CN101130057B - 胸腺五肽长效植入剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物制剂领域,涉及一种胸腺五肽长效植入剂及其制备方法。本植入剂以胸腺五肽为治疗活性物质,可生物降解材料为基质,外观呈细棒状或圆柱状,可通过注射或手术方式植入到体内,药物释放完全后无需手术取出。该植入剂的优点是容易获得高包封率和载药量,突释剂量低,并能够以接近恒定的速度持续释放治疗所需剂量的胸腺五肽达一个月至数月之久,大大降低医疗成本,提高病患的顺应性。本发明制备工艺简单,安全性高,具有突出临床治疗优势和良好应用前景。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域,涉及一种胸腺五肽长效植入剂及其制备方法。
背景技术
胸腺五肽是胸腺生成素II结构中的与其有相同生物活性和药效的5肽片断,通用英文名为thymopentin,化学结构式为:
已知胸腺五肽能诱导T细胞分化,并与T细胞特异受体结合,使细胞内cAMP水平上升,从而诱导一系列细胞内反应,达到促进和抑制的双向调节免疫功能的作用。胸腺五肽主要用于改善恶性肿瘤病人因放、化疗所致的免疫功能低下,其临床用途还包括:(1)慢性乙型肝炎;(2)各种原发性或继发性T细胞缺陷疾病;(3)自身免疫性疾病;(4)各种细胞免疫功能低下的疾病;(5)肿瘤的辅助治疗。目前胸腺五肽的市售制剂为注射用冻干粉针,给药途径为肌肉注射或静脉滴注,给药剂量为每天注射1次,每次1mg,15—30天为一个疗程,通常需用药3个月乃至更长的时间。临床上的长期频繁注射给药为患者带来了诸多不便,依从性差,因而限制了其充分发挥治疗作用。
为了改善胸腺五肽临床用药剂型单一的现状,解决其需长期频繁注射给药这一问题,国外已经开始着手研究TP5的缓释制剂,如固态脂质纳米粒(Int J Pharm.1996,132:259-261.)和长效微球(J Microencapsul.1997,14:303-310.),最近国内研究者也相继报道了载有胸腺五肽的口服纳米粒(J Nanosci Nanotechnol.2006,6:2936-2944;Arch Pharm Res.2006,29:795-799)。针对胸腺五肽口服不易吸收、容易在胃肠道内分解、体内半衰期短、用药周期长的特点,将其设计成长效注射剂是更为合理的给药方式。由于胸腺五肽分子量小、亲水性强,其可生物降解的微粒给药系统虽有文献(J Microencapsul.1997,14:303-310.)和专利(中国发明专利,申请号:200510081540.8;中国发明专利,申请号:200510075584.X;中国发明专利,申请号:200510082777.8)报道,但存在制备工艺复杂的问题,和难以达到较高包封率以及具有显著突释效应的瓶颈。迄今为止,尚未见有关胸腺五肽可生物降解长效植入剂的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种胸腺五肽可生物降解长效植入剂及其制备方法。
本发明所述的胸腺五肽(thymopentin)长效植入剂由占植入剂总重量0.1-50%的胸腺五肽和占植入剂总重量99.9-50%的可生物降解材料组成,外观呈细棒状或圆柱状,具有包封率高和突释剂量低以及可实现持久恒速释放的特点。
该植入剂中的治疗活性物质为胸腺五肽,以可生物降解材料为基质,外观呈细棒状或圆柱状,可通过注射或手术方式植入到体内,药物释放完全后无需手术取出。该植入剂的优点是容易获得高包封率和载药量,突释剂量低,并能够以接近恒定的速度持续释放治疗所需剂量的胸腺五肽达一个月至数月之久,大大降低医疗成本,提高病患的顺应性。
所述的可生物降解材料选用聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯—乙交酯共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸—羟基乙酸共聚物、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯,以及它们的共聚物和/或混合物。其中,优选的可生物降解材料是聚丙交脂和丙交脂—乙交脂共聚物以及二者的混合物,或聚乳酸和乳酸—羟基乙酸共聚物以及二者的混合物。所述的丙交脂—乙交脂共聚物或乳酸—羟基乙酸共聚物的分子量在5000—1000000之间,优选分子量介于8000—200000之间,更优选分子量介于10000—100000之间;其中丙交酯或乳酸单体所占的比例为50—99%。所述的聚丙交脂或聚乳酸的分子量在5000—1000000之间,优选分子量介于8000—200000之间,更优选分子量介于10000—100000之间。其中,聚丙交酯与丙交酯—乙交酯共聚物的混合物中聚丙交酯所占重量比为20—100%,优选50—100%;聚乳酸与乳酸—羟基乙酸共聚物的混合物中聚乳酸所占重量比为20—100%,优选50—100%。
本发明所述的胸腺五肽缓释植入剂可采用模压成型、挤出成型等专业技术人员所熟知的方法制备,包括步骤:将可生物降解材料溶解在二氯甲烷、氯仿、乙酸乙脂、二氧六环、乙醚、丙酮或四氢呋喃等有机溶剂中,搅拌混匀;将一定量胸腺五肽、抗酸剂和释放调节剂加入到上述有机相中,使之充分溶解或搅拌分散均匀,挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物置入模具或挤压机中,经模压成型或挤出成型后挥发除去残留溶剂,得到胸腺五肽长效植入剂。其中,上述配方中的抗酸剂可以选自Mg(OH)2、MgCO3、Mg(Ac)2、Ca(OH)2、CaCO3、Ca(Ac)2、Zn(OH)2、ZnCO3或Zn(Ac)2,所占重量比为0.1—10%;释放调节剂可以选自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、海藻糖或蔗糖,所占重量比为0.1—10%。
本发明所述的胸腺五肽缓释植入剂也可采用热熔法制备,通过加热使可生物降解材料软化,加入胸腺五肽和抗酸剂、释放调节剂等辅料并混合均匀后,利用模压成型或挤出成型的方法制备,冷却后得到胸腺五肽长效植入剂。
采用本发明所述材料和方法制备得到的胸腺五肽长效植入剂外观呈细棒状或圆柱状,可采用γ射线辐照、环氧乙烷熏蒸或紫外线照射等专业技术人员熟知的方法进行灭菌。
根据植入剂中所含药物的剂量、持续释药时间的长短和临床给药的方式,植入剂可以有不同的外观尺寸,通常直径为0.2—3.0mm和长度为5—30mm,优选直径为0.5—2.5mm和长度为5—15mm。其中,直径较细的植入剂可利用注射器埋植到皮下或肌肉中。
本发明将胸腺五肽制成可埋植于皮下或肌肉内的长效植入剂,能延缓其释药时间达1至数月,减少给药次数,从而提高病患的顺应性,降低医疗成本。
本发明的可生物降解长效植入剂的突出特点在于:制备工艺简单,药物能够完全包裹在聚合物基质中而获得非常高的包封率,通过控制制备工艺和选择适宜的聚合物基质容易消除突释效应并实现零级释放,有利于临床开展治疗。由于胸腺五肽结构简单,其生物活性不会在植入剂制备过程中受到影响,而且胸腺五肽用药剂量小(每日1mg)、安全性高,容易控制植入剂的形状与大小使其能够通过注射方式植入,是一种具有突出优势和良好应用前景的剂型。
附图说明
附图1:实施例3的体外释放曲线。
附图2:实施例5的体外释放曲线。
附图3:实施例6的体外释放曲线。
附图4:实施例3的在大鼠体内的释放曲线。
附图5:实施例3的在大鼠体内的药效学评价结果。
具体实施方式
以下为本发明的实施例。给出具体实施例的目的是为了进一步阐明本发明,但并不限制其保护范围。
实施例1
称取797mg乳酸—羟基乙酸共聚物(PLGA,聚合比例50:50,分子量5000),200mg聚乳酸(PLA,分子量500000),溶解于4ml二氯甲烷中。加入1mg胸腺五肽、1mg Mg(OH)2和1mg聚乙二醇,分散均匀后,在30℃条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤出成型,挥发除去残留溶剂,制得直径0.5mm和长度30mm的圆柱状植入剂。
实施例2
称取545mg PLGA(聚合比例50:50,分子量15000),448mg PLA(分子量100000),加热至80℃使其软化并混合均匀,加入5mg胸腺五肽、1mg ZnCO3和1mg甘露醇,搅拌使分散均匀,保温条件下挤出成型,冷却后制得直径1mm和长度20mm的圆柱状植入剂。
实施例3
称取245mg PLGA(聚合比例75:25,分子量30000),745mg PLA(分子量60000),溶解于4ml二氯甲烷中,加入10mg胸腺五肽,分散均匀后,在25℃条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤出成型,挥发除去残留溶剂,制得直径2mm和长度10mm的圆柱状植入剂。
实施例4
称取234mg PLGA(聚合比例50:50,分子量50000),711mg PLA(分子量20000),溶解于6ml乙腈中,加入50mg胸腺五肽、2mg Ca(OH)2和3mg海藻糖,分散均匀后,在40℃条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物模压成型,挥发除去残留溶剂,制得直径2.5mm和长度5mm的圆柱状植入剂。
实施例5
称取225mg PLGA(聚合比例75:25,分子量30000),675mg PLA(分子量60000),溶解于5ml乙酸乙酯中,加入100mg胸腺五肽,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤出成型,挥发除去残留溶剂,制得直径2mm和长度10mm的圆柱状植入剂。
实施例6
称取190mg PLGA(聚合比例50:50,分子量30000),560mg PLA(分子量60000),溶解于3ml二氯甲烷中,加入250mg胸腺五肽,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤出成型,挥发除去残留溶剂,制得直径2mm和长度10mm的圆柱状植入剂。
实施例7
称取116mg PLGA(聚合比例85:15,分子量100000),464mg PLA(分子量8000),溶解于6ml二氯甲烷中,加入400mg胸腺五肽、10mg Zn(OH)2和10mg蔗糖,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物模压成型,挥发除去残留溶剂,制得直径3mm和长度10mm的圆柱状植入剂。
实施例8
称取500mg PLGA(聚合比例95:5,分子量1000000),溶解于5ml氯仿中,加入500mg胸腺五肽,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤出成型,挥发除去残留溶剂,制得直径0.5mm和长度5mm的圆柱状植入剂。
实施例9
称取850mg PLA(分子量100000),溶解于8ml二氧六环中,加入100mg胸腺五肽和50mg甘露醇,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物模压成型,挥发除去残留溶剂,制得直径0.2mm和长度5mm的圆柱状植入剂。
实施例10
称取975mg聚丙交酯(分子量15000),加热至80℃使其软化,加入20mg胸腺五肽和5mg Zn(Ac)2,搅拌使分散均匀,保温条件下模压成型,冷却后制得直径1mm和长度8mm的圆柱状植入剂。
实施例11
称取790mg丙交酯—乙交酯共聚物(聚合比例75:25,分子量50000),溶解于5ml二氯甲烷中,加入200mg胸腺五肽和10mg海藻糖,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤压成型,挥发除去残留溶剂,制得直径0.8mm和长度15mm的圆柱状植入剂。
实施例12
称取680mg聚己内酯(分子量18000),溶解于5ml乙酸乙酯中,加入300mg胸腺五肽和20mg甘露醇,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤压成型,挥发除去残留溶剂,制得直径2mm和长度10mm的圆柱状植入剂。
实施例13
称取550mg聚羟基丁酸(分子量40000),溶解于6ml四氢呋喃中,加入450mg胸腺五肽,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤压成型,挥发除去残留溶剂,制得直径1mm和长度20mm的圆柱状植入剂。
实施例14
称取830mg聚二噁烷酮(分子量60000),溶解于6ml乙酸乙酯中,加入150mg胸腺五肽和20mg蔗糖,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤压成型,挥发除去残留溶剂,制得直径0.5mm和长度10mm的圆柱状植入剂。
实施例15
称取750mg聚癸二酸(分子量35000),溶解于6ml乙酸乙酯中,加入250mg胸腺五肽,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤压成型,挥发除去残留溶剂,制得直径1mm和长度12mm的圆柱状植入剂。
实施例16
称取700mg聚原酸酯(分子量100000),溶解于8ml氯仿中,加入270mg胸腺五肽和30mg Mg(OH)2,分散均匀后,在室温条件下挥发除去部分有机溶剂,所得半干燥混合物挤压成型,挥发除去残留溶剂,制得直径2mm和长度10mm的圆柱状植入剂。
实施例17胸腺五肽(TP5)植入剂载药量与包封率的测定
截取约10mg植入剂于5ml离心管中,加入0.5ml的二氯甲烷溶解植入剂,再加入4ml磷酸缓冲液涡旋1min,萃取TP5。静置后上清液过0.22μm微孔滤膜,取续滤液20μl进样注入HPLC测定药物含量。
表1 胸腺五肽植入剂的包封率与载药量(n=3)
由表1可见,在不同投药量的情况下,本发明公开的植入剂中药物的包封率均超过95%,较现有文献报道或专利公开的胸腺五肽可生物降解微球制剂具有更高的包封率和载药量。
实施例18植入剂体外释放实验
精密称取含药植入剂10mg,置于1.5ml塑料离心管中,加入1ml pH7.4的磷酸盐缓冲液作为释放介质(含0.02%叠氮钠和0.02%Tween80),置于37℃恒温烘箱中,在0—30天内定期取样。取样时取出全部释放介质,同时补充1ml新鲜介质继续释放实验。释放介质样品于2000rpm离心10min,吸取上清液作为供试液,用HPLC法测定胸腺五肽含量,按外标法计算累积释放度。由图1—3可见,本发明公开的植入剂具有良好的缓释效果,能够以平缓的速度持续释药3周以上。
实施例19植入剂体内释放实验
取雄性SD大鼠18只,乌拉坦i.p.麻醉,于背部植入1枚精密称重的TP5长效植入剂。分别于植入后第1、3、10、15、20、28天处死动物,取出植入剂残基,生理盐水冲洗,置真空干燥箱内干燥至恒重后称重。截取残基样品约20mg,精密称重,加二氯甲烷0.5ml至完全溶解,以实施例17项下的方法处理后进样检测,计算出残基样品内药物剩余量,按下式计算体内释药百分率
图4为实施例3在动物体内的释放曲线,可以看出本发明公开的植入剂具有良好的体内缓释效果,可持续释放1个月以上,而且首日突释剂量小于15%。
实施例20胸腺五肽长效植入剂药效学评价
以免疫抑制SD大鼠为模型动物,外周血CD4+/CD8+比值的变化为药效学指标,采用流式细胞仪检测对胸腺五肽长效植入剂进行了体内药效学评价。取雄性SD大鼠15只,随机分为3组,每组5只。大鼠给药前先取空白血检测CD4+/CD8+值,作为正常生理状态下的自身对照,随后每组大鼠分别腹腔注射免疫抑制剂环磷酰胺(CTX)50mg/kg·d-1,给药体积500μl/100g。每5天给药一次,给药10天后检测动物血样的CD4+/CD8+值,确证所有大鼠均已产生免疫抑制反应。从第10个实验日起,A组大鼠每日皮下给予胸腺五肽注射剂,B组给予空白植入剂;C组给予实施例3所述胸腺五肽植入剂。于给药后第7、14、21、28天取血测定CD4+/CD8+比值的变化。结果见图5。由图5可以看出,本发明公开的植入剂明显增强了免疫抑制大鼠的免疫力,治疗效果达到甚至优于对照组的注射剂。
Claims (14)
2.根据权利要求1所述的植入剂,其特征在于可生物降解材料选自聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯,以及它们的共聚物或混合物。
3.根据权利要求2所述的植入剂,其特征在于可生物降解材料优选聚丙交酯、聚乙交酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、丙交酯-乙交酯共聚物和乳酸-羟基乙酸共聚物,以及它们的混合物。
4.根据权利要求2所述的植入剂,其特征在于可生物降解材料优选聚丙交酯与丙交酯-乙交酯共聚物,以及它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的植入剂,其特征在于所述聚丙交酯与丙交酯-乙交酯共聚物的平均分子量为5000-1000000;和所述丙交脂-乙交脂共聚物中丙交酯单体所占的比例为50-99%。
6.根据权利要求4所述的植入剂,其特征在于所述聚丙交酯与丙交酯-乙交酯共聚物的混合物中聚丙交酯所占重量比为20-100%。
7.根据权利要求4所述的植入剂,其特征在于所述聚丙交酯与丙交酯-乙交酯共聚物的混合物中聚丙交酯所占重量比为50-100%。
8.根据权利要求2所述的植入剂,其特征在于可生物降解材料优选聚乳酸和乳酸-羟基乙酸共聚物,以及它们的混合物。
9.根据权利要求8所述的植入剂,其特征在于所述聚乳酸和乳酸-羟基乙酸共聚物的平均分子量为5000-1000000;和所述乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸单体所占的比例为50-99%。
10.根据权利要求8所述的植入剂,其特征在于所述聚乳酸和乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物中聚乳酸所占重量比为20-100%。
11.根据权利要求8所述的植入剂,其特征在于所述聚乳酸和乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物中聚乳酸所占重量比为50-100%。
12.根据权利要求1-11任一项所述的植入剂,其特征在于所述植入剂中进一步含有重量比为0.1-10%的抗酸剂;和所述抗酸剂选自Mg(OH)2、MgCO3、Mg(Ac)2、Ca(OH)2、CaCO3、Ca(Ac)2、Zn(OH)2、ZnCO3或Zn(Ac)2。
13.根据权利要求12所述的植入剂,其特征在于所述植入剂中进一步含有重量比为0.1-10%的释放调节剂;和所述释放调节剂选自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、海藻糖或蔗糖。
14.根据权利要求1所述的植入剂,其特征在于细棒状或圆柱状植入剂的直径为0.5-2.5mm和长度为5-15mm。
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