CN103417468B - 一种依托泊苷植入剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种依托泊苷植入剂及其制备方法、用途与用法。该植入剂为圆柱体，直径0.2mm～1.2mm、长度1mm～5mm，由依托泊苷、聚乳酸、聚乙二醇组成，通过压制制成。该植入剂体内释放90％药物的时间为6天～120天，可通过植药针经皮穿刺或手术植入肿瘤病灶或需要长时间给依托泊苷治疗的部位行区域性持续长时间的药物治疗。

Description

一种依托泊苷植入剂

技术领域

本发明涉及一种依托泊苷植入剂及其制备方法，尤其涉及一种依托泊苷植入剂的组成、形状、大小、释药特性和制备方法。

本发明还涉及一种依托泊苷植入剂的用途和使用方法。

背景技术

依托泊苷是一种临床常用的抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，作用于晚S期及G₂期，其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ，形成本品、酶和DNA三者间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ的功能，使DNA损伤后难以修复。由于本品与DNA拓扑异构酶的结合是可逆的，并作用于细胞周期中持续时间较长的S期、G₂期，因此，常规口服或血液给药形成的血药浓度越高、持续时间长，疗效越好，同时对骨髓和胃肠等的毒性也越大。

将依托泊苷制成植入剂植入肿瘤病灶，使之长时持续释放依托泊苷，使肿瘤部位长时间维持高的药物浓度，药物集中作用于肿瘤部位，同时进入血液的药量少，既可提高疗效又可减少或避免药物对全身产生的不良反应，是一种更好的肿瘤治疗方法。

刘华顶等研究直肠癌患者术前直肠黏膜下植入依托泊苷缓释剂进行化疗，结果显示：局部药物浓度高，可使瘤体变性、坏死且缩小，癌细胞与化疗药物的化疗作用维持较长时间；是术前区域性化疗的最佳途径之一，体现了明显的区域性化疗的药动学优势和显著的药效学结果，可望提高大肠癌根治术后远期疗效(刘华顶等.安徽医学.2007,11(6):496-298)。

中国发明专利授权公告号：CN1206000C，授权公告日:2005年6月15日，发明创造的名称：“一种缓释植入体及其制备方法”，该申请公开了依托泊苷硅橡胶植入剂及其制备方法，该植入剂活性成份为依托泊苷，辅料为硅橡胶，植入剂用于人体药物释放完后，辅料硅橡胶不可降解，残留在体内，影响人体健康。

中国发明专利，公布号CN102281870A，公开日2011年12月14日，发明名称：“新型控释组合物”，该申请公开了使用两种不同熔点辅料制备植入剂的方法，高熔点辅料作控释材料，低熔点辅料作成型粘结剂，该法适用于水溶性药物。依托泊苷是水不溶性药物，此法制备缓释植入剂，需要加性能优良的表面活性剂促溶、加致孔剂促其扩散，处方成分多，工艺复杂。

发明内容

发明目的：针对依托泊苷植入剂现有技术存在的问题，本发明提供一种质量易控、生物相容性好、强度高、表面光滑、稳定、辅料安全且可降解的依托泊苷植入剂，并且植入剂处方、工艺简单，易于工业化生产。

发明描述：本发明选用高分子量的聚乳酸，尤其选用高分子量的聚L-乳酸作辅料制备依托泊苷植入剂，高分子量的聚乳酸机械强度大，且在湿、热下稳定性好，用其作辅料制成的植入剂机械强度大，能承受植药针杆的高压强，使之可用植药针经皮穿刺向病灶内植入，并且植入剂在湿、热下比较稳定，便于贮运。

高分子量的聚乳酸亲水性差，且硬而脆，用作植入剂辅料的不足之处有：(1)不能促进或调节依托泊苷等水不溶性药物的溶解性与释放度；(2)加工性能差，制备植入剂十分困难。若仅用该辅料制备的依托泊苷植入剂，性脆，易碎，且不易脱模，不适用。

在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中加入常用的药用润滑剂，如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸盐等，虽然能改善植入剂的脱模性，但不能改善植入剂的脆性，并减小植入剂的释放速率，药物后期释放很慢且释放不完全。

在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中加入聚乳酸常用的药用增塑剂，如柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯，可改善聚乳酸的加工性能，增加植入剂的韧性，但严重影响植入剂的释药性能，释药速率迅速减小，后期药物释放极慢，药物释放完全程度低。

在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中加入亲水性促溶剂或致孔剂，如氯化钾、氯化钠、乳糖、葡萄糖、山梨醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠等水溶性物质中的一种或几种。可以改变植入剂的释放度，但不能改变植入剂的加工性能与植入剂的脆性。

在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中同时加入聚乳酸常用药用增塑剂(如柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯)、常用药用润滑剂、亲水性促溶剂或致孔剂，植入剂的加工性能和植入剂的韧性可以得到改善，但植入剂由五种组分组成，处方复杂，释放度影响因素多，释放度调节十分困难，植入剂释放特性难以控制，植入剂稳定性差。另外，植入剂贮运中，其内的小分子物质向表面迁移形成表面膜，既改变植入剂的释药特性，还使植入剂在经植药针植入时阻塞针管，难以进行病灶部位给药。此外，该组成的植入剂另一个缺点是临床前药理毒理研究的内容多，耗费巨大。

为了克服上述使用多种添加剂给本植入剂的制备和自身性能带来的诸多问题，本发明人经过大量研究发现：在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中加入高分子量的聚乙二醇，既可调节植入剂的释药特性，又可改善聚乳酸的加工性能，增加植入剂的韧性，还可使植入剂表面光滑，容易脱模。高分子量的聚乙二醇在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中同时起润滑、增塑、增韧、调节释放度的作用。并且，高分子的聚乙二醇不向植入剂的表面迁移，植入剂贮存过程中，释药特性不变，植入剂使用时不阻塞植药针针管。

该植入剂只使用一种可生物降解的药物高分子添加剂，使本植入剂的处方简单，制备工艺简便，药物的释放特性可调范围较大，释药特性稳定。制成的植入剂表面光滑，韧性较好，利于用植药针经皮穿刺向病灶区域植入。

技术方案：经过大量研究，本发明提供如下技术方案：

本发明的依托泊苷植入剂是含有依托泊苷、聚乳酸和聚乙二醇的固体缓释剂。

所述聚乳酸选自聚L-乳酸、聚D-乳酸、聚D,L-乳酸中的一种或多种，优选聚L-乳酸，聚乳酸的数均分子量为8,000～60,000。

所述聚乙二醇数均分子量为1,000～20,000。

所述固体缓释剂的各组分重量比为：

依托泊苷20～70

聚乳酸25～75

聚乙二醇1～35

所述固体缓释剂体内释放90％药物的时间为7天～120天。

所述固体缓释剂的形状可制成片状、膜状、棒状、环状、圆柱体或其他适用的形状。

所述的圆柱体，直径0.2mm～1.2mm，长1～5mm，优选直径0.8mm～1.0mm，长1.5～3.0mm。

本发明依托泊苷植入剂的制备方法采用压制法，制备过程如下：

①分别粉碎各组，过120目药筛，得各组分细粉；

②按处方称配备组分细粉，混合均匀；

③将混合均匀的物料装于模具内；

④在300Mpa～600Mpa下压制成型；

⑤脱模,即得本植入剂。

本发明植入剂适应症：肿瘤、需用依托泊苷治疗的局部疾病。

本发明植入剂使用方法：植入剂通过手术或植药针植入肿瘤病灶区或需要给药的部位行区域性持续长时间药物治疗，尤其是在B超引导下，植入剂通过植药针经皮穿刺植入肿瘤病灶区。

与现有技术相比，本发明所述的依托泊苷植入剂具有以下优点：

1.本植入剂使用高分子量聚乳酸作骨架材料、高分子量聚乙二醇作助剂(同时起增塑、促溶、润滑作用)，制成的植入剂表面光滑、强度高、脱模方便。

2.本植入剂在植入部位持续释放药物，植入部位药物浓度高、持续时间长，作用强度大；血药浓度极低，全身不良反应极小，避免了长期口服或血液给依托泊苷导致的严重副作用。

3.本植入剂体内释药时间可根据需要进行调节，释放90％药物的时间可为7天、30天、60天、120天等。

4.本植入剂释药特征为释放前期有少量的突释，而中期释放平稳，后期释放缓慢直至药物完全释放。这样可使病灶局部在植入药物后很快达到较高的药物浓度，较短时间起到治疗作用，后期缓慢释放药物可使病灶局部在较长时间内维持药物的有效浓度。

5.与低分子聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸作辅料的植入剂相比，本植入剂室温下稳定性更好，有效期更长，贮运更方便。

6.本植入剂处方、工艺简单，易于工业化生产。

7.本植入剂辅料生物相容性好、安全，药理毒理研究、临床研究简单、成本低。

附图说明

图1横坐标表示植入剂体内释放药物时间(t)，单位为天(d)；纵坐标表示植入剂体内释放度(α/％)；图内3条曲线分别表示植入剂A、B、C体内释放度(α/％)与释药天数(t/d)的关系。

具体实施方式

以下实施例仅对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明任何的限制。

实施例1制备依托泊苷植入剂(A)

将上述物料分别粉碎，依托泊苷和聚乳酸过120目筛，聚乙二醇过200目筛，按处方量称配，共5g，在混合机中混合均匀,振荡装入孔径为0.9mm的141孔不锈钢模具内,置ZR-Ⅱ压药机(安徽中人科技有限责公司研制)中，在320Mpa下压制成型，脱模，即得依托泊苷植入剂(A)。

植入剂易脱模，表面光滑，直径0.9mm，长1.2mm，强度5.6MPa，释药90％的时间为10天，见实施例4及图1。

实施例2制备依托泊苷植入剂(B)

除压药机压力为410Mpa外，其余制备工艺同实施例1，得依托泊苷植入剂(B)。

植入剂易脱模，表面光滑，直径0.9mm,长1.9mm，强度9.5MPa，释药90％的时间为36天，见实施例4及图1。

实施例3制备依托泊苷植入剂(C)

除压药机压力为480Mpa外，其余制备工艺同实施例1，得依托泊苷植入剂(C)。

植入剂易脱模，表面光滑，直径0.9mm,长1.9mm，强度12.7MPa，释药90％的时间为120天，见实施例4及图1。

实施例4体内释放度试验

昆明种小鼠192只，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，共3组，各组动物数依次为36、54和102只，依次设6、9和17个取样时间点，每个点6只动物，依次植入植入剂A、B、C，每只小鼠右后腿内侧肌内植入称重后的相应植入剂1粒，每组植药后在不同时间点各取6只小鼠肌内残留植入剂，用高效液相色谱法测植入剂中依托泊苷的残留量，根据植入药量和剩余药量计算释放度。3种植入剂A、B、C在小鼠体内的释放度见图1。图1表明，实施例1、实施例2和实施例3所制备的植入剂A、B、C在小鼠体内具有不同的释药特性，释药90％的时间次为10天、40天和120天。3条释放特性曲线表明依托泊苷植入剂A、B、C在释放前期均存在一定程度的突释，而中后期释药缓慢，直到药物释放完毕。

实施例5药效学试验

1实验材料

1.1实验药物

(1)受试药物：依托泊苷植入剂(B)

(2)阳性对照药物：依托泊苷注射液规格：5ml:0.1g。

(3)辅料对照物：聚L-乳酸，压制成植入剂形状。

1.2实验动物：昆明种小鼠，80只，雌雄各半，18～22g,约5-6周龄，给药前禁食8～12h。

饲养条件：室温(25±5)℃，温度(60±20)％，自动通风，室内氨含量小于20ppm，光照14h，固体膨化饲料，自由摄食，自由饮用自来水，每日换一次。

1.3瘤株：小鼠肝癌H22。

2.实验方法

2.1鼠实体瘤接种

无菌取d7H22传代鼠的腹水，用生理盐水配制成细胞数为1.0×10⁷个/ml的瘤细胞悬液，每鼠右腋皮下注射0.2ml(接种瘤细胞数为2×10⁶个)。

2.2分组与给药

(1)动物分组与剂量设置

取接种次日的H22小鼠随机分成阴性对照组、辅料对照组、阳性对照组、治疗组。治疗组设高、中、低三个剂量组。动物数每组10只。阴性对照组动物数为治疗组动物数×实验组数1/2；治疗组设高、中、低剂量，一般按4:2:1设置，高剂量使用最大耐受量或LD10的剂量。即三者的剂量分别为：20mg·kg^-1，10mg·kg^-1和5mg·kg^-1,阳性对照药选用对该动物敏感的、临床应用的依托泊苷注射液，每次剂量为3mg.kg^-1，阴性对照组动物数20只；辅料对照组动物数14只，给药剂量为20mg·kg^-1。

(2)给药

造模7天时分组治疗

大剂量组(n＝10)，瘤旁给药，给药剂量为20mg·kg^-1，

中剂量组(n＝10)，瘤旁给药，给药剂量为10mg·kg^-1，

小剂量组(n＝10)，瘤旁给药，给药剂量为5mg·kg^-1,

阳性对照组(n＝10)，腹腔注射DDP，

每周2天，共4次,每次剂量为3mg.kg^-1，

阴性对照组(n＝20)腹腔给予生理盐水0.5ml,周2天，共4次。

辅料对照组(n＝14)瘤旁予以药用辅料，给药剂量为20mg·kg^-1,

2.3观察指标

试验期间观察动物的一般状况，进食量，定期称体重，治疗15天时处死所有动物，解剖剥离瘤块，称瘤重。

2.4评价标准：

抑瘤率＝(阴性对照组平均瘤重－试验组瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％

(阴性对照组肿瘤平均瘤重小于1克，或20％肿瘤重量小于400毫克，表示肿瘤生长不良，试验作废)

3.实验结果

高、中、低不同剂量的依托泊苷植入剂对小鼠移植肝肿瘤H22生长影响不同，随着剂量的增大肿瘤抑制率增高,但不同剂量均能有效抑制肿瘤生长，肿瘤的抑制率分别为：44.7﹪、37.7﹪、20.2﹪.与模型组比较，高剂量组与中剂量组肿瘤的抑制率明显差异(P<0.05)，低剂量植入组与ip依托泊苷组肿瘤的抑制率无明显差异(P＞0.05)。各组小鼠瘤重及肿瘤抑制率比较见下表1。

表1各组小鼠瘤重及肿瘤抑制率比较

4.结果分析

本实验结果显示不同剂量的依托泊苷植入剂对小鼠移植肝肿瘤H22生长影响不同，随着剂量的增大肿瘤抑制率增高,但不同剂量均能有效抑制肿瘤生长(P＞0.05)；高、中剂量组肿瘤抑制率与阳性对照组比较差异明显(P＜0.05)。

Claims (2)

1.一种依托泊苷植入剂，其特征是，由依托泊苷、聚乳酸和聚乙二醇组成的固体缓释剂，所述聚乳酸为聚L-乳酸，数均分子量为8,000～60,000；所述聚乙二醇数均分子量为1,000～20,000；所述固体缓释剂为圆柱体，直径0.8mm～1.0mm，长1.5～3.0mm，释药特征为前期有少量突释、中期释放平稳、后期释放缓慢直至药物完全释放，体内释放90%药物的时间为7天～120天，其各组分的重量比为：

依托泊苷20～70

聚乳酸25～75

聚乙二醇1～35；

制备方法为压制法，包括以下步骤：

①分别粉碎各组分，过120目药筛，得各组分细粉；

②按处方称配备组分细粉，混合均匀；

③将混合均匀的物料装于模具内；

④在300Mpa～600Mpa下压制成型；

⑤脱模，即得。

2.根据权利要求1所述的一种依托泊苷植入剂，其特征是，所述固体缓释剂通过手术或植药针植入病灶区或需要给药的部位行区域性持续长时间的药物治疗。