酸3种异构体。苹果酸为无色针状结晶，或白色晶体粉末，无臭，有特殊愉快的酸味。
绿原酸是一种有机化合物，化学式为C16H18O9。其具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。
原花青素是植物中广泛存在的一大类多酚类化合物的总称，具有强抗氧化、消除自由基的作用。
抗坏血酸又称维他命C、维生素C，是一种多羟基化合物，化学式为C6H8O6。其为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味酸，久置色渐变微黄。在水中易溶，呈酸性，在乙醇中略溶。
抗坏血酸钠化学式为C6H7O6Na，白色至微黄白色结晶性粉末或颗粒，无臭，味稍咸。易溶于水。可用作食品的抗氧化剂。
抗坏血酸钙，为白色至浅黄色结晶性粉末，无臭，溶于水，稍溶于乙醇，不溶于乙醚。其比Vc稳定，且抗氧化作用优于Vc。
泛酸钙是一种有机物，化学式为C18H32O10N2Ca，易溶于水和甘油。
优选地，所述脂溶性抗氧化剂包括维生素E、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、普罗布考、没食子酸丙酯和叔丁基对苯二酚中的至少一种。
维生素E是一类脂溶性维生素，包括了四种生育酚和四种生育三烯酚，是一种抗氧化剂。
二丁基羟基甲苯(BHT)具有抗氧化和防腐等作用。
丁基羟基苯甲醚，又称丁基大茴香醚、叔丁基对羟基茴香醚、丁基化羟基苯甲醚、丁羟基茴香醚。为白色至微黄色结晶或蜡状固体，略有特殊气味。可用作食品抗氧化剂。
抗坏血酸棕榈酸酯为棕榈酸与L-抗坏血酸等天然成分酯化而成，其化学式为C22H38O7，是一种高效的氧清除剂和增效剂。
生育酚是维生素E的水解产物，增加细胞的抗氧化作用，维持和促进生殖机能。具有一定的抗老化作用，还能改善脂质代谢，防止动脉硬化，降低血脂。
普罗布考为白色或类白色的结晶性粉末；有特臭。具有调血脂和抗脂质过氧化作用。
没食子酸丙酯，白色至淡黄褐色结晶性粉末或乳白色针状结晶。无臭，稍具苦味，水溶液无味。有吸湿性，光照可促进其分解。难溶于水，易溶于热水、乙醇、乙醚、丙二醇、甘油、棉籽油、花生油、猪油。
叔丁基对苯二酚，又名叔丁基氢醌，简称TBHQ。叔丁基对苯二酚为白色粉状晶体，有特殊气味。易溶于乙醇和乙醚，可溶于油脂，不溶于水。
大环内酯类药物在空气中容易发生氧化，因此，本发明通过加入抗氧化剂，可以提高产品的储存稳定性，延长药物涂层医疗器械的储存有效期。
优选地，所述抗氧化剂与所述大环内酯类药物的质量比为0.01～10(还可以选择0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8或9)：1。
优选地，当所述涂覆液中的分散剂为水时，所述涂覆液中所采用的抗氧化剂为水溶性抗氧化剂；或者，当所述涂覆液中的分散剂为有机溶剂时，所述涂覆液中所采用的抗氧化剂为脂溶性抗氧化剂。
当涂覆液中的分散剂同时采用水和有机溶剂时，所述涂覆液中所采用的抗氧化剂可以添加水溶性抗氧化剂或脂溶性抗氧化剂中的一种，也可以采用水溶性抗氧化剂和脂溶性抗氧化剂的混合物。
优选地，所述涂覆液中还包括高分子材料。
高分子材料一方面起到粘结剂(粘合剂)的作用，另一方面起到分散稳定剂的作用。
其中，高分子材料作为粘结剂具有提高混合物料与载体粘附性的作用。
同时，高分子材料作为分散稳定剂使得大环内酯类药物可以稳定地分散在分散剂中，便于涂覆。
优选地，所述高分子材料包括聚乙二醇、聚氧化乙烯、透明质酸、羧甲基纤维素、胶原、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的至少一种。
优选地，所述高分子材料与所述分散剂的质量比为0.1～30(还可以选择0.5、1、2、3、4、5、6、7、8或9)：100～1000(还可以选择120、150、180、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800或900)。
优选地，当所述涂覆液中的所述分散剂为有机溶剂时，所述药物涂层由包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液，以及，包括水的添加剂溶液共同涂覆得到。
当分散剂采用水时，由于大部分大环内酯类药物不易溶于水，因此含有大环内酯类药物和分散剂的涂覆液通常为悬浮液。在本发明一些具体的实施方式中，通过搅拌、涡旋、超声或均质处理(采用均质机进行)等手段使涂覆液呈现悬浊液状态，即使涂覆液中的固体药物小颗粒悬浮于液体中。这样在进行涂覆时能使大环内酯类药物均匀覆盖在载体的表面。
当涂覆液中的分散剂采用有机溶剂时，药物涂层由包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液，以及，包括水的添加剂溶液共同涂覆得到。因为通常情况下大环内酯类药物能溶于有机溶剂，因此此时制得的涂覆液为溶液状态。而采用包括水的添加剂溶液与涂覆液共同进行涂覆，在进行涂覆时大环内酯类药物在接触水时会重新析出，呈结晶状、粉末状或小颗粒状。这样后续干燥过程中不会影响大环内酯类药物的晶型。
优选地，所述添加剂溶液中还包括水溶性抗氧化剂和/或高分子材料。
优选地，所述添加剂溶液主要由按照质量份数计的如下组分制成：水80～1200份(包括但不限于85份、90份、95份、100份、105份、110份、115份、200份、500份、800份、1000份、1100份中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值)，水溶性抗氧化剂0～100份(包括但不限于5份、10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份、60份、70份、80份、90份中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值)和高分子材料0～300份(包括但不限于10份、30份、50份、80份、100份、130份、150份、180份、200份、230份、250份、270份、290份中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值)。
优选地，所述涂覆液和所述添加剂溶液的质量比为1～7(还可以选择2、3、4、5或6)：1～7(还可以选择2、3、4、5或6)。
在本发明一些优选的实施方式中，所述涂覆液的涂覆浓度以大环内酯类药物计为0.05μg/mm2～50μg/mm2；包括但不限于0.1μg/mm2、0.5μg/mm2、1μg/mm2、3μg/mm2、5μg/mm2、8μg/mm2、10μg/mm2、15μg/mm2、20μg/mm2、25μg/mm2、30μg/mm2、35μg/mm2、40μg/mm2、45μg/mm2中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值。
本发明还提供了如上所述的药物涂层医疗器械的制备方法，包括如下步骤：
将包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液涂覆在所述载体表面，得到药物涂层医疗器械。
本发明所提供的制备方法简单、易行、工艺流程短、条件温和，不仅能够节省大量时间，而且能够降低成本，还适合大批量生产。
具体地，本发明是将药物以小颗粒的形式直接涂覆在载体表面。
在现有技术中，药物涂层医疗器械的制备方法往往很复杂，例如需对载体进行亲水预处理，或者预先在载体表面涂覆特定的材料得到底涂层，再例如，直接在载体上生长药物晶体。
而本发明所提供的制备方法操作非常简单，工艺流程短，耗时短。并且该方法制得的药物涂层医疗器械，不仅能够将足够的药物转载到血管壁上，而且在该药物涂层医疗器械撤出后，较长时间内在血管壁组织中仍然维持有一定药物浓度，具体地，在术后4周后，组织中的药物浓度仍在1ng/mg以上，能够满足医学领域的需求。
优选地，所述大环内酯类药物的D50粒径小于200μm；包括但不限于190μm、180μm、170μm、160μm、150μm、130μm、110μm、100μm、80μm、60μm、50μm、30μm、20μm、10μm、5μm、3μm、1μm、0.5μm、0.3μm、0.1μm、0.05μm中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值。
优选地，所述涂覆液的涂覆浓度以药物计为0.05μg/mm2～50μg/mm2；包括但不限于0.1μg/mm2、0.5μg/mm2、1μg/mm2、3μg/mm2、5μg/mm2、8μg/mm2、10μg/mm2、15μg/mm2、20μg/mm2、25μg/mm2、30μg/mm2、35μg/mm2、40μg/mm2、45μg/mm2中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值。
优选地，所述涂覆的方法包括喷涂、浸涂、滴涂和刷涂中的至少一种。
优选地，所述喷涂包括超声喷涂。
超声喷涂，又名超声波喷涂，是指利用超声波雾化技术进行的喷涂工艺。其喷涂的材料可以是溶液或悬浮液。超声波喷涂具有涂层均匀度高、原料利用率高、飞溅少、易于控制喷涂量等优点。
优选地，在所述涂覆之后，还包括依次进行干燥、包装和灭菌的步骤。
优选地，当所述涂覆液中的所述分散剂为有机溶剂时，所述涂覆的方法包括如下步骤：
将包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液以及包括水的添加剂溶液同时涂覆至所述载体的表面。
优选地，所述添加剂溶液中还包括水溶性抗氧化剂和/或高分子材料。其中，所述水溶性抗氧化剂包括苹果酸、绿原酸、原花青素、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸钾、泛酸钙和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种；所述高分子材料包括聚乙二醇、聚氧化乙烯、透明质酸、羧甲基纤维素、胶原、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的至少一种。
在本发明中，同时涂覆是指涂覆液和添加剂溶液同时被涂覆在载体的表面，并且涂覆液和添加剂溶液的涂覆位置相同。当采用喷涂时，涂覆液和添加剂溶液由两个方向同时向载体表面进行喷涂，且在喷涂的时候在载体的表面形成交叉点。这样大环内酯类药物在接触水时会重新析出，因此在后续干燥过程中不会影响大环内酯类药物的晶型，从而有利于保证药效。
优选地，所述涂覆液和/或所述添加剂溶液的温度小于70℃，包括但不限于60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、5℃中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值。
本发明还提供了如上所述的药物涂层医疗器械，或者，如上所述的药物涂层医疗器械的制备方法所制得的药物涂层医疗器械在制备治疗动脉粥样硬化疾病、防止再狭窄以及防止局部组织增生的药物或医疗器械中的应用。
本发明还提供了一种药物涂层，所述药物涂层由大环内酯类药物和水溶性抗氧化剂组成。
优选地，所述大环内酯类药物包括依维莫司、他克莫司、佐他莫司、雷帕霉素、坦西莫司、比欧莫司、7-O-去甲基雷帕霉素、地磷莫司、32-脱氧雷帕霉素和42-O-(2-乙氧基乙基)雷帕霉素中的至少一种；
优选地，所述水溶性抗氧化剂包括苹果酸、绿原酸、原花青素、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸钾、泛酸钙和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种；
优选地，所述水溶性抗氧化剂与所述大环内酯类药物的质量比为0.01～10(还可以选择0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8或9)：1。
本发明还提供了一种医疗器械，包括如上所述的药物涂层。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明所提供的药物涂层医疗器械，在与血管壁接触的过程中能够将足够的药物转载到血管壁上，并且在该药物涂层医疗器械撤出后较长时间内在血管壁组织中仍然维持有一定药物浓度。
(2)本发明所提供的药物涂层医疗器械的制备方法，具有操作简单、条件温和、工艺流程短、耗时短、降低成本以及适合大批量生产等优点。
(3)本发明所提供的药物涂层医疗器械的制备方法，通过将含有大环内酯类药物和分散剂的涂覆液以及包括水的添加剂溶液同时涂覆至载体表面，在大大简化了制备工艺的前提下，仍能使药物涂层医疗器械撤出后较长时间内在血管壁组织中维持较高的药物浓度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1提供的药物涂层医疗器械的SEM图；
图2为本发明实施例2提供的药物涂层医疗器械的SEM图。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明一具体的实施方式中，所述药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
将含有大环内酯类药物和水的悬浊液(悬浮液)涂覆在载体表面，得到药物涂层医疗器械。
可选地，所述悬浊液中还包括水溶性抗氧化剂和/或高分子材料。
在本发明另一具体的实施方式中，所述药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
将含有大环内酯类药物和有机溶剂的混合溶液，以及，含有水的添加剂溶液同时涂覆在载体表面，并使所述混合溶液和所述添加剂溶液的涂覆面积相重合，得到药物涂层医疗器械。
可选地，所述混合溶液中还包括脂溶性抗氧化剂。
可选地，所述添加剂溶液中还包括水溶性抗氧化剂和/或高分子材料。
本发明以下各实施例和对比例中所采用的西罗莫司、依维莫司、他克莫司均是通过购买得到。
实施例1
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
在1000mg蒸馏水中添加30mg西罗莫司(D50粒径小于200μm，生产厂家为华北制药)，通过超声震荡使之形成稳定的悬浮液(悬浮液的温度为20℃)。然后取上述悬浮液超声喷涂于药物球囊表面，使药物球囊表面的药物浓度为4μg/mm2，干燥后，得到药物涂层医疗器械。
对该药物涂层医疗器械进行SEM检测，测试结果如图1所示。从图1能够看出，药物在器械表面呈颗粒状分布。
实施例2
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
在1000mg蒸馏水中添加30mg抗坏血酸，搅拌使之完全溶解，再向其中加入25mg西罗莫司(D50粒径小于200μm，生产厂家为武汉纽拜尔医药科技有限公司)，用均质机高速搅拌使之形成悬浮液(悬浮液的温度为25℃)，将该悬浮液置于超声清洗机中震荡使之保持稳定悬浮状态。
取上述悬浮液刷涂于药物球囊表面，使药物球囊表面的药物浓度为3μg/mm2。经过干燥后，得到药物涂层医疗器械。
即，本实施例还得到了一种药物涂层，该药物涂层由大环内酯类药物(西罗莫司)和抗坏血酸组成。
对该药物涂层医疗器械进行SEM检测，测试结果如图2所示。从图2能够看出，药物在器械表面呈明显的颗粒状分布。
实施例3
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
称取30mg西罗莫司(D50粒径小于200μm，生产厂家为中美华东制药有限公司)溶于1000mg乙醇中，得到涂覆液(温度为25℃)。
在1000mg蒸馏水中添加50mg L-苹果酸，搅拌使之完全溶解，得到添加剂溶液(温度为25℃)。
将上述涂覆液和添加剂溶液同时超声喷涂在药物球囊表面，形成白色粉末状涂层，并使药物球囊表面的西罗莫司药物浓度达到2.5μg/mm2，L-苹果酸的浓度为1.3μg/mm2。干燥后，得到药物涂层医疗器械。
即，本实施例还得到了一种药物涂层，该药物涂层由大环内酯类药物(西罗莫司)和L-苹果酸组成。
实施例4
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
在1000mg蒸馏水中添加25mg聚乙二醇(分子量为20000)，搅拌使之完全溶解，再向其中加入25mg西罗莫司(D50粒径小于200μm，生产厂家为海正制药)，用均质机高速搅拌使之形成稳定悬浮液(悬浮液的温度为30℃)。取上述悬浮液超声喷涂于药物球囊表面，使药物球囊表面的药物浓度为1μg/mm2。干燥后，得到药物涂层医疗器械。
实施例5
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
称取30mg西罗莫司(D50粒径小于200μm，生产厂家为新昌制药厂)溶于5000mgmg丙酮中，得到涂覆液(温度为35℃)。
在1000mg蒸馏水中添加30mg泛酸钙，搅拌使之完全溶解，得到添加剂溶液(温度为35℃)。
将上述涂覆液和添加剂溶液同时超声喷涂在药物球囊表面，形成白色粉末状涂层，并使药物球囊表面的西罗莫司药物浓度达到5μg/mm2，L-苹果酸的浓度为4.8μg/mm2。干燥后，得到药物涂层医疗器械。
实施例6
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
在3000mg蒸馏水中添加30mg依维莫司(D50粒径小于200μm，生产厂家为湖北九洲康达生物科技有限公司)，通过超声震荡使之形成稳定的悬浮液(悬浮液的温度为65℃)。然后将药物球囊浸没在上述悬浮液中，使药物球囊表面的依维莫司药物浓度为10μg/mm2。再依次经过干燥、包装和灭菌后，得到药物涂层医疗器械。
实施例7
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
在1000mg蒸馏水中添加100mg依维莫司(D50粒径小于200μm，生产厂家为武汉贝尔卡生物医药有限公司)、1mg透明质酸和300mg抗坏血酸钠，通过超声震荡使之形成稳定的悬浮液(悬浮液的温度为40℃)。然后取上述悬浮液超声喷涂于药物洗脱支架表面，使药物洗脱支架表面的药物浓度为50μg/mm2。再依次经过干燥、包装和灭菌后，得到药物涂层医疗器械。
实施例8
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
称取30mg他克莫司(D50粒径小于200μm，生产厂家为济南嘉格生物科技有限公司)溶于100mg二氯甲烷中，然后向其中加入150mg维生素E，得到涂覆液(温度为20℃)。
将上述涂覆液和200mg蒸馏水(即添加剂溶液)同时超声喷涂在药物洗脱支架表面，形成白色粉末状涂层，并使药物洗脱支架表面的西罗莫司药物浓度达到8μg/mm2。干燥后，得到药物涂层医疗器械。
实施例9
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
称取100mg他克莫司(D50粒径小于200μm，生产厂家为海正药业)溶于1000mg甲苯中，得到涂覆液(温度为25℃)。
在1000mg蒸馏水中添加100mg L-苹果酸和250mg羧甲基纤维素，搅拌使之完全溶解，得到添加剂溶液(温度为25℃)。
将上述涂覆液和添加剂溶液同时超声喷涂在药物球囊表面，形成白色粉末状涂层，并使药物球囊表面的西罗莫司药物浓度达到2μg/mm2，L-苹果酸的浓度为1μg/mm2，羧甲基纤维素的浓度为3μg/mm2。干燥后，得到药物涂层医疗器械。
实施例10
本实施例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法包括如下步骤：
在1000mg蒸馏水中添加30mg绿原酸，搅拌使之完全溶解，再向其中加入25mg雷帕霉素(D50粒径小于200μm，生产厂家为宜宾韦希药业有限责任公司)，用均质机高速搅拌使之形成悬浮液(悬浮液的温度为25℃)，将该悬浮液置于超声清洗机中震荡使之保持稳定悬浮状态。
取上述悬浮液刷涂于药物球囊表面，使药物球囊表面的药物浓度为10μg/mm2。经过干燥后，得到药物涂层医疗器械。
即，本实施例还得到了一种药物涂层，该药物涂层由大环内酯类药物(雷帕霉素)和绿原酸组成。
对比例1
本对比例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于，将蒸馏水替换为等质量的乙醇。
对比例2
本对比例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于，将西罗莫司的D50粒径替换为大于200μm。
对比例3
本对比例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于，将西罗莫司的质量替换为100mg。
对比例4
本对比例所提供的药物涂层医疗器械的制备方法与实施例3基本相同，区别仅在于，将实施例3中的步骤“将上述涂覆液和添加剂溶液同时超声喷涂在药物球囊表面”替换为“将上述涂覆液和添加剂溶液混合均匀后，超声喷涂在药物球囊表面”。
实验例
采用上述各实施例和对比例所制得的药物涂层医疗器械进行动物实验，方法如下：在DSA造影(数字减影血管造影)引导下送到猪的冠状动脉中以6大气压扩张60秒，然后泄压，撤出药物涂层医疗器械。饲养4周后处死，取实验动物的冠状动脉称重后，通过匀浆，提取，用液相色谱-质谱联用仪器测定组织中的药物浓度，结果如下表1所示：
表1各组组织中的药物浓度结果
组别 组织中的药物浓度(ng/mg)
实施例1 1.25±0.81
实施例2 2.90±1.91
实施例3 6.09±4.78
实施例4 2.05±2.01
实施例5 5.30±4.79
实施例6 2.3±1.8
实施例7 3.6±2.1
实施例8 1.9±1.2
实施例9 3.1±1.8
实施例10 4.2±3.8
对比例1 低于检测限
对比例2 低于检测限
对比例3 1.51±1.01
对比例4 低于检测限
从表1可以看出，本发明各个实施例组织中的药物浓度均在1ng/mg以上。因此，能够保证防止再狭窄的发生。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。

Claims (13)

1.一种药物涂层医疗器械，其特征在于，包括载体以及部分或完全覆盖所述载体的药物涂层；
其中，所述药物涂层主要由包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液涂覆得到；
所述分散剂包括水和/或有机溶剂，所述有机溶剂包括乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲苯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的药物涂层医疗器械，其特征在于，所述大环内酯类药物和所述分散剂的质量比为20～100：100～6000；
优选地，所述大环内酯类药物包括依维莫司、他克莫司、佐他莫司、雷帕霉素、坦西莫司、比欧莫司、7-O-去甲基雷帕霉素、地磷莫司、32-脱氧雷帕霉素和42-O-(2-乙氧基乙基)雷帕霉素中的至少一种；
优选地，所述载体包括药物球囊和/或药物洗脱支架。
3.根据权利要求1所述的药物涂层医疗器械，其特征在于，所述涂覆液中还包括抗氧化剂；
优选地，所述抗氧化剂包括水溶性抗氧化剂和/或脂溶性抗氧化剂；
优选地，所述水溶性抗氧化剂包括苹果酸、绿原酸、原花青素、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸钾、泛酸钙和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种；
优选地，所述脂溶性抗氧化剂包括维生素E、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、普罗布考、没食子酸丙酯和叔丁基对苯二酚中的至少一种；
优选地，所述抗氧化剂与所述大环内酯类药物的质量比为0.01～10：1；
优选地，当所述涂覆液中的分散剂为水时，所述涂覆液中所采用的抗氧化剂为水溶性抗氧化剂；或者，当所述涂覆液中的分散剂为有机溶剂时，所述涂覆液中所采用的抗氧化剂为脂溶性抗氧化剂。
4.根据权利要求1所述的药物涂层医疗器械，其特征在于，所述涂覆液中还包括高分子材料；
优选地，所述高分子材料包括聚乙二醇、聚氧化乙烯、透明质酸、羧甲基纤维素、胶原、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的至少一种；
优选地，所述高分子材料与所述分散剂的质量比为0.1～30：100～1000。
5.根据权利要求1～4任一项所述的药物涂层医疗器械，其特征在于，当所述涂覆液中的所述分散剂为有机溶剂时，所述药物涂层由包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液，以及，包括水的添加剂溶液共同涂覆得到。
6.根据权利要求5所述的药物涂层医疗器械，其特征在于，所述添加剂溶液中还包括水溶性抗氧化剂和/或高分子材料；
优选地，所述添加剂溶液主要由按照质量份数计的如下组分制成：水80～1200份，水溶性抗氧化剂0～100份和高分子材料0～300份。
7.如权利要求1～6任一项所述的药物涂层医疗器械的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液涂覆在所述载体表面，得到药物涂层医疗器械。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述大环内酯类药物的D50粒径小于200μm；
优选地，所述涂覆液的涂覆浓度以大环内酯类药物计为0.05μg/mm2～50μg/mm2；
优选地，所述涂覆的方法包括喷涂、浸涂、滴涂和刷涂中的至少一种；
优选地，在所述涂覆之后，还包括依次进行干燥、包装和灭菌的步骤。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述涂覆的方法还包括如下步骤：
将包括大环内酯类药物和分散剂的涂覆液以及包括水的添加剂溶液同时涂覆至所述载体的表面；
优选地，所述涂覆液和/或所述添加剂溶液的温度小于70℃。
10.如权利要求1～6任一项所述的药物涂层医疗器械，或者，权利要求7～9任一项所述的药物涂层医疗器械的制备方法所制得的药物涂层医疗器械在制备治疗动脉粥样硬化疾病、防止再狭窄以及防止局部组织增生的药物或医疗器械中的应用。
11.一种药物涂层，其特征在于，所述药物涂层由大环内酯类药物和水溶性抗氧化剂组成。
12.根据权利要求11所述的药物涂层，其特征在于，所述大环内酯类药物包括依维莫司、他克莫司、佐他莫司、雷帕霉素、坦西莫司、比欧莫司、7-O-去甲基雷帕霉素、地磷莫司、32-脱氧雷帕霉素和42-O-(2-乙氧基乙基)雷帕霉素中的至少一种；
优选地，所述水溶性抗氧化剂包括苹果酸、绿原酸、原花青素、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸钾、泛酸钙和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种；
优选地，所述水溶性抗氧化剂与所述大环内酯类药物的质量比为0.01～10：1。
13.一种医疗器械，包括如权利要求11或12所述的药物涂层。
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