CN105560161B - 一种肾用地塞米松植入剂制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种肾用地塞米松植入剂制备方法、用途与用法。植入剂由地塞米松或醋酸地塞米松、可降解高分子材料、水溶性辅料组成；将各物料粉碎、混合、微球化、模压成型，并在适当温度下加热一段时间制成直径0.2mm～0.9mm、长0.8mm～4mm的圆柱体植入剂，植入剂表面光洁，体内释药匀速，释放90％药物的时间为1个月至1年；可通过植药针植入肾囊内治疗肾病综合症、肾炎等慢性肾病。

Description

一种肾用地塞米松植入剂制备方法

技术领域

本发明涉及一种肾用地塞米松植入剂制备方法，尤其涉及一种肾用地塞米松植入剂的组成、形状、大小、释药特性和制备工艺。

本发明还涉及一种地塞米松植入剂的用途和使用方法。

背景技术

地塞米松是一种肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制等作用，主要用于治疗严重细菌感染和严重过敏性疾病、各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤治疗及对糖皮质激素敏感的炎症等。

在临床上，地塞米松有3种化学形式用作药物：地塞米松、醋酸地塞米松和地塞米松磷酸钠，极易自消化道吸收，其血浆半衰期为190分钟，组织半衰期为72小时，肌注地塞米松磷酸钠或地塞米松醋酸酯后分别于l小时和8小时达血药浓度峰值。

地塞米松临床上还常用于局部炎症的治疗，如眼部炎症、肾炎、关节炎等。

肾炎、肾病综合症为临床上常见的肾病，目前主要的治疗方法还是长期大剂量口服或静脉注射地塞米松等肾上腺皮质激素类药物。这种大剂量皮质激素全身给药方式，也产生严重的药物毒副作用。

为避免毒副作用，近年来一些学者研究肾囊内注射皮质激素治疗肾炎、肾病综合症取得了较好的效果，在有效治疗的同时，大大降低或避免了药物的毒副作用。

王勇等报道了“肾囊内注射甲基强的松龙治疗原发性肾小球肾炎临床疗效观察”，本研究目的:观察肾脏脂肪囊(肾囊)内注射甲基强的松龙治疗原发性肾小球肾炎的近期临床治疗效果。方法：9例肾活检证实为原发性肾小球肾炎病人，在B超引导下向每侧肾囊内注射甲基强的松龙(MP)40mg，每周2次，共10次，治疗前后观察病人的尿蛋白、血压及血清白蛋白、肌酐等变化。结果：9例病人中8例(88.9%)病人尿蛋白明显减少或转阴性，未发现糖皮质激素副作用。结论：肾囊内注射甲基强的松龙为一新的治疗肾小球肾炎的方法，在有效治疗慢性肾小球肾炎的同时可避免或减少全身大剂量给药带来的毒副作用 （昆明医学院学报，2010, (4):126-127-131）。

李志辉等报道了“肾囊内注射甲泼尼龙治疗儿童难治性紫癜性肾炎”的研究，本研究目的：探讨肾囊内注射甲泼尼龙治疗儿童难治性紫癜性肾炎(HSPN)的疗效。方法：难治性HSPN患儿22例随机分为3组:Ⅰ组，口服泼尼龙组;Ⅱ组,静脉注射大剂量甲泼尼龙组;Ⅲ组,肾囊内注射甲泼尼松组。连续观察8周,分别于0、4、8周检测患儿24 h尿蛋白量、血清清蛋白(Alb)、肌酐(Scr)、血浆胆固醇(Cho)。结果:4周时3组24 h尿蛋白分别为(2.35±1.09)、(0.97±0.37)、(0.99±0.52)g,3组间有显著差异(P<0.01);8周时3组24 h尿蛋白分别为(2.13±1.68) 、( 1.57±0.89) 、( 0.19±0.11)g,3组间有显著差异(P<0.05)。观察治疗期间肾囊注药组患儿血清Alb、血浆Cho渐恢复至正常水平。结论：肾囊内注射甲泼尼龙可减少难治性HSPN儿童尿蛋白排出(实用儿科临床杂志,2006,21(17):1181-1183)。

曾建中等报道了“肾囊内注射地塞米松合并中药治疗肾病综合征疗效观察”的研究，本研究目的：探讨肾脏脂肪囊内注射地塞米松治疗肾病综合征的临床疗效。方法:60例患者均服用中药,分成两组:治疗组30例肾病综合征患者在B超引导下向每侧肾脂肪囊内注射地塞米松;对照组30例口服强的松,治疗前后观察两组患者的尿蛋白、血压、体质量及血清蛋白、肌酐变化。结果:治疗组27例患者尿蛋白明显减轻或转阴性,未发现糖皮质激素副作用。结论:肾囊内注射药物为一种新的治疗方法，在有效治疗肾病综合征的同时可避免或减少全身给药带来的毒副作用(安徽医学,2009,30(10):1200-1201)。

经皮穿刺肾囊内注射给药，药物集中于肾脏病灶部位发挥作用，疗效提高、不良反应减少，肾囊给药较全身给药优势显著，但一次给药治疗时间短(一周左右)，一疗程需多次穿刺给药，多次创伤，不仅给患者造成痛苦，并且肾脏药物浓度波动大，疗效亦有限。

在肾囊内植入地塞米松植入剂，持续长时间释放地塞米松，肾脏部位长时间维持较高、平稳的药物浓度，药物集中于肾脏发挥作用，同时进入血液的药量少，减少或避免了药物对全身的毒副作用。既有肾囊内注射给药的优点，又克服了频繁穿刺给药、多次创伤的缺点，是一种更好的治疗肾炎、肾病综合症的方法。

到目前为止，未见有肾囊内植入地塞米松缓释剂治疗肾病综合症的报道，也未见有用于肾囊内植入治疗肾病综合症的地塞米松植入剂的报道。

国内外有眼用地塞米松植入剂，欧洲专利公开号：EP 0 488 401 A1，公开日期：1992年6月30日，发明创造名称：“A controlled-release pharmaceutical preparationfor intra-ocular implant(一种用于眼部植入的控释药物的制备)”，该申请案公开了一种用于眼部植入的控释药物制剂(植入剂)及其制备方法。该植入剂由药物地塞米松与辅料聚乳酸组成，聚乳酸为两种不同分子量的混合物，一种聚乳酸数均分子量为2,000～4,000，另一种为5,000～7,000，两者比例为10:90～90:10。

该植入剂仅由药物地塞米松与辅料聚乳酸组成，无润滑剂、增塑剂成分，其中聚乳酸的分子量较小，而聚乳酸是硬且脆的材料，生物降解，且分子量越小降解越快。因而植入剂性脆、表面粗糙、强度低、易裂碎、易降解，制备过程中植入剂脱模困难。植入剂性能较差，且制备、贮运、使用困难，不适用于经皮穿刺肾囊内植入。

美国专利公开号：US2008/0286336A1，公开日期：2008年11月20日，发明创造名称：“OCULAR IMPLANT MADE BY A DOUBLE EXTRUSION PROCESS(二次挤出工艺制备眼用植入剂)”，该申请案公开了一种适应于植入眼部的可降解植入剂及其治疗眼部疾病的方法。植入剂辅料为亲水性和疏水性的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)混合物，且PLGA中乳酸与乙醇酸的重量百分比例为50:50[简称PLGA(50:50)]，植入剂的制备方法为：

（a）粉碎聚合物；

（b）混合原辅料，活性药物的粒径小于20µm的比例不小于75％；

（c）第一次挤出，得挤出物；

（d）微粒化上步挤出物；

（e）将上步微粒进行第二次挤出得细丝，切丝得植入剂。

该法制备的植入剂药物释放均匀，但也存在以下问题：

1、制备的植入剂热稳定性较差，贮存、运输困难。因为PLGA是一种热稳定性差的材料，且PLGA(50:50)受热更易降解，经二次熔融挤出，降解较多，热稳定性较差。

2、制备的植入剂端面受损，影响药物释放和穿刺植药的成功率。在第二次挤出时，先制成细丝，后切成植入剂。细丝被刀具切割时，端面受损，既影响植入剂的释药均匀性，也影响植入剂的轴向强度。在用植药针将植入剂经皮穿刺向病灶部位植入时，需要克服植药部位组织的抵抗力，若受损的端面不能承受来自推药杆的推力时，植入剂便碎裂阻塞针管，导致给药失败。

发明内容

发明目的：为克服现有技术的不足，本发明提供一种肾用降解型地塞米松植入剂制备方法，解决目前肾病综合症、慢性肾炎等慢性肾病治疗中存在的严重毒性问题，满足临床需求。

技术方案：本发明提供一种肾用地塞米松植入剂制备方法，具体地说提供一种肾用地塞米松植入剂的组成、形状、尺寸、制备工艺与应用，具体如下：

1.一种肾用地塞米松植入剂制备方法，包括地塞米松植入剂的组成、形状、尺寸、制备工艺，其特征是，所述地塞米松植入剂的组成为地塞米松(或醋酸地塞米松)、可降解高分子材料、水溶性辅料，其中地塞米松(或醋酸地塞米松)的含量为1%～30%(重量比)，水溶性辅料含量为0.5%～25%(重量比)，余者为可降解高分子材料；所述制备工艺为：

(1)将地塞米松(或醋酸地塞米松)、可降解高分子材料、水溶性辅料分别粉碎、过筛，制成直径为10微米以下的细粉；

(2) 将(1)的细粉按配比混合均匀，制成混合粉；

(3) 将(2)的混合粉熔融、挤出、冷却，制成微丝；

(4) 将(3)的微丝微粒化，制成直径20微米以上的微球；

(5) 将(4)的微球在模具内压制成型，制成直径0.2mm～2mm，长0.8mm～6mm的圆柱体(地塞米松植入剂A)；

(6) 将(5)的地塞米松植入剂A在可降解高分子材料的玻璃化温度以上、熔化温度以下保温3分钟～8小时后，冷却至室温，制得地塞米松植入剂B，地塞米松植入剂B即为本发明方法制备的地塞米松植入剂。

2 .上述可降解高分子材料选自聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、三亚甲基碳酸酯均聚物及其共聚物、ω-己内酯均聚物及其共聚物等中的一种或几种。

3 .上述聚乳酸-乙醇酸，其特征是，聚乳酸-乙醇酸的乳酸单元与乙醇酸单元的数量比为95:5～5:95，优选为75:25或50:50或25:75；聚乳酸-乙醇酸分子量为0.5万～5万，优选为0.7万～2.5万。

4 .上述水溶性辅料选自聚乙二醇、右旋糖酐、聚维酮、聚乙烯醇等水溶性药用辅料中的一种或几种，分子量为0.1万～2万；优选聚乙二醇，分子量为0.2万～0.8万。

5.本发明制备的地塞米松植入剂，其特征是，在体内匀速释放药物，释药时间为1个月～１年，药物释完后，辅料降解成水、二氧化碳等无毒无害的小分子物质被排出体外，对人体无毒副作用。

6.本发明的地塞米松植入剂用于肾病综合症、肾炎等慢性肾病的治疗，通过植药针或手术植入肾囊内，持续治疗1个月～１年。

发明描述：本发明的肾用地塞米松植入剂是指肾囊内植入治疗肾病综合症、肾小球肾炎等慢性肾病的缓慢释放药物的固体制剂，该制剂可用植药针经皮穿刺植入肾囊内，也可以通过手术植入肾囊内，在体液作用下，植入剂长时间持续均匀地释放药物，由肾囊向肾组织扩散发挥治疗作用，肾脏浓度高、持续时间长，作用强度大；进入血液的药量少，血药浓度极低，药物对全身的毒副作用极小；药物释完后，辅料降解为水、二氧化碳等无毒无害的小分子物质被排出体外，对人体不产生不良反应。

本发明不仅涉及到肾用地塞米松植入剂的释药特性、形状、大小、硬度、强度、稳定性、相容性、辅料的安全性，也涉及到可检测性、可实现性。

肾用地塞米松植入剂的释药特性要满足肾病综合症、肾小球肾炎等慢性肾病的治疗需要，即要在一段时间内(如数十天以上)均匀地释放药物，以便实现持续长时间的治疗。

肾用地塞米松植入剂的形状、大小、强度要满足给药的需要，即可以通过植药针或手术植入肾囊。植入剂形状为圆柱体，便于用植药针植入，其他形状只能手术植入；植入剂尺寸大小涉及制备难易和给药过程中的创伤大小，尺寸大，制备容易，但给药时创伤大；尺寸小，制造困难，给药时创伤小，在尽可能减小创伤，又可以制备的情况下，植入剂直径0.2mm～3mm、长0.8～4mm较适宜；植入剂的强度要高于植药针经皮穿刺植药过程中推药杆施加于植入剂的强度，强度过小，植入剂在针管内碎裂阻塞针管，导致给药失败，适宜的强度是25Mpa～85Mpa。

植入剂的稳定性涉及到植入剂贮藏、运输的难易，稳定性好，贮藏、运输容易，稳定性差，对贮藏、运输要求高，不仅成本上升，而且还会影响有效期。

植入剂的相容性是植入剂植入人体后对植入部位局部组织的刺激性与毒性，相容性好，植入剂只放出药物，对周围组织不产生刺激与毒性，因而植入剂辅料应为生物相容性好的材料。

辅料的安全性是辅料本身及其降解物或代谢物对人体是无毒无害的，因此，可选择生物相容性好、体内可降解、降解产物是人体内源性物质或对人体是无毒无害的物质。

植入剂的可检测性是指植入剂的性能可以被检测，因此，对植入剂的检测的方法、仪器、设备要求不能过高，较好的是用现有仪器、设备检测。

植入剂可实现性是指植入剂可以被制造出来，尤其是可以实现产业化，因此，处方工艺不宜复杂，原材料要有可靠的来源，以便制造。

本发明植入剂中的地塞米松(或醋酸地塞米松)是植入剂的有效药，发挥治疗作用。

本发明植入剂中的可降解高分子材料是植入剂的主要辅料，作用有赋形(赋于植入剂有一定的形状)、控制药物释放速度、赋于植入剂有一定的硬度与强度等，并在药物释毕后降解为无毒无害的小分子物质；可选自聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、三亚甲基碳酸酯均聚物及其共聚物、ω-己内酯均聚物及其共聚物等中的一种或几种。

所选可降解高分子材料的分子量控制范围在0.5万～5万，分子量过低，问题有：(1)植入剂强度低，用植药针经皮穿刺植入给药时会碎裂；(2)稳定性较差，贮存、运输困难；(3)难以制成长效植入剂，分子量过低，植入体内后，降解速度快，药物释放较快，治疗时间短。分子量过高，问题有：(1) 加工困难；(2) 稳定性好，体内降解慢，植入剂药物释毕后，材料还要存留一定时间，延长植入部位修复。

在可选材料中，聚乳酸-乙醇酸是较好的一种材料，生物相容性好、安全、性能可控等。该材料植入人体后，对植入部位组织不产生刺激，药物释放一定程度或释放完全后，材料先降解为乳酸、乙醇酸，两者都是人体的内源性物质，并参与体内代谢，最后降解为水、二氧化碳等无毒无害的小分子物质被排出体外，对人体无不良反应；材料的强度、降解性、对药物的控制能力、加工性能等可通过调节材料的分子量、分子量分布以及乳酸与乙醇酸的比例等参数来加以改进，能满足植入剂的多种要求。

本发明中使用的聚乳酸-乙醇酸，其特征是，聚乳酸-乙醇酸的乳酸单元与乙醇酸单元的数量比为95:5～5:95，优选为85:15或75:25或50:50或25:75或15:85；聚乳酸-乙醇酸分子量为0.5万～5万，优选为0.7万～2.5万。分子量过低，材料稳定性差、强度低、对药物的控释能力有限，制成的植入剂难以承受经皮穿刺植入给药的推力，并且贮存、运输困难，植入剂送入人体后，材料降解快，药物释放时间有限，不能实现长时间持续治疗；分子量过高，加工困难。

本发明中水溶性辅料为亲水性物质，主要作用是促进植入剂中难溶性的地塞米松(或醋酸地塞米松)(有效药物)的溶解与释放，可选自聚乙二醇、右旋糖酐、聚维酮、聚乙烯醇等水溶性药用辅料中的一种或几种，分子量为0.1万～2万。

在上述水溶性辅料中，优选聚乙二醇，其分子量为0.1万～2万；分子量过低，熔点低，易向表面迁移，导致释放度随着时间变化；分子量过高，水溶性差，促溶能力弱，难以调控释放度。

聚乙二醇除有促溶外，还有增韧、润滑等作用，使植入剂混合粉料在熔融挤出时，韧性更好、成形更好、挤出更易；混合物微球压制成型时，脱模更容易，植入剂表面更光滑，有利于用植药针植入给药；分子量为0.2万～0.8万的聚乙二醇具有良好的促溶、增韧、润滑等功能，是比较好的。

肾病综合症、肾炎等慢性肾病需要长时间持续治疗，临床医生建议：一次植入给药治疗时间应不低于1个月，释药期过短，需多次植入给药，频繁创伤，影响患者身体健康。因此，本发明植入剂的释药时间最短为1个月，以满足临床需要。释药时间1年以上，体内释放度、药效学、药动学等研究时间长、难度大，本发明对植入剂的释药时间暂时研究到1年。

本发明地塞米松植入剂的制备工艺为：

(1)将地塞米松(或醋酸地塞米松)、可降解高分子材料、水溶性辅料分别粉碎、过筛，制成直径为10微米以下的细粉；

(2) 将(1)的细粉按配比混合均匀，制成混合粉；

(3) 将(2)的混合粉熔融、挤出、冷却、制成微丝；

(4) 将(3)的微丝微粒化，制成直径20微米以上的微球；

(5) 将(4)的微球在模具内压制成型，制成直径0.2mm～2mm、长0.8mm～6mm的圆柱体(地塞米松植入剂A)；

(6) 将(5)的地塞米松植入剂A在可降解高分子材料玻璃化温度以上、熔化温度以下保温3分钟～8小时后，冷却至室温，制成地塞米松植入剂B(即为本发明的地塞米松植入剂)。

为使对本发明有更好的理解，对上述制备工艺作如下说明：

上述工艺步骤(1)是原料药和辅料的细化：细化方式可采用超细粉粹法，如低温超细机械粉碎、低温气流粉碎等，物料的粒径越小越好。然而，过细，成本高，优其是可降解高分子材料、水溶性辅料的粉碎，越细难度越大；过粗，原料药在辅料中分布不均匀，药物释放均匀性较差，粒径控制在10微米以下。

工艺步骤(2)是原料药和辅料的均化：均匀度高，制成的植入剂差异小，且药物释放均匀性好。均化方法可采用机械混合法或气流混合法等，混合粉中每一组分含量的相对标准偏差控制在10%以下。

工艺步骤(3)将混合粉料制成细丝：先将混合粉料熔化、制成丝状物，再冷却得细丝。采用挤塑机加工，温度控制在各种物料降解温度以下，但不高于260℃，较好的温度控制范围是：在不引起物料降解的条件下，熔融温度高于辅料完全熔化温度的10℃～30℃。

工艺步骤(4)将细丝微球化：制微球的方法采用低温机械粉碎法或低温气流粉碎法等，微球的粒径不低于20微米，因为原辅料被粉碎后，粒径虽然控制在10微米以下，其中较大者接近10微米，为控制原料药地塞米松(或醋酸地塞米松)的释放速度，原料药粉的表面需被辅料覆盖或部分覆盖(实际上，辅料在熔化时包裹了原料药粉，粉碎时只要微球直径大于原料药粉的粒径，药粉表面则被辅料覆盖或部分覆盖)，微球粒径过小，原料药表面履盖的辅料少或极少，对药物的控制能力弱；微球粒径过大，微球中心药物逸出困难，影响后期药物释放，微球的直径控制为20微米～150微米。

工艺步骤(5) 将(4)的微球在模具内压制成型，制成直径0.2mm～2mm、长0.8mm～6mm的圆柱体(地塞米松植入剂A)；该步骤采用高压成型，模孔直径0.2mm～2mm、长0.8mm～6mm，优选直径0.2mm～0.9mm、长0.8mm～4mm，且尺寸精确，成型压力为300MPa～600 MPa；模具材料选用硬度高、强度大、耐高压、不变形或形变极小的不锈钢，使制成的植入剂形状规整、尺寸小且精准，可通过植药针经皮穿刺植入肾囊内。

工艺步骤(6) 将(5)制成的地塞米松植入剂A在可降解高分子材料玻璃化温度以上、熔化温度以下保温3分钟～8小时后，冷却至室温，制得地塞米松植入剂B。这是对由微球压制的地塞米松植入剂A进行“热处理”，使微球表面和微球间的可降解高分子材料粉末熔化为微液并覆盖或部分覆盖未熔化的药物粉末，从而降低微小粉末的溶解速度，减小或消除植入剂的突释，这是本发明的重要内容之一。为使对该项工艺有较好的理解，作出如下进一步说明：

上述工艺步骤(4)将细丝粉碎成微球，产生一些微小粉末，有原料药粉末、有辅料粉末，这些粉末附于微球表面；当微球压制成植入剂后，粉末存在于植入剂表面和植入剂内的微球之间，当植入剂浸入水或体液时，药物粉末因粒径极小、比表面积大而快速溶解与扩散，产生突释现象，1天的释放度超过10%。

动物实验显示：将未经处理的模压植入剂(地塞米松植入剂A)大鼠肾囊内植入，1天释药12%～18%，突释较严重，后期药量较少，后期疗效难以保证；另外，肾囊内初期受到较多药物冲击，给药后3天出现一些药物的不良反应，这是不希望的。

临床上要求肾用植入剂在肾囊内均匀释放药物，浓度缓慢上升并维持一定的治疗水平，既要持续长时间有效地治疗，又要避免药物突释冲击组织产生初期毒性。

本发明工艺步骤(6)将模压植入剂(地塞米松植入剂A)在可降解高分子材料玻璃化温度以上、熔化温度以下保温3分钟～8小时后，冷却至室温，是消除植入剂突释的一项技术措施，其原理是：当模压植入剂(即地塞米松植入剂A)在可降解高分子材料玻璃化温度以上、熔化温度以下保温时，因该温度远低于药物(地塞米松或醋酸地塞米松)的熔点，药物粉末仍为固态；微球中的高分子材料，处于熔化温度以下，也为固态，微球不变形；植入剂内微球间的高分子粉末，由于粒径小、能量较高、熔点较低而熔为微液，在表面张力的作用下，覆盖或部分覆盖微球间的固态药物微粉，并粘连微球，微球间的密度得到一定程度的增加，控制微球间药物微粉的溶解与扩散；植入剂表面的高分子粉末，也因粒径小、能量较高、熔点较低而熔为微液，在表面张力的作用下，沿表面铺展，覆盖或部分覆盖表面上的固态药物微粉，使植入剂表面更光滑、更致密，控制了表面药物微粉的溶解与扩散。保温后的植入剂冷至室温时，植入剂内部微球间的药物微粉、植入剂表面的药物微粉均覆盖或部分覆盖有高分子膜，药物微粉的溶解与扩散受到控制，因而减小或消除了突释，使药物均匀释放。

实验显示：经本发明工艺步骤(6)处理的地塞米松植入剂(即地塞米松植入剂B)，表面光滑，动物体内1天释放度为1%～5%，有效地控制了突释，接近于线性释放，如图1中B线(地塞米松植入剂B释放典线)，与理论线性曲线T线几乎重合，达到肾用地塞米松植入剂(肾囊内植入治疗肾病综合症、肾炎等慢性肾病植入剂)的要求。

本发明工艺步骤(6)的关键是控制好温度与时间，温度控制在可降解高分子材料玻璃化温度以上、熔化温度以下范围内，温度低时，植入剂保温时间长；温度高时，保温时间短，但温度要控制在可降解高分子材料的熔点以下，较好的保温时间为5分钟～30分钟。

本发明的优点：与现有技术相比，本发明有以下优点：

1、植入剂处方中使用聚乙二醇，不仅有调节释放度的作用，还有润滑和增韧作用，可改善熔融、挤出、成型、脱模等加工性能。

2、工艺中仅有一次熔融挤出，辅料(主要是可降解高分子材料)只经受一次高温，降解少，稳定性好。

3、本植入剂采用高压压制成型，形状规整、端面平整、尺寸小、精度高、强度大，可用植药针经皮穿刺植入肾囊或病灶部位。

4、采用“热处理”工艺，即模压地塞米松植入剂在可降解高分子材料玻璃化温度以上、熔化温度以下保温后，再冷却至室温，有效控制了植入剂的突释，药物释放均匀。

5、本植入剂在植入部位持续释放药物，植入部位药物浓度高、持续时间长，作用强度大；血药浓度极低，药物对全身的作用极小，避免了长期口服或血液给地塞米松类药物导致的严重毒副作用。

6、本植入剂体内释药时间可根据需要进行调节，释放90%药物的时间可为30天、60天、120天、180天、360天等。

7、本植入剂处方工艺简单，易于工业化生产。

说明书附图

附图简单说明：

图1是地塞米松植入剂在大鼠体内释放度与植入体内时间的关系图，横坐标表示植入剂植入体内时间(t)，单位为天（d）；纵坐标表示植入剂体内释放度(α)，以百分数(%)表示；图内曲线A、B分别表示地塞米松植入剂A、地塞米松植入剂B体内释放度(α)与植入体内时间(t)的关系；T线是理论线性释药线。

图2是地塞米松植入剂治疗大鼠肾病模型的疗效与治疗时间的关系数图，横坐标表示植入剂体内治疗时间(t)，单位为天（d）；纵坐标表示24小时尿液中的蛋白重(W)，单位为(mg/24h)；图内曲线A、B、C、D分别表示A组(对照)、B组(肾病模型)、C组(肾病模型地塞米松植入剂A治疗)、D组(肾病模型地塞米松植入剂B治疗)24小时尿蛋白重(w)与时间天数(t)的关系。

具体实施方式：

以下实施例仅对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明任何的限制。

实施例1 植入剂制备

组分 重量份

地塞米松 10

聚乳酸-乙醇酸(75:25；分子量9,000) 87

聚乙二醇(分子量6,000) 3

将上述物料分别粉碎，分别过900目筛，按处方量称配，共5g，混合均匀,用微型挤塑机制成细丝。粉碎细丝，过筛，制成粒径30微米以上微球，装入孔径0.9mm的不锈钢模具内,置ZR-Ⅱ压药机(安徽中人科技有限责公司研制)中,于480MPa压强下成型；脱模得地塞米松植入剂A，在56℃下保温15分钟，得地塞米松植入剂B，即本发明的地塞米松植入剂。

制备过程中，微型挤塑机出料顺畅，脱模容易，植入剂表面光滑，直径0.9mm,长2.3mm,强度42MPa。

实施例2 体内释放度试验

取Wista大鼠120只，分为Ⅰ、Ⅱ两组，每组60只，设10个取样时间点，每个点6只，Ⅰ组植入地塞米松植入剂A，Ⅱ组植入地塞米松植入剂B，每只大鼠右后腿内侧肌内植入称重后的相应植入剂1粒，每组植药后在不同时间点各取6只大鼠内残留植入剂，高效液相色谱法测残留植入剂中地塞米松的剩余药量，根据植入药量和剩余药量计算释放度。2种植入剂在大鼠体内释放度(α/%)与植入体内时间(t/d) 的关系见表1与图1。

表1与图1表明：实施例1制备的地塞米松植入剂A(A)、地塞米松植入剂B(B)在大鼠体内的释放度的差异有：

1、初期释放度A大B小：地塞米松植入剂A、地塞米松植入剂B 第1天平均释药分别为13.7%、2.3%，后者仅为前者的17%，地塞米松植入剂A突释严重，对肾组织冲击大；地塞米松植入剂B突释小，接近平均释放度1.7%(本实验植入剂释药时间为60天，平均每天释放度为100%÷60=1.7%)，对肾组织冲击小。

2、后期释放度A小B大：地塞米松植入剂A体内50天、60天的释药分别为94.8%、98.6%，后10天释药3.8%，平均每天释放0.38%，为平均值1.7%的22.3%，药量过少，后期疗效难以保证；地塞米松植入剂B体内50天、60天的释药分别为83.6%、98.3%，后10天释药15.3%，平均每天约释放1.53%，为平均值1.7%的90%，释药变化小，后期疗效有保证。

3 释药曲线形状不同：地塞米松植入剂A体内释放曲线为弧形，为非线性释放；而地塞米松植入剂B体内释放曲线近似直线，与理论线性曲线(图1中T线) 几乎重合，是线性释放。

实施例3 药效学试验

肾病综合症模型的复制：取体重180-220 g SD雄性大鼠于实验开始后第1天、第8天分别从尾静脉注射盐酸阿霉素4 mg／kg(阿霉素按2 g／L溶于生理盐水中，即2 mL／kg)，放人代谢笼内饲养，自由摄食、饮水。

动物分组：取同批次未造模SD雄性大鼠10只作为正常对照A组，14天时取上述尾静脉注射盐酸阿霉造模成功的SD雄性大鼠30只，随机分成B、C、D三组，每组10只，B组为肾病模型组、C组为肾病模型地塞米松植入剂A治疗组、D组为肾病模型地塞米松植入剂B治疗组。

治疗：A、B两组不予治疗，C、D两组鼠称重, 3%戊巴比妥钠按40mg/kg腹腔注射麻醉后,于双侧肋脊角连线与背正中线交点处向尾部方向纵行剪开皮肤1.5cm,向左右两侧大约1cm处分离浅筋膜,剖开腰背筋膜,钝性分离肌肉暴露双侧肾脂肪囊，然后双侧肾脂肪囊内各植入0.3mg地塞米松植入剂A，缝合背部切口。D组双侧肾囊内植入地塞米松植入剂B，用量、植入过程同C组。

样本采集与测定：B、C、D三组大鼠均于注射阿霉素前1天，注射阿霉素后后第14天、28天、42天、56天、70天收集24h尿液，测量尿量,摇匀后取3ml尿, 3000r/min离心5min,去渣,比浊法测尿蛋白。正常对照组标本采集时间、采集方法和尿蛋白测定方法同上，结果见表2、图2。

表2、图2显示：C组(地塞米松植入剂A)、D组(地塞米松植入剂B)均能使尿蛋白降低，皆有较好的疗效，然而后期D组的尿蛋白比C组的更低，疗效更好。

Claims (6)

1.一种肾用地塞米松植入剂制备方法，包括地塞米松植入剂的组成、形状、尺寸、释药特性、制备工艺，其特征是，所述地塞米松植入剂由地塞米松或醋酸地塞米松、聚乳酸-乙醇酸、聚乙二醇组成，其中地塞米松或醋酸地塞米松的含量为1%～30%(重量比)，聚乙二醇的含量为0.5%～25%(重量比)，余者为聚乳酸-乙醇酸；所述聚乳酸-乙醇酸的分子量为0.5万～5万；所述聚乙二醇的分子量为0.1万～2万；所述地塞米松植入剂的制备工艺为：

(1)将地塞米松或醋酸地塞米松、聚乳酸-乙醇酸、聚乙二醇分别粉碎，过筛，制成直径为10微米以下的细粉；

(2) 将(1)的细粉按配比混合均匀，制成混合粉；

(3) 将(2)的混合粉熔融、挤出、冷却，制成微丝；

(4) 将(3)的微丝微粒化，制成直径20微米以上的微球；

(5) 将(4)的微球在模具内压制成型，制成直径0.2mm～0.9mm，长0.8mm～4mm的圆柱体；

(6) 将(5)的圆柱体在聚乳酸-乙醇酸的玻璃化温度以上、熔化温度以下保温3分钟～8小时后，冷却至室温，制得地塞米松植入剂。

2.根据权利要求1所述的一种肾用地塞米松植入剂制备方法，其特征是，所述聚乳酸-乙醇酸的乳酸单元与乙醇酸单元的数量比为95:5～5:95，分子量为0.5万～5万。

3.根据权利要求1所述的一种肾用地塞米松植入剂制备方法，其特征是，所述聚乳酸-乙醇酸的乳酸单元与乙醇酸单元的数量比为75:25，或50:50，或25:75；聚乳酸-乙醇酸的分子量为0.7万～2.5万。

4.根据权利要求1所述的一种肾用地塞米松植入剂制备方法，其特征是，所述聚乙二醇的分子量为0.2万～0.8万。

5.根据权利要求1所述的一种肾用地塞米松植入剂制备方法，其特征是，所述地塞米松植入剂在体内匀速释放药物，释药时间为1个月～1年。

6.根据权利要求1所述的一种肾用地塞米松植入剂制备方法，其特征是，所述地塞米松植入剂用于肾病综合症的治疗，通过植药针或手术将其植入肾囊内，持续治疗1个月～1年。