CN103142459B - 包括含有生物活性剂的聚合物的医疗装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括含有生物活性剂的聚合物的医疗装置和方法。本发明的植入物设计是一种药物装载的聚合物装置,例如,棒,设计用来控制生物活性剂,例如可乐定或其衍生物,例如盐酸可乐定,在延长的时间段内的释放,例如2个月、3个月、4个月、甚至4个半月。所述聚合物优选生物可降解聚合物,例如聚(丙交酯?co?乙交酯)或聚乳酸/聚交酯。使用药物如可乐定的盐酸盐形式的挑战在于,控制该高水溶性药物的释放使其长达4个半月。已经发现,通过控制药物粉末的粒子大小分布,在聚合物基质内的药物分布更均匀,并且是可控的。因此,导致药物快速释放的大的聚集体可以被消除。
Description
本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2009/040916,国际申请日为2009年4月17日,进入中国国家阶段的申请号为200980100542.3,名称为“包括含有生物活性剂的聚合物的医疗装置和方法”的发明专利申请的分案申请。
本申请要求下列申请的优先权:2008年4月18日提交的、题为“MeidicalDevicesandMethodsIncludingPolymersHavingBiologicallyActiveAgentsTherein(包括含有生物活性剂的聚合物的医疗装置和方法)”的美国临时申请61/046,213和2009年3月24日提交的、题为“MeidicalDevicesandMethodsIncludingPolymersHavingBiologicallyActiveAgentsTherein(包括含有生物活性剂的聚合物的医疗装置和方法)”的美国专利申请12/410,151,上述申请在此通过引用的方式纳入本文。
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及包括含有生物活性剂的聚合物的医疗装置和方法。
背景技术
能够向组织运送生物活性剂例如药物的医疗装置被广泛应用。例如,能够运送药物到邻近组织的可移植的医疗装置(如,植入物)可以被设计来提供有利的性能:从疾病治疗到防止身体对植入物的不良反应和/或排斥。可移植的医疗装置通常被设计成具有用来在期望的时间段内以特定速率释放生物活性剂的形状。
在一些应用中,希望可移植的医疗装置能够在一段持续的时间内以几乎恒定的速率释放生物活性剂(如,治疗剂)(即,缓释)。这样的医疗装置通常包括可任选地包含生物活性剂的溶剂型涂层,其中涂层能够调整和/或控制生物活性剂的释放。然而,这些溶剂型涂层在应用中存在问题,例如,因为溶剂可能对医疗装置存在副作用,特别是当医疗装置中包括可被溶剂软化或溶解的聚合材料时。另外,溶剂对于生物活性剂本身也可具有副作用,特别是当生物活性剂是蛋白基药物时。而且,在装置的制造或使用过程中对涂布的医疗装置发生的损坏会对装置的最终性能产生不利的影响。
一直需要一种新的能够释放生物活性剂的装置以及制造这种装置的方法。
发明内容
植入物设计是一种装有药物的聚合物装置,例如棒,被设计用来控制生物活性剂例如可乐定或其衍生物在延长的时间段内释放,例如2个月、3个月、4个月,甚至4个半月。所述聚合物优选生物可降解聚合物,例如,聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)或聚乳酸/聚交酯(PLA)。一些药物,例如可乐定,由于其游离碱形式,在加工的过程中其自身的碱性导致不期望发生的聚合物降解,而盐酸盐形式,其是酸性的,在一些实施方式中是优选的。使用盐酸盐形式的药物,例如可乐定,其挑战在于控制此类高度水溶性的药物的释放能够达到4个半月。大量配方的显微镜分析表明,药物在挤出的过程中会聚集成大的聚集体。药物晶体大小的补充分析表明,制造出的药物粉末具有非常大的颗粒大小分布。人们发现通过控制药物粉末的颗粒大小分布,在聚合物基质内的药物分布更加均匀并且是可控的。从而,导致药物快速释放的大聚集体就可以被消除。
喷雾干燥是一种制造这样小而紧密分布的颗粒的公知技术。这样的颗粒可以通过单独对药物进行喷雾干燥或者将药物和聚合物一起进行喷雾干燥来制备。其他制备具有窄的颗粒大小分布的颗粒的方法也可以使用,例如,微粉化、破碎和筛选、和喷射研磨。
本申请公开了一种医疗装置,例如药物储仓,其包括含有至少一种生物活性剂的聚合物。在特定的实施方式中,所述医疗装置是可植入装置(如,整形外科植入物)。用这种医疗装置来将生物活性剂运送到组织的方法也被公开于此。
一方面,本发明涉及一种用于治疗诸如疼痛等各种疾病的可移植的医疗装置,例如药物储仓。该装置包括生物可降解聚合物和至少一种置于该聚合物内的生物活性剂。在一些实施方式中,所述聚合物具有大于10,000Mn的分子量,并且以约2-99重量%的量存在。所述生物活性剂以约1-60重量%,更具体地在1-20重量%之间,更具体地在8-12重量%之间的量存在,并且被作为粒子置于组合物内。至少80%,更具体地至少90%的粒子具有直径为1-100微米间的粒子大小,更具体地具有5-50微米间的直径、更具体地具有约10-20微米间的直径。
在一些实施方式中,该可移植的医疗装置提供了洗脱图,其中,当可移植的医疗装置在生理状态下植入对象体内30天、40天、50天、60天,甚至70天后,少于50%的生物活性剂被洗脱。在其他实施方式中,所述装置提供了洗脱图,其中,当可移植的医疗装置在生理状态下植入对象体内20天、30天、40天、50天、70天、80天、90天、100天、110天,甚至120天后,少于80%的生物活性剂被洗脱。
在一些实施方式中,所述生物活性剂选自可乐定、肤轻松、地塞米松和舒林酸或它们的衍生物。在一个实施方式中,所述生物活性剂是可乐定,具体而言是可乐定氢氯化物或盐酸可乐定。衍生物包括由亲代生物活性剂改性得到的酯、酰胺、盐、溶剂合物、水合物、同分异构体、消旋物或其他其中原子被取代的化合物。
在一个实施方式中,所述聚合物选自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其组合。
在一个实施方式中,所述聚合物为无定形态,所述生物活性剂为结晶态。
在其他具体实施方式中,所述医疗装置是一种基本上为圆柱形的医疗装置。在具体优选的实施方式中,所述基本上为圆柱形的医疗装置是固体。如本文所使用,术语“棒”和“圆柱”可互相替换,其指的是圆柱形的物体,即,具有通过绕固定的线旋转平行线而形成的形状的物体。在一些实施方式中,棒或圆柱的纵横比(半径除以高度)可以为1、小于1(如,0.9、0.7、0.5、0.3、0.1、0.01或甚至更小),或大于1(如,1.1、1.5、2、3、5、10、50、100或甚至更大)。如本文所使用,圆柱形物体旨在包括固体和/或中空物体。
另一方面,本发明涉及一种制造可移植的医疗装置的方法,例如药物储仓。所述方法包括以下步骤:提供生物活性剂粉末,提供聚合物粉末,将生物活性剂和聚合物粉末混合形成粉末混合物,将粉末混合物混熔形成熔融混合物,和挤出熔融混合物,形成可移植的医疗装置。至少80%,具体地至少90%的生物活性剂粒子具有直径为1到100微米的粒子大小,更具体地具有5到50微米的直径、更具体地具有约10到20微米的直径。
在一个实施方式中,生物活性剂被喷雾干燥,以提供具有窄的粒子大小分布的粉末。喷雾干燥过程包括将生物活性剂与液态载体结合,然后对结合的液态载体和生物活性剂进行喷雾干燥,喷雾干燥的条件足以使得到的生物活性剂具有直径为约1到100微米的平均粒子大小,更具体地具有5到50微米的直径、更具体地具有约10到20微米的直径。
在一些实施方式中,所述生物活性剂选自可乐定、肤轻松、地塞米松和舒林酸或它们的衍生物。在一个实施方式中,生物活性剂是可乐定,具体地是盐酸可乐定。
在一个实施方式中,所述生物活性剂以约1-60重量%、更具体地在1到20重量%和更具体地在8到12重量%之间的量存在于所述装置中。
在一个实施方式中,所述聚合物选自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其组合。
另一方面,本发明涉及一种将生物活性剂输送到组织的方法。所述方法包括:将上述医疗装置或根据上述方法制造的医疗装置,例如药物储仓,放置在组织附近,并使所述医疗装置将所述生物活性剂输送到组织。在一个实施方式中,棒状的装置被植入到痛点或痛源附近(即,神经的附近)。在另一个实施方式中,多个装置被植入。在另一个实施方式中,所述植入物通过插管(例如针)输送被放置到组织的附近。
另一方面,本发明涉及一种药物储仓。所述药物储仓包括以药物储仓的约80-95重量%的量存在的至少一种生物可降解聚合物和含量为药物储仓的约5-20重量%的可乐定或其衍生物。所述生物可降解聚合物选自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其组合。所述可乐定,优选盐酸可乐定被作为粒子置于药物储仓内,并且至少80%的粒子具有直径为10到20微米的粒子大小。
另一方面,本发明涉及一种制备药物储仓的方法。所述方法包括提供可乐定或其衍生物粉末,优选盐酸可乐定粉末,提供聚合物粉末,将可乐定或其衍生物粉末和聚合物粉末混合形成粉末混合物,将粉末混合物混熔形成熔融混合物,和挤出熔融混合物,形成所述药物储仓。所述聚合物选自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其组合。至少80%的可乐定粒子具有直径为10到20微米的粒子大小。
另一方面,本发明涉及一种将可乐定或其衍生物,具体地盐酸可乐定输送到组织。所述方法包括:将药物储仓放置在组织附近,并使药物储仓将可乐定或其衍生物输送到组织。所述药物储仓包括至少一种占药物储仓总质量约80-95重量%的生物可降解聚合物和占药物储仓总质量约5-20重量%的可乐定或其衍生物。所述生物可降解聚合物选自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其组合。所述可乐定,优选盐酸可乐定,被作为粒子置于药物储仓内,并且至少80%的粒子具有直径为10到20微米的粒子大小。在一个实施方式中,当所述药物储仓被放置到组织附近100天后,少于80%的盐酸可乐定被释放出。
另外,所述生物活性剂可以被结合到装置的聚合部分中,其浓度高至足以允许生物活性剂均匀分散在所述聚合部分中,同时通过控制聚合物中生物活性剂的粒子大小分布来防止不期望出现的高释放速率。另外,释放是可调的,例如,通过控制对聚合物材料、性质和浓度以及装置中生物活性剂的浓度和粒子大小的选择或通过使用本领域惯用的赋形剂。
术语“包括”及其各种变形在这些术语在说明书和权利要求中出现的地方不具有限制性含义。
如本文所使用,“一种(个)”、“该”、“至少一种(个)”和“一种(个)或多种(个)”可以互相替换使用。
如本文所使用,术语“或”通常用作包括“和/或”的含义,除非上下文清楚的表明其具有另外的用法。
此外,在本文中,由端点描述的数值范围包括该范围内包含的所有数(例如,1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等等)。
上述概述并非意在描述本发明的每个公开的实施方式或每一个执行方式。下面的描述更为具体的举例说明示例性的实施方式。本申请的多个位置,通过实施例的目录提供导引,这些实施例可以以各种方式结合应用。在每个实例中,所列举的目录仅仅是作为有代表性的组而不应理解成排他性的列举。
附图说明
图1是本发明医疗装置的一个实施方式的透视图。
图2是根据实施例4中三种不同方式制备的可移植的医疗装置中的PLGA片剂中的盐酸可乐定体外释放速率的比较图。第一配方来自实施例3,包含研磨成粉状的PLGA8515和直接来自厂商的盐酸可乐定,由三角形表示;第二配方,包含研磨PLGA8515和来自实施例1的喷雾干燥的盐酸可乐定,由正方形表示;第三配方,包含来自实施例2的喷雾干燥的盐酸可乐定/PLGA8515,由菱形表示。
图3a、3b和3c显示的是实施例3中由ToF-SIMS分析得到的聚合物片剂中的药物分布。图3a表示的是实施例3中含有如实施例2所述的喷雾干燥的盐酸可乐定/PLGA的配方。图3b表示的是实施例3中含有如实施例1所述的喷雾干燥的盐酸可乐定和研磨成粉末的PLGA的配方。图3c表示的是实施例3中含有研磨成粉末的PLGA和直接来自厂商的盐酸可乐定的配方。
图4是根据实施例5制备的含有药物的片剂中的盐酸可乐定在体外释放速率的比较图。实施例5中含有PLGA8515作为载体聚合物的配方用白色数据点表示,而实施例5中含有作为载体聚合物的PLA的配方用黑色数据点表示。含有20%盐酸可乐定装载的配方用三角表示,含有10%盐酸可乐定装载的配方用正方形表示,而含有5%盐酸可乐定装载的配方用菱形表示。
图5a、5b、5c和5d显示的是实施例5中由ToF-SIMS分析得到的聚合物片剂中的药物分布。图5a表示的是含有5%盐酸可乐定和95%PLA的配方,图5b表示的是含有10%盐酸可乐定和90%PLA的配方,图5c表示的是含有5%盐酸可乐定和95%PLGA8515的配方,而图5d表示的是含有10%盐酸可乐定和90%PLGA8515的配方。
图6是根据实施例7制备的含有药物的片剂中的盐酸可乐定在体外释放速率的比较图。实施例7中含有95%的作为载体聚合物的PLA和5%的粒子大小小于5微米的盐酸可乐定的配方用正方形表示。实施例7中含有95%的作为载体聚合物的PLA和5%的粒子大小为10微米到500微米间的盐酸可乐定的配方用三角形表示。
图7是根据实施例7制备的含有药物的片剂中的盐酸可乐定在体外释放速率的比较图。实施例7中含有90%的作为载体聚合物的PLA和10%的粒子大小小于5微米的盐酸可乐定的配方用空心正方形表示。实施例7中含有90%的作为载体聚合物的PLA和10%的粒子大小为10微米到500微米间的盐酸可乐定的配方用空心三角形表示。
图8显示的是加入聚合物之前实施例7中配方的粒子大小分布柱形图。空心柱表示的是10-50微米大小的可乐定粒子,而阴影柱表示的是小于5微米大小的可乐定粒子。
图9显示的是由扫描电镜照片分析得到的实施例7中制备的聚合物片剂中的药物分布。左上方板块表示的是含有95%的作为载体聚合物的PLA和5%的粒子大小小于5微米的盐酸可乐定。左下方板块含有95%的作为载体聚合物的PLA和5%的粒子大小为10-50微米的盐酸可乐定。右上方板块表示的是含有90%的作为载体聚合物的PLA和10%的粒子大小小于5微米的盐酸可乐定。右下方板块含有90%的作为载体聚合物的PLA和5%的粒子大小为10-50微米的盐酸可乐定。
图10显示的是在加入聚合物和喷雾干燥之前实施例3中配方的可乐定粒子大小分布柱形图。空心柱表示的是直接来自厂商的用在喷雾干燥的研磨PLGA8515配方中的可乐定粒子大小,而阴影柱表示的是用在喷雾干燥的研磨PLGA8515配方中的可乐定粒子大小。
具体实施方式
图1所示的是医疗装置的一种实施方式,其包括含有至少一种生物活性剂的聚合物。如图1所示实施方式中,医疗装置100是圆柱形的。然而,应理解为医疗装置100可以具备任意期望的形状(如,立方体、菱形、锥体、角锥体、球形、椭圆形、四面体、片、多面体、其他规则形状、其他不规则形状等),所述形状通常取决于医疗装置的用途。例如,如图1所示的圆柱形医疗装置可以被用作矫形植入物(如,药物储仓)。
医疗装置100包括聚合物10,优选有机聚合物。所述聚合物10可以是热塑性聚合物或热固性聚合物。所述聚合物10可以是结晶的、半结晶的或无定形的,并且优选无定形的。
所述聚合物以占约2-99重量%,更具体地约20-95重量%,更具体地约50-95重量%,更具体地约60-95重量%,更具体地约70-95重量%,更具体地约80-95重量%,甚至优选,约80-90重量%的量存在于医疗装置。
在不同的实施方式中,医疗装置(如,药物储仓)可以包括生物可吸收的、和/或生物可降解的生物聚合物,所述生物聚合物可提供生物活性剂的快速释放或缓释。合适的缓释生物聚合物的例子包括但不限于聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA或PLG)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)与聚(α-羟基酸)的共轭物、聚原酸酯、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原、淀粉、预胶化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、清蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物,例如α-维生素E醋酸酯、d-α-维生素琥珀酸酯、D,L-丙交酯、或L-丙交酯、己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普卢兰尼克)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、poloxamer407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组合。
所述聚合物可以是多孔的或非多孔的。如本文所使用,“多孔的”指的是物体具有至少50%的孔隙体积,优选地至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或甚至95%或更高的孔隙体积。如本文所使用,“非多孔的”指的是物体具有小于50%的孔隙体积,优选地至多45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、或者甚至0%的孔隙体积。如本文所使用,“孔隙体积”指的是未被占据的空间,并且孔隙体积百分比可以通过用试样的密度除以充分密化的聚合物密度来简便的测量。
所述聚合物10可以是生物稳定的或生物可降解的。如本文所使用,“生物可降解的”和“生物可蚀解的”是可以互换使用的,并且其旨在广泛地包含这样的材料,例如,当其暴露于生理环境时倾向于发生降解的材料。本领域已知的生物可降解的和/或生物可蚀解的材料包括,例如,线性脂肪族聚酯均聚物(例如,聚乙交酯、聚交酯、聚己内酯、和聚羟基丁酯)和共聚物(例如,聚乙丙交酯、聚(乙交酯-co-己内酯)、聚(乙交酯-co-三亚甲基碳酸酯)、聚(乳酸-co-赖氨酸)、聚(丙交酯-co-氨基甲酸乙酯)、聚(酯-co-酰胺))、聚酐、聚缩酮和聚原酸酯。
如图1所示,生物活性剂20(由圆点表示)被放置在所述聚合物10内。如所示所述聚合物容纳该治疗剂。如在此所使用,术语“放置”可以被广义的理解为包括分散、溶解、混悬、或者以另外的方式至少部分地包含在其中或其上。
聚合物10可任选地包括放置在其中的第二生物活性剂。所述第二生物活性剂在聚合物10中的浓度可以与第一生物活性剂在聚合物10中的浓度相同或不同。
该植入的医疗装置提供了洗脱图,其中,所述生物活性剂在一个延长的时间段内被释放。例如,当可移植的医疗装置在生理状态下植入对象体内20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、甚至90天后,少于50%的生物活性剂被洗脱。再例如,当所述医疗装置植入对象体内20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、110天、甚至120天后,少于80%的生物活性剂被洗脱。
可以通过多种不同方法将生物活性剂放置到如图1所示的医疗装置的聚合物10中。例如,可以通过将聚合物粒子与至少一种生物活性剂粒子混合形成混合物,然后加工所述混合物形成生物活性剂放置在其中的聚合物复合物来形成所述装置。所述生物活性剂以约1-60重量%,更具体地1-20重量%,甚至更具体地8-12重量%的量存在于医疗装置。
所述聚合物粒子可以通过本领域技术人员熟知的各种方法制备。优选地,所述聚合物可以被研磨,通过使用液氮将所述聚合物冷冻,并通过使用机械研磨装置来获得期望大小的粒子。其他方法包括,例如,对于聚合物使用非溶剂进行粒子沉淀、喷雾干燥、流化床涂布法、热熔性沉淀、和/或其他能够得到期望的粒子大小的方法。在特定实施方式中,所述聚合物粒子的平均大小为至少10微米、优选至少60微米。在特定实施方式中,所述聚合物粒子的平均大小为至多150微米、优选至多100微米。如在此所使用,粒子大小指的是球状粒子的直径,以及其他形状粒子的最长尺寸。
所述生物活性剂可以作为粒子被提供或者可以被研磨来提供至少一种生物活性剂的粒子。所述生物活性剂粒子可以通过本领域技术人员熟知的各种方法制备。具体的方法包括,例如,机械操作(如研钵和研棒,干磨)、喷雾干燥、喷射研磨、冻干法、溶剂沉淀、热熔性沉淀、流化床涂布法、微粉化、和/或其他能够得到期望的粒子大小的方法。在一个优选实施方式中,所述生物活性剂被喷雾干燥。在特定实施方式中,生物活性剂粒子的平均大小为至少5微米、优选至少10微米。在特定实施方式中,生物活性剂粒子的平均大小为至多50微米、优选至多30微米。在特定实施方式中,至少60%、更具体地至少70%、更具体地至少80%、更具体地至少90%,甚至更具体地至少95%的生物活性剂的粒子直径为约1到100微米,更具体地直径为约5到50微米,更具体地直径为约10到30微米,甚至更具体地直径为约10到20微米。在一些实施方式中,所述生物活性剂的粒子大小范围为约20到约30微米,其中至少50%、更具体地至少70%、更具体地至少80%、更具体地至少90%,甚至更具体地至少95%或更具体地至少99%的粒子在该大小范围内。在一些实施方式中,至少50%、更具体地至少70%、更具体地至少80%、更具体地至少90%,甚至更具体地至少95%或更具体地至少99%的粒子基本上为球形的或者是球形的,例如可以通过喷雾干燥实现。其余的粒子可以是非球形的。如在此所使用,基本上为球形的包括具有光滑且圆的外形、表面没有太多突起和/或凹陷的粒子。基本上球形的例子包括,但不限于,球形的、类球体的、球状的、圆的、或其类似物。非球形包括表面具有突起和/或凹陷的不规则形状粒子。这类形状包括:正方形、近似正方形、矩形、针、棒、薄片或其类似物。
所述医疗装置还可以包括其他活性组分、表面活性剂、赋形剂、防辐射剂、或其他组分或其组合。当配方中存在其他活性组分、表面活性剂、赋形剂、防辐射剂或其他组分或其组合时,在一些实施方式中,这些组分或其组合占医疗装置的少于20重量%、少于19重量%、少于18重量%、少于17重量%、少于16重量%、少于15重量%、少于14重量%、少于13重量%、少于12重量%、少于11重量%、少于10重量%、少于9重量%、少于8重量%、少于7重量%、少于6重量%、少于5重量%、少于4重量%、少于3重量%、少于2重量%、少于1重量%或少于0.5重量%。
然后可以将所述聚合物的粒子和所述至少一种生物活性剂的粒子混合。优选的混合方法包括那些不需要溶剂的方法,例如,举例而言,干法混合(如,使用研钵和研棒)。也可以使用湿法混合技术,只要其最终得到的干燥混合物是同质的、包括期望的粒子大小范围并且具有可接受的溶剂残留水平即可。
然后可以将所述聚合物和所述至少一种生物活性剂的混合物进行加工(如,熔融)并成型。通过加热混合物、加压混合物或两者,混合物可以被加工。成型所述医疗装置的加工技术包括模制技术(例如,注射成型、旋转成型等等)、挤出技术(例如,挤出、共挤出、多层挤出,等等)和铸塑。当采用热塑性材料时,可以通过加热粒子的混合物形成熔融混合物,所述粒子的混合物可以任选地混以各种添加剂,例如赋形剂,以形成熔融混合物。在其中能够以上述方式混合所述材料的装置包括,例如,单螺杆挤压机、双螺杆挤压机、密炼机、高速混合机、ross釜(rosskettles)等等。
任选地,所述混合物可以通过将混合物引入模具中而进行加工,所述模具可以被加热、加压,或同时加热和加压。所述混合物可以被加热到足够将粒子熔化和/或熔合到一起的温度。
足够将粒子熔化和/或熔合到一起的具体温度可以由本领域普通技术人员容易地确定,并且除了其它因素,具体温度通常取决于所述聚合物粒子的聚合物特性,其包括,例如,转变温度(例如,玻璃化转变温度Tg,和/或晶体熔化温度)和聚合物的分子量。例如,足够将粒子熔化和/或熔合到一起的温度通常比聚合物的Tg高20℃。以相似的方式,聚合物粒子可以被加工成所述医疗装置的其他部分,所述部分可以含有或不含放置在其中的生物活性剂。
然后由所述熔融混合物形成所述医疗装置。在使用模具的实施方式中,所述装置在模具内形成。在使用挤压机的实施方式中,所述混合物可以被挤压成任意期望的几何形状,并随后被切成任意期望的长度。所挤出的部件可以是医疗装置或者可以是医疗装置的一个组件,其随后可以与其他组件组合在一起。具体而言,所述混合物通过模具被挤出,形成几何形状,例如圆柱形,其在直径和长度方面具有期望的尺寸。
可选地,所述装置可以根据本领域公知的方法来形成。例如,所述聚合物和/或所述生物活性剂可以被溶解、分散或悬浮在溶剂中,随后将溶剂去掉,前提是所述药剂不溶于该溶剂。
如本文所使用,“生物活性剂”旨在被广义的理解成能够引起生物系统响应的任意试剂,例如,举例而言,活的细胞、组织、器官和人。生物活性剂可以包括天然的和/或合成的试剂。因此,生物活性剂旨在包括任何用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的物质,或用于增强对象的期望身体或精神发育和情况的物质。如本文所用的术语“对象”包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠、鸟、爬行动物、鱼、昆虫、蛛形类、原生生物(如,原生动物)和原核细菌。优选地,所述对象是人类或其他哺乳动物。
优选的生物活性剂种类包括药物。如本文所使用,术语“药物”指的是任何治疗剂。适合的药物非限制性地包括无机和有机药物,并且包括作用于周围神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、神经系统、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触部位、神经效应器连接部位、内分泌系统、激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、内分泌物系统、饮食和排泄系统(包括泌尿系统)、组胺系统等等的药物。上述情况及其他情况可以用本文所公开的组合物进行有效地处理。
适合的药物包括,例如,多肽(其在本文被用于包括任意长度的L-或D-氨基酸的聚合物,包括肽、寡肽、蛋白质、酶、激素等)、多核苷酸(其在本文被用于包括具有任意长度的核酸聚合物,包括寡核苷酸、单链和双链DNA、单链和双链RNA、DNA/RNA嵌合体,等)、糖类(例如,单糖、双糖、多糖和粘多糖)、维生素、病毒剂、和其他活质、放射性核素等等。实例包括抗血栓剂和抗凝血剂,例如,肝素、香豆定、鱼精蛋白和水蛭素;抗菌剂,例如抗生素;抗肿瘤药和抗增殖剂,例如依托泊甙、鬼臼毒素;抗血小板剂,包括阿司匹林和潘生丁;抗有丝分裂剂(细胞毒素剂)和抗代谢物,例如甲氨蝶呤、秋水仙碱、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、氟尿嘧啶、阿霉素和突变霉素核酸;抗糖尿病药,例如,马来酸罗格列酮;和消炎药。用在本发明中的消炎药包括糖皮质激素、糖皮质激素的盐及其衍生物,例如,皮质醇、可的松、氟氢化可的松、强的松、强的松龙、6α-甲强龙、氟羟强的松龙、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、aclomethasone、安西缩松、clebethasol和氯可托龙。
优选的药物种类包括,例如,质粒DNA、基因、反义寡核苷酸和其他反义剂,肽、蛋白质、蛋白质类似物、siRNA、shRNA、miRNA、核酶、DNA酶和其他基于DNA的药剂、病毒和非病毒载体、脂质体、细胞、干细胞、抗肿瘤药、抗增殖药、抗血栓剂、抗凝血剂、抗血小板剂、抗生素、消炎药、抗有丝分裂剂、免疫抑制剂、生长因子、细胞因子、激素及其组合。优选的药物实例是骨形态发生蛋白(BMP),包括,例如,重组人骨形态发生蛋白(rhBMP-2)。
适合的药物可具有广泛的应用,包括但不限于,抗痉挛药、镇痛剂、抗帕金森药、抗炎药(例如,布洛芬、芬布芬、可的松,等等)、钙拮抗剂、麻醉剂(例如,丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、普鲁卡因,等等)、抗生素(例如,环丙沙星、诺氟沙星、氯福克酚等等)、抗疟药、抗寄生虫药、抗高血压药、抗组胺剂、退热药、α-肾上腺能激动剂、α-阻断剂、杀生物剂、杀菌剂、支气管扩张器、β-肾上腺能阻断剂、避孕药、心血管药、钙离子通道抑制剂、镇静剂、诊断药、利尿剂、电解质、酶、安眠药、激素、降血糖药、促血糖增高药、肌肉缩紧剂、肌肉松弛剂、肿瘤药(neoplastics)、糖蛋白、核蛋白、脂蛋白、眼药、心理兴奋剂、镇静剂、类固醇拟交感神经药、拟副交感神经药、安定药、泌尿道药、疫苗、阴道用药、维生素、胶原、透明质酸、非类固醇抗炎药、血管紧张素转化酶,多核苷酸、多肽、多糖、或类似物。
特定的优选实施方式包括选自下列的药物:吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸(diclofenal)、依托度酸、甲氯酚酯(meclofenate)、甲芬那酸、萘丁美酮(nambunetone)、吡罗昔康、保泰松(phenylgutazone)、美洛昔康、地塞米松、二丙酸倍他米松、二醋酸二氟拉松、丙酸氯倍他索、丙酸卤贝他索(galobetasolpropionate)、安西奈德(amcinomide)、丙酸倍氯米松、肤轻松醋酸酯(fluocinomide)、戊酸倍他米松、曲安奈德、青霉胺、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、米诺环素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、依那西普、英夫利昔单抗、子囊霉素、β-雌二醇、罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮、S-硝基谷胱甘肽、胶霉毒素G、panepoxydone、cycloepoxydontepoxalin、姜黄素、蛋白酶体抑制剂(例如,硼替佐米、硼酸二肽、乳胞素、双磷酸酯、唑来磷酸(zolendronate)、epoxomicin、反义c-myc、celocoxib、伐地考昔、或其组合。
特定的优选实施方式包括选自下列的药物:鬼臼霉素、霉酚酸、替尼泊甙、依托泊苷、反式-视黄酸、9-顺式视黄酸、13-顺式视黄酸、雷帕霉素、rapalog(例如,依维莫司、ABT-578)、喜树碱、伊立替康、托泊替康、他克莫司(tacromilus)、光辉霉素、二溴甘露醇、塞替派、曲奥舒凡、雌莫斯汀、甲川氯、卡莫司汀、洛莫司汀、步苏丹、马法兰、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、环磷酰胺、多柔比星、表柔比星、阿柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitosanthrone)、博莱霉素、卡培他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、克拉屈滨、吉西他滨(gemtabine)、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、安吖啶、贝沙罗汀、crisantaspase、达卡巴嗪(decarbasine)、羟基脲(hydrosycarbamide)、喷司他丁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素D、巴利昔单抗(baxiliximab)、达珠单抗、α-干扰素、β-干扰素、美坦辛及其组合。
特定的优选实施方式包括选自下列的药物:水杨酸、芬布芬、可的松、布洛芬、二氟尼柳、舒林酸、二氟泼尼酯、泼尼松、甲羟松、阿西美辛(acematacin)、吲哚美辛、美洛昔康、喜树碱、丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、环丙沙星、诺氟沙星、氯福克酚、地塞米松、肤轻松、酮咯酸、己酮可可碱、雷帕霉素、ABT-578、加巴喷丁、巴氯芬、柳氮磺胺吡啶、布比卡因、舒林酸、可乐定、依那西普、培那西普或其组合。
下面的标题不意图以任何方式限制公开内容;任一标题下的实施方式可以与任何其他标题下的实施方式结合使用。
可乐定
在一个实施方式中,所述生物活性剂包括可乐定。除非另外限定的或从上下文显而易见的,当提到可乐定时发明人还指其药学上可接受的盐或衍生物。一种公知的商业上可获得的可乐定的盐是可乐定的盐酸盐。一些其他潜在的药学上可接受的的实例包括那些形成盐的酸和碱,其基本上不增加化合物毒性,例如,碱金属盐,如镁、钾、和铵,矿物酸的盐,如氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸,以及有机酸的盐,如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、安息香酸、乙醇酸、葡萄糖酸、古洛糖酸(gulonic)、琥珀酸、芳磺酸,例如,p-甲苯磺酸,或类似物。
另外,当提到可乐定时,该活性成分不仅仅可以是盐的形式,也可以是碱的形式(例如,游离碱)。在不同的实施方式中,若其是碱形式,那么可以在不发生严重的聚合物降解的情况下与聚合物结合,严重的聚合物降解如PLGA或PLA在受热或溶剂处理时会发生的降解。作为非限定性的实例,当可乐定与聚原酸酯结合时,适合选用可乐定碱形式。与之相对的,可乐定与PLGA一起配制时,适合选用盐酸盐形式。
在一个实施方式中,可乐定是2,6-二氯-N-2-咪唑烷亚基苯胺。可乐定或其药学上可接受的盐可以从各制药商获得。
剂量可以从大约0.0005到大约960μg/天。可乐定另外的剂量包括从大约0.0005到大约900μg/天;大约0.0005到大约500μg/天;大约0.0005到大约250μg/天;大约0.0005到大约100μg/天;大约0.0005到大约75μg/天;大约0.001到大约70μg/天;大约0.001到大约65μg/天;大约0.001到大约60μg/天;大约0.001到大约55μg/天;大约0.001到大约50μg/天;大约0.001到大约45μg/天;大约0.001到大约40μg/天;大约0.001到大约35μg/天;大约0.0025到大约30μg/天;大约0.0025到大约25μg/天;大约0.0025到大约20μg/天;大约0.0025到大约15μg/天;大约0.0025到大约10μg/天;大约0.0025到大约5μg/天;和大约0.0025到大约2.5μg/天。在另一个实施方式中,可乐定的剂量为从大约0.005到大约15μg/天。在另一个实施方式中,可乐定的剂量为从大约0.005到大约10μg/天。在另一个实施方式中,可乐定的剂量为从大约0.005到大约5μg/天。在另一个实施方式中,可乐定的剂量为从大约0.005到2.5μg/天。在一些实施方式中,可乐定的剂量为40到600μg/天。在一些实施方式中,可乐定的剂量为200到400μg/天。
在不同的实施方式中,存在一种药物制剂,其包含:可乐定,其中所述可乐定占制剂的约1重量%到约20重量%,和至少一种生物可降解聚合物。在一些实施方式中,药物可乐定占制剂的约3重量%到约20重量%、约3重量%到约18重量%、约5重量%到约15重量%或约7.5重量%到约12.5重量%。作为实例,当使用一种5%-15%的可乐定组合物时,可乐定与聚合物的摩尔比为大约16–52,所使用的是具有267克分子比的约80kD聚合物。
在一些实施方式中,所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)或聚(原酸酯)(POE)或其组合。所述聚(丙交酯-co-乙交酯)可以包括聚乙交酯(PGA)和聚交酯的混合物,并且在一些实施方式中,所述混合物中的聚交酯比聚乙交酯多。在不同的实施方式中,有100%的聚交酯和0%的聚乙交酯;95%的聚交酯和5%的聚乙交酯;90%的聚交酯和10%的聚乙交酯;85%的聚交酯和15%的聚乙交酯;80%的聚交酯和20%的聚乙交酯;75%的聚交酯和25%的聚乙交酯;70%的聚交酯和30%的聚乙交酯;65%的聚交酯和35%的聚乙交酯;60%的聚交酯和40%的聚乙交酯;55%的聚交酯和45%的聚乙交酯;50%的聚交酯和50%的聚乙交酯;45%的聚交酯和55%的聚乙交酯;40%的聚交酯和60%的聚乙交酯;35%的聚交酯和65%的聚乙交酯;30%的聚交酯和70%的聚乙交酯;25%的聚交酯和75%的聚乙交酯;20%的聚交酯和80%的聚乙交酯;15%的聚交酯和85%的聚乙交酯;10%的聚交酯和90%的聚乙交酯;5%的聚交酯和95%的聚乙交酯;和0%的聚交酯和100%的聚乙交酯。
在包含聚交酯和聚乙交酯的各种实施方式中,存在至少95%的聚交酯;至少90%的聚交酯;至少85%的聚交酯;至少80%的聚交酯;至少75%的聚交酯;至少70%的聚交酯;至少65%的聚交酯;至少60%的聚交酯;至少55%;至少50%的聚交酯;至少45%的聚交酯;至少40%的聚交酯;至少35%的聚交酯;至少30%的聚交酯;至少25%的聚交酯;至少20%的聚交酯;至少15%的聚交酯;至少10%的聚交酯;或至少5%的聚交酯;并且生物聚合物的其余部分是聚乙交酯。
在一些实施方式中,存在药物制剂,其包含:可乐定,其中所述可乐定是盐酸物盐的形式,并且占所述制剂的约1重量%到约20重量%,和至少一种生物可降解聚合物,其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-co-乙交酯)(或聚(乳酸-co-羟基乙酸))或聚(原酸酯)或其组合,并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述制剂的至少80重量%。
在一些实施方式中,可乐定的含量为从约5重量%到约10重量%。在一些实施方式中,所述含量为从约10重量%到约20重量%。
在一些实施方式中,可乐定的含量更高,例如,至少20重量%、至少30重量%、至少40重量%、至少50重量%、至少60重量%、至少70重量%、至少80重量%、或至少90重量%。
在一些实施方式中,所述制剂略微呈刚性,并且具有不同的长度、宽度、直径,等等。例如,某些制剂可以具有0.50mm的直径和4mm的长度。
在一些实施方式中,在至少3天的时间段内,可乐定以2-3μg/天的速率被释放。在一些实施方式中,这样的释放速率持续至少10天、至少15天、至少25天、至少50天、至少90天、至少100天、至少135天、至少150天、或至少180天。对于一些实施方式,300到425微克与生物聚合物一起配制的可乐定被植入人体内的靶组织部位或其附近。若可乐定被植入到在靶部位呈三角形内的多个部位时,那么在一些实施方式中,每个部位的可乐定的总量是所述300–425微克总量的一部分。例如,可以在一个部位植入324微克的单剂量,或在两个部位植入两个162微克的分剂量,或者在组织部位呈三角形的三个部位植入三个108微克的分剂量。将总剂量限制在低于对生物体构成伤害的剂量,这是非常重要的。然而,在一些实施方式中,尽管当存在多个部位时,每个部位都可以含有少于在单独应用时可能施用的总剂量的量,但是特别需要注意的是每个部位都独立地进行释放,并且所述生物聚合物的浓度和物质都应当进行相应的调整以确保在充分长的时间里发生持续释放。
在一些实施方式中,存在一种药物储仓,其包括可乐定或可乐定盐酸盐和聚合物,其中所述聚合物是各种实施方式中的一种或多种,所述药物储仓包括聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D,L-丙交酯、L-丙交酯、D,L-丙交酯-ε己内酯、D,L-丙交酯-乙交酯-ε己内酯或其组合。
当使用多个片时,片的数量取决于具有合适大小(例如,0.5mm直径×4mm长)的片中所含的药物的量和所需的药物量(例如,大约325μg可乐定(3片))。在一些实施方式中,存在聚合物,在其发生沉淀之前的前几天(约前5天)内释放团注量的化合物,并且释放可乐定135天。
在一些实施方式中,本申请的所述聚合物储仓所提供的活性组分的功效相当于输送2.5倍剂量的药物的皮下注射。
肤轻松
在一个实施方式中,所述医疗装置包含抗炎药,其包括肤轻松或其药学上可接受的盐,例如丙酮化合物盐。肤轻松可以从各制药商处获得。肤轻松的剂量可以是从大约0.0005到大约100μg/天。另外的肤轻松的剂量包括从大约0.0005到大约50μg/天;大约0.0005到大约25μg/天;大约0.0005到大约10μg/天;大约0.0005到大约5μg/天;大约0.0005到大约1μg/天;大约0.0005到大约0.75μg/天;大约0.0005到大约0.5μg/天;大约0.0005到大约0.25μg/天;大约0.0005到大约0.1μg/天;大约0.0005到大约0.075μg/天;大约0.0005到大约0.05μg/天;大约0.001到大约0.025μg/天;大约0.001到大约0.01μg/天;大约0.001到大约0.0075μg/天;大约0.001到大约0.005μg/天;大约0.001到大约0.025μg/天;和大约0.002μg/天。在另一个实施方式中,肤轻松的剂量为每天大约0.001到大约15μg。在另一个实施方式中,肤轻松的剂量为每天大约0.001到大约10μg。在另一个实施方式中,肤轻松的剂量为从每天大约0.001到大约5μg。在另一个实施方式中,肤轻松的剂量为每天大约0.001到2.5μg。在一些实施方式中,肤轻松的量是每天40到600μg。在一些实施方式中,肤轻松的量是每天200到400μg。
地塞米松
在一个实施方式中,所述医疗装置包含抗炎药,其包括地塞米松游离碱或醋酸地塞米松,也被称作8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,11,12,14,15,16八氢环戊[a]-菲-3-酮),或其药学上可接受的盐,其可以从各制药商处获得。
在不同的实施方式中,地塞米松从储仓中释放的剂量可以是约10pg到约80mg/天、约2.4ng/天到约50mg/天、约50ng/天到约2.5mg/天、约250ng/天到约250ug/天、约250ng/天到约50ug/天、约250ng/天到约25ug/天、约250ng/天到约1ug/天、约300ng/天到约750ng/天或约0.50ug/天。在不同的实施方式中,所述剂量可以是约0.01到约10μg/天或约1ng到约120μg/天。
在一个示例性实施方式中,所述地塞米松是地塞米松磷酸钠。
GED
在一个实施方式中,所述医疗装置包含治疗剂,所述治疗剂是GED(胍乙基二硫化物),其是具有抗炎性的诱导型一氧化氮合酶抑制剂。GED可以是其碳酸氢盐的形式。
GED的剂量可以是从大约0.0005μg/天到大约100mg/天。另外的GED的剂量包括从大约0.0005μg/天到大约50mg/天;大约0.0005μg/天到大约10mg/天;大约0.0005μg/天到大约1mg/天;大约0.0005到大约800μg/天;大约0.0005到大约50μg/天;大约0.001到大约45μg/天;大约0.001到大约40μg/天;大约0.001到大约35μg/天;大约0.0025到大约30μg/天;大约0.0025到大约25μg/天;大约0.0025到大约20μg/天;和大约0.0025到大约15μg/天。在另一个实施方式中,GED的剂量为从大约0.005到大约15μg/天。在另一个实施方式中,GED的剂量为从大约0.005到大约10μg/天。在另一个实施方式中,GED的剂量为从大约0.005到大约5μg/天。在另一个实施方式中,GED的剂量为从大约0.005到2.5μg/天。在一些实施方式中,GED的量为40到600μg/天。在一些实施方式中GED的剂量为200到400μg/天。
在一个示例性实施方式中,GED的剂量为每天0.5到4mg。在另一个示例性实施方式中,GED的剂量为每天0.75到3.5mg。
洛伐他汀
在一个实施方式中,所述医疗装置包含抗炎药,其包括洛伐他汀。洛伐他汀是一种他汀类药物,其可以以各种形式从各制药商处获得(例如,注射剂、粉剂,等等)。例如,洛伐他汀可以是购自Merck的(参见美国专利4,231,938,其公开的全部内容通过引用在此并入)。适合的洛伐他汀的药学上可接受的盐包括一种或多种由碱衍生的化合物,例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、1-脱氧-2-(甲基氨基)-D-葡糖醇、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铝、氢氧化亚铁或氢氧化铁、氢氧化铵或有机胺,例如N-甲基葡萄糖胺、胆碱、精氨酸或类似物或其组合。适合的洛伐他汀的药学上可接受的盐包括其锂盐、钙盐、半钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铝盐、二价铁盐或三价铁盐或其组合。
在不同的实施方式中,洛伐他汀的治疗有效量包括从约0.1pg到约2000mg,例如,每天0.1ng到1000mg、500mg、100mg、50mg、25mg、10mg、1mg、50μg、25μg、10μg、1μg、500ng、250ng、100ng、75ng、50ng、25ng、15ng、10ng、5ng或1ng的洛伐他汀。在不同的实施方式中,所述剂量可以是,例如从约3ng/天到0.3μg/天。
吗啡
在一个实施方式中,所述医疗装置包含止痛药,其包括吗啡。吗啡也被称作(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇,其化学式为C17H19NO3。吗啡和或其药学上可接受的盐可以从各制药商处获得。在一个示例性实施方式中,吗啡包括吗啡硫酸盐或盐酸盐。
吗啡的剂量可以从每天0.1mg到1000mg。例如,吗啡的剂量可以是,例如,每天0.1mg到2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg的吗啡。
曲马朵
在一个实施方式中,所述医疗装置包含止痛药,其包括曲马朵。曲马朵也被称为(±)顺式-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐,并且其化学式为C16H25NO2。曲马朵或其药学上可接受的盐可以从各制药商处获得。在不同的实施方式中,可以使用盐酸曲马朵。
曲马朵的剂量可以是每天0.01mg到500mg。例如,曲马朵的剂量可以是,例如,每天0.1mg到2mg,5mg,10mg,15mg,20mg,25mg,30mg,35mg,40mg,45mg,50mg,55mg,60mg,65mg,70mg,75mg,75mg,80mg,85mg,90mg,95mg,100mg,120mg,130mg,140mg,150mg,160mg,170mg,180mg,190mg,200mg,或500mg的曲马朵。
在一个实施方式中,所述药物储仓含有足量的曲马朵,每天释放2.5到30mg/kg。在另一个实施方式中,所述药物储仓含有足量的反胺苯环醇,每天释放3到27.5mg/kg。
在不同的实施方式中,所述储仓可以包含生物可吸收的和/或生物可降解的生物聚合物,所述聚合物能够提供所述至少一种止痛药和至少一种抗炎药的快速释放或缓释。合适的缓释生物聚合物的例子包括但不限于,聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA或PLG)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)与聚(α-羟基酸)的共轭物、聚原酸酯、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原、淀粉、预胶化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、清蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物,例如α维生素E醋酸酯、d-α维生素琥珀酸酯、D,L-丙交酯,或L-丙交酯,己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普卢兰尼克)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、poloxamer407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组合。如普通技术人员所知,mPEG可以用作PLGA的增塑剂,而其他的聚合物/赋形剂也可以用来达到同样的效果。mPEG赋予制剂展性。
在不同的实施方式中,医疗装置(例如,药物储仓)可以包含生物可吸收的和/或生物可降解的生物聚合物,所述聚合物能够提供所述至少一种止痛药和至少一种抗炎药的快速释放或缓释。合适的缓释生物聚合物的例子包括但不限于聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA或PLG)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)与聚(α-羟基酸)的共轭物、聚原酸酯、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原、淀粉、预胶化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、清蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物,例如α维生素E醋酸酯、d-α维生素琥珀酸酯、D,L-丙交酯,或L-丙交酯,己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普卢兰尼克)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、poloxamer407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组合。如普通技术人员所知,mPEG可以用作PLGA的增塑剂,而其他的聚合物/赋形剂也可以用来达到同样的效果。
所述药物可以是结晶的、半结晶的或无定形的,优选结晶的。
医疗装置(例如,可移植的医疗装置)可以由多种聚合物制备而成。优选的聚合物包括,但不限于,聚氨基甲酸酯(例如,聚醚型氨基甲酸酯、聚酯型氨基甲酸酯和聚已内酯型氨基甲酸酯)、聚脲、聚氨酯-脲、聚酯(例如,聚对苯二甲酸乙二酯)、聚碳酸酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚砜、聚酰亚胺、聚酰胺、环氧化物、聚缩醛、聚缩酮、聚原酸酯、乙烯基聚合物、聚酐、聚三唑、硅橡胶、天然橡胶、胶乳、合成橡胶、聚醚-聚酰胺嵌段共聚物、聚酯-聚醚共聚物,及其组合和/或共聚物。示例性的聚酯包括,例如,线性脂肪族聚酯均聚物(例如,聚乙交酯、聚交酯,聚己内酯,和聚羟基丁酯)和共聚物(例如,聚乙丙交酯、聚(乙交酯-co-己内酯)、聚(乙交酯-co-三亚甲基碳酸酯)、聚(乳酸-co-赖氨酸),聚(丙交酯-co-氨基甲酸乙酯)、聚(酯-co-酰胺))。可以单独使用聚乙二醇均聚物和共聚物,或将其与上述聚合物中的任何一种结合使用。
在不同的实施方式中,所述聚合物的分子量是一个很宽的数值范围。所述聚合物的平均分子量可以是从约10,000到约1,000,000;或约20,000到约500,000;或约50,000到约500,000;或约50,000到约200,000;或约50,000到100,000。
在决定使用哪种生物活性剂和聚合物时,需要考虑到涉及兼容性和活性的一些因素。例如,亲水剂在水性环境中倾向于快速释放,而疏水剂则倾向于缓慢的释放,如果存在释放的话。然而,由于其自身的基本特性,一些希望使用的疏水型药剂在加工过程中会使聚合物发生降解,因此,要求使用亲水型药剂以便与聚合物一起进行加工。可乐定,举例而言,其碱的形式是疏水的,但其盐的形式则是亲水的,例如盐酸可乐定。因而,当使用对碱度敏感的可降解聚合物系时,优选地使用亲水型药剂以避免聚合物在加工过程中过早地发生降解。一些聚合物在酸性或碱性环境中发生降解,并且与某些药剂的兼容性会受到影响。例如,聚原酸酯倾向于在酸性环境(pH小于7)中发生降解,而PLGA倾向于在碱性环境(pH大于9)和强酸性环境(pH小于约4)中发生降解。因此,当使用一种稍酸性的药剂(pH约5)时,例如,盐酸可乐定,可优选使用PLGA以避免聚合物在加工过程中过早地发生降解。
可移植的医疗装置,例如,药物储仓,可以用来将生物活性剂输送到对象的组织。上述医疗装置或根据上述方法制造的医疗装置被放置在组织附近,并且生物活性剂被释放到组织。在一个具体实施方式中,医疗装置被用来治疗疼痛,特别是坐骨神经痛。该装置被放置在治疗区域附近,例如,疼痛区或痛源区,例如,神经。在另一个实施方式中,一个或多个装置,作为一个棒或一系列棒被植入到痛点或痛源附近(例如,神经附近)。
当该医疗装置是一种药物储仓时,在一些实施方式中,该药物储仓具有小孔以允许从储仓释放药物。所述药物储仓允许流体进入储仓将药物置换出去。而所述储仓的小孔的大小将阻止细胞不能渗入储仓中。这样,在一些实施方式中,储仓不会成为组织支架并允许组织生长。相反地,药物储仓仅仅用作药物的输送。在一些实施方式中,药物储仓上的小孔小于250到500微米。这样的孔大小将阻止细胞渗入该药物储仓并留下支架细胞。因此,在这个实施方式中,当流体进入药物储仓时,药物从该药物储仓中洗脱,但是细胞不能进入其中。在一些具有少的或没有小孔的实施方式中,通过酶的作用、通过水解作用、和/或通过人体内其他类似的机理,药物从该药物储仓中洗脱。
植入物可以通过多种方法中的任意一种放置到组织的附近。在一个实施方式中,通过插管将该医疗装置送入对象内,例如,针。这样做的好处是不需要切开或开放的外科手术,从而减少了创伤。在另一个实施方式中,通过一个开放的切口将该医疗装置送入对象内。对于治疗疾病,例如,术后疼痛,该医疗装置可以在外科手术后被植入。所述医疗装置可以在手术结束后外科切口缝合前被植入。
一旦在生理状态下被植入对象,所述装置将在一段时间内释放生物活性剂。例如,该被植入的医疗装置释放生物活性剂,以便在该医疗装置被植入对象内20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、甚至90天后,不到50%的生物活性剂被洗脱。优选地,在该医疗装置被植入对象内20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、110天、甚至120天后,不到80%的生物活性剂被洗脱。
若所述聚合物和医疗装置的全部其他组分是生物可降解的,所述医疗装置可以只是降解或被对象再吸收,从而不需要移出。若所述聚合物或医疗装置的其他任意组分是生物稳定的,当生物活性剂被输送后则需要将其移出。
通过下述实施例阐述本发明。需要理解的是下列具体实施例、材料、用量和步骤根据本文所阐明的发明的范围和精神进行广义的解释。
实施例
制备药物装载片的比较方法
材料:
具有85:15的丙交酯与乙交酯的摩尔比和0.70的特性粘度的聚(d,l丙交酯-co-乙交酯)(PLGA8515)和酯封端聚合物链末端(esterendcappedpolymerchainends)购自LakeshoreBiomaterials(Birmingham,AL)。盐酸可乐定购自(Gardena,CA)。甲醇和丙酮购自Sigma-Aldrich。
实施例1-制备喷雾干燥过的盐酸可乐定
将盐酸可乐定溶于甲醇,形成12%(w/w)的溶液。将所述溶液在BuchiB-290袖珍型喷雾干燥器(BuchiLaboratoriumAG,Switzerland)中使用120kHz的Sono-Tek超声喷嘴(Sono-TekCorp.,Milton,NY)喷雾干燥。加工参数设定如下:入口温度(70℃)、抽气器(80%)、氮气入口(50mm)、喷雾流速(80mL/h)和超声波发生器(0.8瓦)。喷雾干燥过的粉末被收集,并在70℃和15mmHg真空度下另外干燥24小时。
实施例2-制备喷雾干燥过的盐酸可乐定/PLGA8515
将盐酸可乐定和PLGA8515单独溶于丙酮,形成2%(w/w)的溶液。将10%的盐酸可乐定溶液和90%的PLGA8515溶液的混合溶液在Buchi喷雾干燥器中喷雾干燥。加工参数设定如下:入口温度(60℃)、抽气器(80%)、氮气入口(50mm)、喷雾流速(80mL/h)和超声波发生器(0.8瓦)。喷雾干燥过的粉末被收集,并在30℃和15mmHg真空度下另外干燥24小时。
实施例3-制备熔融挤出的棒
制备具有不同的盐酸可乐定制备方法的三种制剂,用于熔融挤出。第一制剂含使用具有80微米的网筛过滤器的Retsch(RetschGmbH,Germany)转子研磨器研磨成粉末的PLGA8515和直接来自厂商的盐酸可乐定。第二制剂含研磨的PLGA8515和来自实施例1的喷雾干燥过的盐酸可乐定。第三制剂含来自实施例2的喷雾干燥过的盐酸可乐定/PLGA8515。每个制剂包含10%(w/w)的盐酸可乐定和90%(w/w)的PLGA8515。制剂在送入双螺杆挤压机(ThermoFischerScientific,Waltham,MA)之前先用调刀进行干拌,所述挤压机设定为120℃和30RPM。所述棒从直径为0.75mm的模具中挤出。
显微镜分析
使用ULVAC-PHITRIFTIII仪器(ChanhassenMN)对实施例3的棒进行TOF-SIMS数据采集。在分析过程中,该仪器采用一种质量过滤的22keVAu+液态金属离子源,其在600pADC条件下操作。原离子束脉冲的频率为11kHz,脉冲宽度为12ns。原离子的总剂量被维持在1013个离子/cm2的静态极限(staticlimit)之下;因此,分析深度小于2nm。通过溢流过表面,低能电子被用于电荷补偿。采集所有试样的正负离子“原始”数据文件。每个棒的外表面被直接进行分析。用刀片将棒切开,每个棒的横截面也都进行分析。
实施例4-体外药物洗脱试验
用刀片将实施例3中的棒切成长1mm、直径~1mm。将20mg的片放在20mL闪烁管中进行药物洗脱试验。片被放入10mL的pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(Hyclone,0.0067M)中,温度为37℃并伴随温和的搅拌。在预先选定的时间,将缓冲剂移出进行分析并换上新鲜的缓冲介质。用MolecularDevicesSpectraMaxM2(Sunnyvale,CA)读板器,在226nm对药物含量进行定量。
结果:
图2显示的是实施例3中制备的含有药物的PLGA8515片中盐酸可乐定体外洗脱速率的对比。来自实施例3的含有研磨成粉状的PLGA8515和直接来自厂商的盐酸可乐定的第一制剂用三角形表示。该药物储仓或装置在40天的时间内释放可乐定,每10天释放其药物装载量的约5到10%或每天释放其药物装载量的约0.25%到2%。药物储仓中70%的药物在40天内被释放。累积释放%(也叫做理论洗脱药物%)是通过测量重量除以理论重量得到的释放药物的测量量。从而在第0天和随后的数天中称量该药物储仓以获得如图所示的累积释放%。
该第一制剂是喷雾干燥过的并且所述聚合物并未进行随后的研磨。该洗脱图用菱形表示。第一制剂的释放速率比第二制剂的快,因为与第二制剂相比,第一制剂中的一些粒子是球形的且其粒子大小小于100微米。含有研磨的PLGA8515和来自实施例1的喷雾干燥过的盐酸可乐定的第二制剂用正方形表示。该药物储仓或装置在约120天的时间内释放可乐定,每10天释放其药物装载量的约5到10%或每天释放其药物装载量的约0.25%到2%。所述释放在约20到90天的时间内是非常一致的,其中约40%的药物被释放。药物储仓中90%的药物在120天内被从药物储仓释放。对所述聚合物进行的研磨形成了更多不规则形状的粒子。该第二制剂中的一些粒子大小大于100微米,并且,总体而言,第二制剂的释放比第一和第三制剂的慢。这是令人惊讶的,因为人们通常认为大的粒子会首先进入到溶液中因而药物会更快的从聚合物中释放出来。而此处的大的粒子延缓了释放。含有来自实施例2的喷雾干燥的盐酸可乐定/PLGA8515(没有研磨)的第三制剂用菱形表示。与第一和第二制剂相比,这个药物储仓的释放速度更快,其中在30天内90%的药物被释放。该药物储仓也具有团注效应(boluseffect),其中,储仓中多达约45%的药物在5天内被释放。
这些制剂中药物被均匀的分布在聚合物基质中。已经发现,通过控制药物粉末的粒子大小分布,在所述聚合物基质中的药物分布更均匀并且是可控的。
图3a、3b和3c显示的是如实施例3中所述的通过ToF-SIMS分析得到的所述聚合物片中的药物分布。图3a表示的是实施例3中含有如实施例2中所述的喷雾干燥过的盐酸可乐定/PLGA(没有研磨)的制剂。图3b表示的是实施例3中含有如实施例1所述的喷雾干燥过的盐酸可乐定和研磨成粉末的PLGA的制剂。图3c表示的是实施例3中含有研磨成粉末的PLGA和直接来自厂商的盐酸可乐定的制剂。通过对比图2中所示的药物释放速率和图3a、3b和3c中所示的药物分布,可以看出药物粒子大小对释放的影响。每个载片均显示出在全部聚合物中的均匀分布,因为不存在只显示出聚合物的空隙和袋。如图3a中所示,在具有喷雾干燥过的可乐定-HCl/PLGA8515的片中发现的小药物粒子最快地释放药物,而如图3b中所示,制剂,其中药物是喷雾干燥过的且具有研磨过的聚合物和更大的药物粒子(相比于3a)的制剂在最长的时间期间内释放药物。喷雾干燥加工使得一些粒子具有球形的形状,而研磨加工使一些粒子具有不规则形状或粗糙表面。具有更大粒子大小的制剂(在图2中用瓶装(bottle)表示)比喷雾干燥过的制剂(没有研磨过的聚合物)释放的慢。这是令人惊讶的,因为人们会认为进入到溶液中的粒子越大,药物从聚合物中释放的速率会更快。
如图3c所示,如通过分析图像所测定,使用直接来自厂商的盐酸可乐定的制剂具有一些非常大的药物颗粒(>100微米)和大的粒子大小分布(5-150微米)。两种喷雾干燥的制剂具有非常紧密的粒子大小分布。如通过分析图像(图3a)所测定,喷雾干燥的盐酸可乐定/PLGA8515制剂的药物粒子大小分布为约1到5微米。如通过分析图像(图3b)所测定,喷雾干燥的盐酸可乐定/研磨的PLGA8515制剂的药物粒子大小分布为约10到20微米。具有更大的粒子大小的喷雾干燥的制剂,从聚合物中释放药物的速率更慢。这是令人惊讶的,因为人们往往认为进入到溶液中的粒子越大,药物从聚合物中释放的速率会更快。
用于受控的长期药物释放的10%(w/w)盐酸可乐定制剂的最佳药物粒子大小的范围被确定为10-20微米。与其他制剂相比,该制剂具有最低的第一天药物突释和长时间的药物释放。
药物装载片比较制剂
材料:
具有85:15的丙交酯与乙交酯的摩尔比和0.70的特性粘度的聚(d,l丙交酯-co-乙交酯)(PLGA8515)和酯封端聚合物链末端购自LakeshoreBiomaterials。聚(d,l交酯)(PLA)具有0.76的特性粘度,并且酯封端聚合物链末端同样购自LakeshoreBiomaterials。按照如实施例1所述的相似的方式制备喷雾干燥的盐酸可乐定。
实施例5-制备熔融挤出的棒
制备分别装载有5%(w/w)、10%(w/w)和20%(w/w)的盐酸可乐定药物的三种制剂,用于与PLGA8515共同熔融挤出和与PLA共同熔融挤出(一共六种制剂)。每个制剂含有使用带有80微米网筛过滤器的Retsch(RetschGmbH,Germany)转子研磨器研磨成粉末的聚合物和如实施例1中所述的喷雾干燥的盐酸可乐定。所有的制剂在送入HaakeMini-Lab双螺杆挤压机(ThermoFischerScientific,Waltham,MA)之前先用调刀进行干拌,所述挤压机设定为120℃和30RPM。所述棒从直径为0.75mm的模具中挤出,用手拉以获得最终~0.7到0.8mm的直径。
显微镜分析
使用ULVAC-PHITRIFTIII仪器(ChanhassenMN)对实施例5中的材料进行TOF-SIMS数据采集。在分析过程中,该仪器采用一种质量过滤的22keVAu+液态金属离子源,其在600pADC条件下操作。原离子束脉冲的频率为11kHz,脉冲宽度为12ns。原离子的总剂量被维持在1013个离子/cm2的静态极限之下;因此,分析深度小于2nm。通过溢流过表面,低能电子被用于电荷补偿。采集所有试样的正负离子“原始”数据文件。每个棒的外表面被直接进行分析。用刀片将棒切开,每个棒的横截面也都进行分析。
实施例6-体外药物洗脱试验
将实施例5的棒用刀片切成0.75mm、1.5mm和3.0mm长,取决于20%、10%和5%的相应药物装载量。分别将每个配方的10个片放入20mL闪烁管中进行药物洗脱试验。所述片被放入5mL的pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(Hyclone,0.0067M)中,温度为37℃并伴随温和的搅拌。在预先选定的时间,将缓冲剂移出进行分析并换上新鲜的缓冲介质。用MolecularDevicesSpectraMaxM2(Sunnyvale,CA)读板器,在226nm对药物含量进行定量。
结果:
图4显示的是实施例5中制备的含有药物的片中盐酸可乐定体外洗脱速率的对比。来自实施例5中的含有PLGA8515作为载体聚合物的制剂用白色数据点表示,而来自实施例5中的含有PLA作为载体聚合物的制剂用黑色数据点表示。含有20%装载量的盐酸可乐定的制剂用三角形表示,含有10%装载量的盐酸可乐定的制剂用正方形表示,而含有5%装载量的盐酸可乐定的制剂用菱形表示。
在DLPLA中含有20%盐酸可乐定或在PLGA8515中含有20%可乐定的制剂在约120天的时间段内释放了约90%的可乐定,在最初的几天内释放了约20%和在约20天内释放了约80%。该释放在约30到120天内是非常线性的或一致的。高的药物装载量(20%)导致在测量时间段内有更多的药物从储仓中被释放。
在DLPLA中含有10%盐酸可乐定或在PLGA8515中含有10%可乐定的制剂在约120天的时间段内释放了约85%的可乐定,在最初的几天内释放了约10-15%,然后在约40天内释放了约60%。该释放在约60到120天内是非常线性的或一致的。与20%药物装载量相比,在测量时间段内,10%的药物装载量使更少的药物从储仓中被释放。
在PLGA8515中含有5%盐酸可乐定的制剂在120天的时间段内释放了约70%的可乐定,在最初的几天内释放了约10%,然后在80到100天内释放了约12%到70%。与10%或20%的药物装载量相比,在测量时间段内,5%的药物装载量使更少的药物从储仓中被释放。在DLPLA中含有5%盐酸可乐定的制剂在120天的时间段内释放了约55%的可乐定,在最初的几天内释放了约5%,然后每5到10天释放约5%到约10%。与10%或20%的药物装载量相比,在测量时间段内,5%的药物装载量使更少的药物从储仓中被释放,并且相对于5%可乐定PLGA8515制剂在第90天时开始形成峰值,在释放方面逐渐增加。
图5a、5b、5c和5d显示的是如实施例5所述通过ToF-SIMS分析得到的聚合物片剂或药物储仓中的药物分布。图5a表示的是含有5%的盐酸可乐定和95%的PLA的制剂,图5b表示的是含有10%的盐酸可乐定和90%的PLA的制剂,图5c表示的是含有5%的盐酸可乐定和95%的PLGA8515的制剂,以及图5d表示的是含有10%的盐酸可乐定和90%的PLGA8515的制剂。对比图4中显示的药物释放速率和图5a、5b、5c和5d中显示的药物分布可知,喷雾干燥的药物均匀的分布在所有的聚合物基质中,这表明聚合物组分对于药物分布具有很小的依赖性,甚至没有依赖性。如在实施例4中的情况,通过分析图像可知,聚合物基质中的药物具有直径为大约10-20微米的粒子大小。洗脱和成像结果表明可以通过改变药物装载量和/或聚合物组分来调控药物的释放。粒子被均匀的分布在整个聚合物中。喷雾干燥加工使得一些粒子具有球形的形状。
实施例7
材料
具有0.76的特性粘度的聚(d,l交酯)和酯封端聚合物链末端也购自LakeshoreBiomaterials。盐酸可乐定购自SpectrumChemicals,并且用MicronTechnologies(Exton,PA)喷射研磨成不同大小的粒子。然后将喷射研磨过的盐酸可乐定筛分成10到50微米和<5微米的最终粒子大小。
方法:
制备熔融挤出的棒
制备分别装载有5%(w/w)、10%(w/w)的盐酸可乐定药物以及药物粒子大小分别为10到50微米和<5微米的四种制剂,用于与PLA共同熔融挤出。每个制剂中均包含使用带有80微米网筛过滤器的Retsch(RetschGmbH,Germany)转子研磨器研磨成粉末的聚合物和喷射研磨的盐酸可乐定。制剂在投入HaakeMini-Lab双螺杆挤压机(ThermoFischerScientific,Waltham,MA)之前先用调刀进行干拌,所述挤压机设定为120℃和30RPM。所述棒从直径为0.50mm的模具中挤出,用手拉以获得最终~0.5到0.6mm的直径。
显微镜分析
通过切片试样的扫描电子显微照片(SEM)来分析装有药物的棒的形态。为了制备试样,棒被冷却到6摄氏度,并用玻璃或金刚石刀片(MicrostarMS1CryoUltramicrotome,Huntsville,TX)切片。然后在棒的切片断面上溅射涂布Au和Pd以形成用于SEM成像的导电表面。SEM(JEOLJSM-5900LV,Peabody,MA)在10kV运行,得到不同放大率的多幅显微照片。获得整个棒的全景图,以评价宏观特征。获取其他更高放大倍率的图像以揭示试样的细节特征。当对该体系成像时,反向散射成像是最为有用的,因为含C1药物与低原子量的聚合物形成了显著的反差。
体外药物洗脱试验
用刀片将棒切成4mm长,并放置在20mL闪烁管进行药物洗脱试验。片剂被放入1.7mLpH7.4的磷酸盐缓冲盐水(Hyclone,0.00067M)中,温度为37℃并伴随温和的搅拌。在预先选定的时间,将缓冲剂移出进行分析并换上新鲜的缓冲介质。用MolecularDevicesSpectraMaxM2(Sunnyvale,CA)读数板在226nm对药物含量进行定量。
药物粒子大小
盐酸可乐定被分散在丙酮中形成不透明的悬浮液(~10mg/4mL)。用移液管将悬浮液吸取至HoribaInstrumentsParticaLA-950LaserDifractionParticleSizeAnalyzer的分液比色皿座(fractioncellholder)中,直到透射%达到80-90%。
图6是比较实施例7中制备的含有药物的片剂中盐酸可乐定体外释放速率的图。实施例7中含95%作为载体聚合物的PLA和5%粒子大小小于5微米的盐酸可乐定的制剂用正方形表示。可乐定粒子被喷射研磨过,使得其具有随机形状(例如,一些不规则表面粒子,一些光滑粒子)。这一制剂中所含有的可乐定粒子非常小,其大小小于5微米,这使得药物能够从聚合物中快速释放。约10%的药物在7天内被释放,约35%的药物在14天内被释放,约60%的药物在21天内被释放和约70%的药物在28天内被释放。第28天到第56天的释放是近乎线性的。在56天内,几乎80%的药物从聚合物中被释放。总体而言,在测量时间段内,与具有10到50微米的大的粒子大小相比,小的粒子大小使得药物更快的从聚合物(例如,储仓)中被释放出来。
实施例7中含有95%作为载体聚合物的PLA和具有10到50微米的粒子大小的5%盐酸可乐定的制剂用三角形表示。可乐定粒子是喷射研磨的,使得其具有随机形状(例如,一些不规则表面粒子,一些光滑粒子)。这一制剂中的可乐定粒子是小的——约10到50微米,这使得药物能够从聚合物中快速释放,但是不会像具有小于5微米的制剂中那么快。约15%的药物在2天内被释放,约20%的药物在14天内被释放,约35%的药物在21天内被释放,约45%的药物在28天内被释放。第42天到第56天的释放是近乎线性的。约60%的药物在56天内从聚合物中被释放。总体而言,在测量时间段内,与具有小于5微米的小的粒子大小相比,大的粒子大小导致药物更为缓慢的从聚合物(例如,储仓)中被释放出来。
图7是比较实施例7中制备的含有药物的片剂中盐酸可乐定体外释放速率的图。实施例7中含90%作为载体聚合物的PLA和10%粒子大小小于5微米的盐酸可乐定的制剂用空心正方形表示。可乐定粒子是喷射研磨过的,使得具有随机形状(例如,一些不规则表面粒子,一些光滑粒子)。这一制剂具有10%的可乐定装载量和非常小的可乐定粒子,其大小小于5微米,与图6中的制剂相比,这一制剂使得药物能够在更短的时间段内快速的从聚合物中释放出来。约10%的药物在3天内被释放,约30%的药物在7天内被释放,约62%的药物在14天内被释放和约80%的药物在28天内被释放。第28天到第56天的释放是近乎线性的。约80%的药物在56天内被从聚合物释放。总体而言,在测量时间段内,与具有10到50微米的大的粒子大小相比,小的粒子大小使得药物能够快速的从聚合物(例如,储仓)中释放出来。
实施例7中含有90%作为载体聚合物的PLA和10%的具有10到50微米粒子大小的盐酸可乐定的制剂用空心三角形表示。这一制剂具有10%的可乐定装载量并且可乐定粒子具有10到50微米的粒子大小,这使得药物快速的从聚合物中被释放。约12%的药物在2天内被释放,约30%的药物在14天内被释放,约60%的药物在28天内被释放,约80%的药物在56天内被释放。第49天到第56天的释放是近乎线性的。总体而言,在测量时间段内,与其他制剂的具有小于5微米的非常小的粒子大小相比,较大的粒子大小导致药物较为缓慢的从聚合物(例如,储仓)中被释放。这是令人惊讶的,因为人们通常认为进入溶液中的粒子越大,药物从聚合物中释放的速度就越快。
图8显示的是加入聚合物之前实施例7中的制剂的粒子大小分布柱形图。空心柱表示的是10到50微米大小的可乐定粒子,而阴影柱表示的是小于5微米的可乐定粒子大小。如图9所示,加入聚合物之后,粒子大小仍在该范围内。
图9显示的是通过扫描电子显微照相分析得到的实施例7中制造的聚合物片剂中的药物分布。左上方板块表示的是含有95%的作为载体聚合物的PLA和5%的粒子大小小于5微米的盐酸可乐定。左下方板块含有95%的作为载体聚合物的PLA和5%的粒子大小为10-50微米的盐酸可乐定。右上方板块表示的是含有90%的作为载体聚合物的PLA和10%的粒子大小小于5微米的盐酸可乐定。右下方板块含有90%的作为载体聚合物的PLA和5%的粒子大小为10-50微米的盐酸可乐定。即使在加工后,不同制剂的可乐定大小差异一致,小于5微米和在10-50微米之间。可乐定粒子均匀的分布在整个聚合物中。
实施例8
制备药物装载片的比较方法
药物粒子大小
将盐酸可乐定悬浮在丙酮中,形成不透明的悬浮液(~10mg/4mL)。用移液管吸取该悬浮液至HoribaInstrumentsParticaLA-950LaserDifractionParticleSizeAnalyzer的分液比色皿座中,直到透射%达到80-90%。
图10显示的是加入聚合物前实施例3的制剂中可乐定的粒子大小分布柱形图。空心柱表示的是用于喷雾干燥的研磨的PLGA8515制剂中的直接来自厂商的可乐定的粒子大小(图2中用“瓶装”表示),而阴影柱表示的是用于喷雾干燥的研磨的PLGA8515制剂中的可乐定的粒子大小。
根据上文给出的发明详述和实施例,可以理解,本发明的多个目的被实现。
本文给出的解释和举例说明意在使其他本领域技术人员了解本发明、发明的原理和其具体应用。本领域技术人员可以根据具体应用的需要以各种形式修改和应用本发明。因此,本发明的具体实施方式不能视为对本发明的穷举或限制。
Claims (21)
1.一种可移植的医疗装置,包括:
至少一种生物可降解聚合物,其量占所述可移植的医疗装置的70-95重量%,所述生物可降解聚合物选自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其组合;
至少一种生物活性剂,所述生物活性剂是盐酸可乐定,其量占所述可移植的医疗装置的1-60重量%,其中所述生物活性剂被以粒子的形式放置在所述医疗装置中,并且至少80%的所述粒子具有直径为10-30微米的粒子大小。
2.如权利要求1所述的可移植的医疗装置,其中所述可移植的医疗装置提供了洗脱图,其中当所述可移植的医疗装置在生理状态下植入对象体内30天后,少于50%的所述生物活性剂被洗脱。
3.如权利要求2所述的可移植的医疗装置,其中所述可移植的医疗装置提供了洗脱图,其中当所述可移植的医疗装置在生理状态下植入对象体内40天后,少于50%的所述生物活性剂被洗脱。
4.如权利要求3所述的可移植的医疗装置,其中所述可移植的医疗装置提供了洗脱图,其中当所述可移植的医疗装置在生理状态下植入对象体内50天后,少于50%的所述生物活性剂被洗脱。
5.如权利要求4所述的可移植的医疗装置,其中所述可移植的医疗装置提供了洗脱图,其中当所述可移植的医疗装置在生理状态下植入对象体内70天后,少于50%的所述生物活性剂被洗脱。
6.如权利要求1所述的可移植的医疗装置,其中所述可移植的医疗装置提供了洗脱图,其中当所述可移植的医疗装置在生理状态下植入对象体内60天后,少于80%的所述生物活性剂被洗脱。
7.如权利要求6所述可移植的医疗装置,其中所述可移植的医疗装置提供了洗脱图,其中当所述可移植的医疗装置在生理状态下植入对象体内100天后,少于80%的所述生物活性剂被洗脱。
8.如权利要求1所述的可移植的医疗装置,其中所述聚合物具有无定形态并且所述生物活性剂具有结晶形态。
9.如权利要求1所述的可移植的医疗装置,其中所述可移植的医疗装置的形状为圆柱形的棒。
10.如权利要求1所述的可移植的医疗装置,其中所述生物活性剂的量为5-15重量%。
11.如权利要求10所述的可移植的医疗装置,其中所述生物活性剂的量为8-12重量%。
12.如权利要求1所述的可移植的医疗装置,其中至少80%的所述生物活性剂粒子具有直径为10到20微米的粒子大小。
13.如权利要求1所述的可移植的医疗装置,其中至少90%的所述生物活性剂粒子具有直径为10到20微米的粒子大小。
14.如权利要求1所述的可移植的医疗装置,其中所述可移植的医疗装置是用来治疗疼痛的药物储仓。
15.一种制造可移植的医疗装置的方法,所述方法包括
提供生物活性剂粉末,其中至少80%的粒子具有直径为10到30微米的粒子大小,所述生物活性剂是盐酸可乐定;
提供聚合物粉末,所述聚合物选自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其组合;
将所述生物活性剂和聚合物粉末混合形成粉末混合物;
将所述粉末混合物混融形成熔融混合物;和
将所述熔融混合物挤出,形成所述可移植的医疗装置,其中,所述可移植的医疗装置含有其量占所述可移植的医疗装置的70-95重量%的聚合物和其量占所述可移植的医疗装置的1-60重量%的生物活性剂。
16.如权利要求15所述的方法,其中所述生物活性剂在上述步骤之前是喷雾干燥过的,喷雾干燥的步骤包括:
将所述生物活性剂与液态载体结合;和
将所述结合的液态载体和生物活性剂在足够使得到的生物活性剂粒子具有直径为10到30微米的平均粒子大小的条件下喷雾干燥。
17.如权利要求15所述的方法,其中所述生物活性剂占所述可移植的医疗装置的1-60重量%。
18.如权利要求15所述的方法,其中至少90%的所述生物活性剂的粒子具有直径为10到30微米的粒子大小。
19.如权利要求18所述的方法,其中至少90%的所述生物活性剂的粒子具有直径为20到30微米的粒子大小。
20.一种药物储仓,包括:
至少一种生物可降解聚合物,其量占所述药物储仓的80-95重量%,其中所述生物可降解聚合物选自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯和其组合;
盐酸可乐定,其量占所述药物储仓的5-20重量%,其中所述盐酸可乐定作为粒子被放置在所述药物储仓中,并且至少80%的粒子具有直径为10到20微米的粒子大小。
21.一种制造药物储仓的方法,所述方法包括:
提供盐酸可乐定的粉末,其中至少80%的粒子具有直径为10到20微米的粒子大小;
提供聚合物的粉末,其中所述聚合物选自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯和其组合;
将所述盐酸可乐定和聚合物粉末混合,形成粉末混合物;
将所述粉末混合物混融,形成熔融混合物;和
将所述熔融混合物挤出,形成所述药物储仓,其中,所述药物储仓含有其量占所述药物储仓的80-95重量%的聚合物和其量占所述药物储仓的5-20重量%的盐酸可乐定。
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---|---|
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
US8298565B2 (en) | 2005-07-15 | 2012-10-30 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
PL2019657T3 (pl) | 2006-04-26 | 2015-10-30 | Micell Technologies Inc | Powłoki zawierające wiele leków |
CN101678388B (zh) | 2006-10-23 | 2013-12-11 | 米歇尔技术公司 | 用于在涂覆过程中为基底充电的保持器 |
CA2679712C (en) | 2007-01-08 | 2016-11-15 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
US9433516B2 (en) | 2007-04-17 | 2016-09-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
EP2170418B1 (en) | 2007-05-25 | 2016-03-16 | Micell Technologies, Inc. | Polymer films for medical device coating |
MX2010011485A (es) | 2008-04-17 | 2011-03-01 | Micell Technologies Inc | Stents que contienen capas bioadsorbibles. |
US8557273B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
US9510856B2 (en) | 2008-07-17 | 2016-12-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
AU2009270849B2 (en) | 2008-07-17 | 2013-11-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8834913B2 (en) | 2008-12-26 | 2014-09-16 | Battelle Memorial Institute | Medical implants and methods of making medical implants |
JP4526597B1 (ja) * | 2009-01-26 | 2010-08-18 | エンパイア テクノロジー ディベロップメント エルエルシー | 細胞培養足場の製造方法 |
US20100239632A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue |
JP2012522589A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | ミシェル テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 被覆ステント |
EP2531140B1 (en) | 2010-02-02 | 2017-11-01 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
US9554830B2 (en) | 2010-02-25 | 2017-01-31 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Delivering drugs to desired locations within a mammal |
US8795762B2 (en) | 2010-03-26 | 2014-08-05 | Battelle Memorial Institute | System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings |
CA2796280A1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-20 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning / Mcgill Universit Y | Topical treatments for pain |
EP2560576B1 (en) | 2010-04-22 | 2018-07-18 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
WO2011133370A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Medtronic, Inc. | Shelf stable pharmaceutical depot |
US11033624B2 (en) | 2010-06-02 | 2021-06-15 | Novaflux Inc. | Medical item for prevention and treatment of ear infection |
US8747883B2 (en) * | 2010-06-02 | 2014-06-10 | Princeton Trade & Technology, Inc. | Medical item for long term drug release |
EP2593039B1 (en) | 2010-07-16 | 2022-11-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
CA2810842C (en) | 2010-09-09 | 2018-06-26 | Micell Technologies, Inc. | Macrolide dosage forms |
US20120142747A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for delivering clonidine to a target tissue site |
US9005634B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-04-14 | Medtronic, Inc. | Shelf stable pharmaceutical depot |
WO2012166819A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Micell Technologies, Inc. | System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating |
WO2012166934A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for the treatment of pain |
EP2723357A4 (en) | 2011-06-21 | 2015-04-01 | Bvw Holding Ag | MEDICAL DEVICE COMPRISING BOSWELLIC ACID |
CA2841360A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2827884A4 (en) | 2012-03-20 | 2015-09-16 | Tufts College | SILK RESERVOIRS FOR DRUG RELIEF |
US9511018B2 (en) * | 2012-04-05 | 2016-12-06 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable matrix |
CN110269959A (zh) | 2013-03-12 | 2019-09-24 | 脉胜医疗技术公司 | 可生物吸收的生物医学植入物 |
ITTO20130284A1 (it) * | 2013-04-09 | 2014-10-10 | Fond Istituto Italiano Di Tecnologia | Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate |
CA2912387C (en) | 2013-05-15 | 2019-04-16 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
US10099035B2 (en) * | 2014-04-22 | 2018-10-16 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Anti-resterilization components for catheter treatment devices and associated devices, systems, and methods |
WO2015168642A1 (en) | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Labib Mohamed E | Drug-releasing device usable in mucosal body cavities |
US9764122B2 (en) | 2014-07-25 | 2017-09-19 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug delivery device and methods having an occluding member |
US9775978B2 (en) | 2014-07-25 | 2017-10-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug delivery device and methods having a retaining member |
CN105560161B (zh) * | 2014-10-09 | 2019-11-12 | 安徽中人科技有限责任公司 | 一种肾用地塞米松植入剂制备方法 |
CN104667346B (zh) * | 2015-03-21 | 2016-09-14 | 杨青芳 | 一种可生物降解纳米微球的制备方法和应用 |
GB201505527D0 (en) | 2015-03-31 | 2015-05-13 | Jmedtech Pte Ltd | Composition |
KR20180050400A (ko) * | 2015-09-09 | 2018-05-14 | 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 | 미셀 기술의 생물약학 적용 |
TWI799366B (zh) | 2015-09-15 | 2023-04-21 | 美商建南德克公司 | 胱胺酸結骨架平臺 |
US10076650B2 (en) | 2015-11-23 | 2018-09-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Enhanced stylet for drug depot injector |
USD802756S1 (en) | 2016-06-23 | 2017-11-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug pellet cartridge |
US10913930B2 (en) | 2016-08-09 | 2021-02-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Tissue processing apparatus and method for infusing bioactive agents into tissue |
US10898447B2 (en) | 2016-10-27 | 2021-01-26 | Psirrros Inc. | Finished pharmaceutical form with individual medicine dosing capability (embodiments) and methods of its production and use |
US10434261B2 (en) | 2016-11-08 | 2019-10-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug pellet delivery system and method |
EP3570833A4 (en) | 2017-01-20 | 2020-08-05 | Warsaw Orthopedic, Inc. | ANESTHETIC COMPOSITIONS AND PROCEDURES USING IMIDAZOLINE COMPOUNDS |
RU2671203C2 (ru) * | 2017-01-30 | 2018-10-30 | Общество с ограниченной ответственностью "Омские медицинские технологии" (ООО "ОММЕДТЕХ") | Способ остеосинтеза переломов трубчатых костей |
WO2019071243A1 (en) | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Foundry Therapeutics, Inc. | IMPLANTABLE DEPOSITS FOR CONTROLLED RELEASE OF THERAPEUTIC AGENTS |
CN108814667B (zh) * | 2018-02-12 | 2020-12-11 | 东莞市奥慧捷医疗器械有限公司 | 一种皮下缝合钉及其制备方法 |
CN108814766B (zh) * | 2018-03-15 | 2020-12-11 | 东莞市奥慧捷医疗器械有限公司 | 一种疝气补片固定钉及其制备方法 |
RU2721880C1 (ru) * | 2019-07-09 | 2020-05-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ФИЦ ХФ РАН) | Способ повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии (варианты) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005110362A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Allergan, Inc. | Biodegradable ocular implants with long-term release characteristics |
CN101083976A (zh) * | 2004-08-13 | 2007-12-05 | 阿勒根公司 | 由双挤压法制备的眼植入物 |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3020660A (en) | 1959-11-30 | 1962-02-13 | Scherotto John | Collapsible imitation tree |
US3202660A (en) | 1961-10-09 | 1965-08-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4621308A (en) | 1984-01-16 | 1986-11-04 | Rodney D. Holmberg | Tackle box with light unit assembly |
US4765974A (en) | 1985-12-24 | 1988-08-23 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Preparation for percutaneous administration |
US5175052A (en) | 1988-05-11 | 1992-12-29 | Nitto Denko Corporation | Adhesive tape preparation of clonidine |
US5077049A (en) * | 1989-07-24 | 1991-12-31 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Biodegradable system for regenerating the periodontium |
US5447947A (en) | 1990-02-26 | 1995-09-05 | Arc 1 | Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain |
US5484607A (en) | 1993-10-13 | 1996-01-16 | Horacek; H. Joseph | Extended release clonidine formulation |
US5635204A (en) | 1994-03-04 | 1997-06-03 | Montefiore Medical Center | Method for transdermal induction of anesthesia, analgesia or sedation |
DE69603577T2 (de) * | 1995-02-10 | 1999-11-25 | Medtronic Inc | Verfahren und vorrichtung zur verabreichung von analgetika |
DE19542281C2 (de) | 1995-11-14 | 1997-12-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne |
CN1494907A (zh) | 1996-03-25 | 2004-05-12 | 治疗疼痛的药物组合物 | |
US6495579B1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
EP0959873B1 (en) | 1996-12-20 | 2006-03-01 | ALZA Corporation | Gel composition and methods |
US5801188A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-01 | Medtronic Inc. | Clonidine therapy enhancement |
US6294170B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-09-25 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
TW577758B (en) | 1997-10-27 | 2004-03-01 | Ssp Co Ltd | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
US6069129A (en) | 1998-03-13 | 2000-05-30 | Mrs, Llc | Elastin derived composition and method of using same |
US6179862B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Incept Llc | Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels |
US6632457B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
US6927044B2 (en) | 1998-09-25 | 2005-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-1 receptor based cytokine traps |
US6143314A (en) | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US6287588B1 (en) | 1999-04-29 | 2001-09-11 | Macromed, Inc. | Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof |
US6147102A (en) | 1999-10-26 | 2000-11-14 | Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. | Clonidine preparations |
US6461631B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
DE50009346D1 (de) | 1999-11-29 | 2005-03-03 | Novosis Ag | Transdermalsystem zur Abgabe von Clonidin |
US6287688B1 (en) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Partially oriented poly(trimethylene terephthalate) yarn |
US6589549B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-07-08 | Macromed, Incorporated | Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles |
WO2002000137A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Shukla Atul J | Biodegradable vehicles and delivery systems of biologically active substances |
US6417184B1 (en) | 2000-09-19 | 2002-07-09 | David M. Ockert | Triple drug therapy for the treatment and prevention of acute or chronic pain |
AU2002248284A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-08-06 | Allergan, Inc. | Compositions for treatment of ocular neovascularization |
WO2002089794A1 (en) | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Universite Catholique De Louvain | Method for treating neuropathic pain and pharmaceutical preparation therefor |
EP1392262A1 (en) | 2001-05-24 | 2004-03-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
MXPA01011542A (es) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Alcon Inc | Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel. |
EP1446100B1 (en) * | 2001-11-14 | 2011-05-04 | Durect Corporation | Injectable depot compositions and uses thereof |
US7345065B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-03-18 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for alleviating pain |
US7297348B2 (en) | 2002-07-19 | 2007-11-20 | Omeros Corporation | Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefore, and hydrogels and biomaterials made there from |
US7687080B2 (en) | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
US20040166088A1 (en) | 2003-01-15 | 2004-08-26 | Shalaby Shalaby W. | Polymeric precursors of non-absorbable, in situ-forming hydrogels and applications thereof |
US20040208917A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-10-21 | Wilfried Fischer | Transdermal systems for the release of clonidine |
CN1822816A (zh) * | 2003-05-30 | 2006-08-23 | 阿尔萨公司 | 可植入的弹性体储库组合物、其用途以及制备方法 |
US20040265364A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
US20050095277A1 (en) | 2003-06-25 | 2005-05-05 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
US20050058696A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
US20050059744A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
US7268109B2 (en) | 2003-10-02 | 2007-09-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing pain |
CA2536041A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Angiotech International Ag | Medical implants and fibrosis-inducing agents |
CA2536096A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for treating contracture |
US7232435B2 (en) * | 2004-02-06 | 2007-06-19 | Medtronic, Inc. | Delivery of a sympatholytic cardiovascular agent to the central nervous system to counter heart failure and pathologies associated with heart failure |
US7589057B2 (en) | 2004-04-30 | 2009-09-15 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems |
WO2006022611A2 (en) | 2004-06-26 | 2006-03-02 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
US7294138B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-11-13 | Shippert Ronald D | Nose pack method and apparatus |
US20060253100A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-11-09 | Medtronic, Inc. | Systems and Methods to Treat Pain Locally |
US20060148903A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-07-06 | Algorx Pharmaceuticals, Inc. | Capsaicinoid gel formulation and uses thereof |
US7611494B2 (en) | 2005-02-08 | 2009-11-03 | Confluent Surgical, Inc. | Spray for fluent materials |
US20060204548A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-14 | Allergan, Inc. | Microimplants for ocular administration |
US20060211665A1 (en) | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Ranawat Chitranjan S | Reduction of postoperative pain medication |
EP1888049A2 (en) | 2005-05-25 | 2008-02-20 | The Massachusetts Institute Of Technology | Localized delivery of cardiac inotropic agents |
US9259267B2 (en) | 2005-09-06 | 2016-02-16 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Devices and methods for treating cardiac tissue |
US20070104769A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Lifescience Plus, Inc. | Bioabsorbable hemostatic gauze |
US10029034B2 (en) * | 2005-12-15 | 2018-07-24 | CARDINAL HEALTH SWITZERLAND 515 GmbH | Drug-eluting articles with improved drug release profiles |
US7610100B2 (en) | 2005-12-30 | 2009-10-27 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating osteoarthritis |
US7741273B2 (en) | 2006-04-13 | 2010-06-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depot implant designs |
US8974542B2 (en) | 2006-06-27 | 2015-03-10 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Biodegradable elastomeric patch for treating cardiac or cardiovascular conditions |
US20080075777A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-03-27 | Kennedy Michael T | Apparatus and methods for preparing solid particles |
US20080095831A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-04-24 | Mc Graw Thomas L | Topical formulation of multilamellar vesicles composition for percutaneous absorption of pharmaceutically active agent |
US7671014B2 (en) | 2006-08-14 | 2010-03-02 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable carrier matrix and methods for delivering to a patient |
US20080091207A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Csaba Truckai | Bone treatment systems and methods |
US20080152709A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Drugtech Corporation | Clonidine composition and method of use |
WO2009100441A2 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Impax Laboratories, Inc. | Depot formulations |
US8557273B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
-
2009
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2013
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005110362A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Allergan, Inc. | Biodegradable ocular implants with long-term release characteristics |
CN101083976A (zh) * | 2004-08-13 | 2007-12-05 | 阿勒根公司 | 由双挤压法制备的眼植入物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8557273B2 (en) | 2013-10-15 |
RU2521395C2 (ru) | 2014-06-27 |
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US20090263460A1 (en) | 2009-10-22 |
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WO2009129439A4 (en) | 2010-03-18 |
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US8999368B2 (en) | 2015-04-07 |
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KR20100054844A (ko) | 2010-05-25 |
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CN101808620A (zh) | 2010-08-18 |
BRPI0904961A2 (pt) | 2015-06-30 |
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WO2009129439A2 (en) | 2009-10-22 |
US20130292869A1 (en) | 2013-11-07 |
JP5197763B2 (ja) | 2013-05-15 |
CN101808620B (zh) | 2013-01-09 |
WO2009129439A3 (en) | 2010-01-28 |
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EP3666255A1 (en) | 2020-06-17 |
JP2011508790A (ja) | 2011-03-17 |
CA2700561A1 (en) | 2009-10-22 |
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