JP5894068B2 - GnRH類似体含有徐放配合物 - Google Patents
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Description
多くの公知の長期間徐放配合物の未解決課題は、従来技術では意識されていない。重要な点は、多くのGnRH類似体での治療が、6ヶ月間以上患者への投与を必要とすることである。
追加的賦形剤が、均一性、安定性、並びに、混合物のモールディング性又は固化を改良するためにしばしば必要とされる。従って、求める物性が賦形剤を添加する必要なしに得られることは利点になる。
しかし、シリコーン(silicon)の使用は、それが投与後に分解しない欠点を有する。これは、LHRHアゴニスト及び/又はアンタゴニスト成分の放出プロファイルへ悪影響を及ぼすとともに、放出完了後も被検体内に残存してしまう望ましくないシリコーン廃棄物材料を生じる。
従って本発明の目的は、例えば、
放出長期化、
改良された放出制御、
より完全な放出、
かなり単純な製造プロセス、及び/又は
改良された生分解性、
を提供することにより、少なくとも1の問題を改善する方法を提供することである。
生分解性ポリマー製又はコポリマー製スリーブを用意するステップ、
GnRH類似体及びポリマー又はコポリマーを組み合わせてポリマー製又はコポリマー製コアを形成するステップ、及び次に
コアをスリーブ内に配置するステップ。
少なくとも1の開口末端を備えたポリマー製又はコポリマー製スリーブ及び、
そのスリーブ内に、トリプトレリンアセテートを含むコアを有するインプラント、を提供する。
ポリマー製又はコポリマー製スリーブを用意するステップ、
トリプトレリンアセテートの40〜80%(w/w)水溶液を用意するステップ、
スリーブ内にその溶液を配置するステップ、
その溶液を2〜48時間、20〜30℃で温置(incubating)するステップ、及び
6〜24時間真空で乾燥させるステップ。
生分解性ポリマー又はコポリマー及び活性物質からなるペレットをコア押出機内に投入するステップ、
生分解性ポリマー又はコポリマー及び活性物質(GnRH類似体)からなるコアを押出すステップ、並びにその後の冷却ステップ、並びに
生分解性ポリマー又はコポリマーでコーティングするステップ。
ここで使用される用語「制御された徐放」は、患者が少なくとも1ヶ月間は活性物質の有効な投与量を受けるような、患者中の活性物質の放出を意味する。
GnRHに関して使用される場合の「類似体」は、非修飾又は天然ペプチドと実質的に同じアゴニスト若しくはアンタゴニスト効果を示す、天然、組み換え若しくは合成ペプチド、又はペプチドの誘導体又は断片を意味する。
用語「二軸押出」は、コポリマー及び/又は活性医薬的成分(API)から形成される円柱状中央体又はコア、並びにコアが固体化した後にその上に配置される管状のポリマーコーティング又はシェルを、同じ製造ラインで製造することを意味する。
コポリマーPLGAは、水の存在下でエステル結合の加水分解により分解する。PLGAポリマーの分解必要時間は、一般的にその製造に使用されるモノマー割合に依存し、乳酸ユニットの割合が高いと分解必要時間が増加する。
生分解性ポリマー製又はコポリマー製スリーブを用意するステップ、
GnRH類似体及びポリマー又はコポリマーを組み合わせてポリマー製コアを形成するステップ、及び次に、
コアをスリーブ内に配置するステップ。
本発明のこの態様は、PLGA以外の賦形剤をホルモン類似体へ添加するステップを排除することによって、改良された単純化の利点を有する。
GnRH類似体及びポリマー又はコポリマーを組み合わせるステップ、そして次に、
その組み合わせ及び生分解性ポリマー又はコポリマーを共押出するステップであって、
生分解性ポリマー製又はコポリマー製スリーブ内にGnRH類似体及びポリマー製又はコポリマー製コアを有するインプラントを形成するステップ。
共押出温度及び押出速度は、コアを形成する組み合わせ及びスリーブを形成するポリマーの軟化点に基づいて選択される。好ましくは、共押出は単純押出に関する上記条件で行われる。
別の態様では、本発明は上記プロセスで得ることのできる上記インプラントを提供する。
生分解性ポリマー又はコポリマー及び活性物質からなるペレットをコア押出機内に投入するステップ、
生分解性ポリマー又はコポリマー及び活性物質からなるコアを押出すステップ、並びにその後の冷却ステップ、並びに
生分解性ポリマー又はコポリマーでコーティングするステップ。
コア押出ヘッドとコーティング/デポジション(ヘッド)間の位置は、コアシェル型インプラントを得るために、任意で約130mm〜160mm、好ましくは約150mmに調整される。選択される距離で、冷却時間を制御できる。
このプロセスにより得られる最終品は、コポリマー及び活性物質のブレンドからなるコア、並びにシェルから構成される円柱状の細長いインプラントである。シェルは、純粋なポリマー又はコポリマーから形成され、任意で、コアに使用されるコポリマーと同一又は異なる特性及び組成を有する。
本発明のこの態様でこのプロセスによると、円柱状コアを管に手動で挿入することにより得られるものと類似する構造のインプラントを得ることができる。
上記プロセスの重要な利点は、手動でシェル内にコアインプラントを組み立てる必要が無いことである。
少なくとも1の開口末端を備えたポリマー製又はコポリマー製スリーブ及び、
そのスリーブ内に、トリプトレリンアセテートを含むコア
を有するインプラントを提供する。
好ましくは、スリーブは、放出中に分解する。
ポリマー製スリーブは、上記方法に従い製造することができる。
好ましくは、トリプトレリンアセテート及び水のゲルは、スリーブ内に直接的に導入されるため、このプロセスではコアのモールディング又は押出は必要ない。
好ましくは、コア調製に使用される水は、注射用の形態である。
半固体が管内に存在する場合、ゲルは構造変化を受け結晶化する。
第2ステップでは、水分含量を減少させるために、6〜24時間、室温で真空下乾燥させることができる。
好ましくは、6、9又は10mgのトリプトレリンアセテートを含有する細長いインプラントとしての医薬的組成物の投与は、6ヶ月毎に繰り返される皮下注射によって行われる。
下記実施例は、本発明を限定するものではなく、例示のために使用される。
ポリマー製コア製造方法:
実施例1〜12は本発明のインプラント調製に関し、そのインプラントはPLGAのポリマー製管状スリーブ内に、トリプトレリンアセテート及びPLGAのポリマー製コアを有する。
スリーブ及びポリマー製コアの両方の調製に使用するため、PLGAへ第1の製造ステップを行う。このステップは、PLGAを145±10℃、35±10rpmで押し出し、得られたペレットを低温ミル内で粉砕し、500μm未満の粒子径を有するPLGA粉体を、インプラント製造用に形成することを含む。
ポリマー製コア製造のため、トリプトレリンアセテートの形状のGnRH類似体及びPLGA粉体を連続的に秤量した。トリプトレリンアセテートをふるいに通し、混合物塊を除去した。次に混合物ブレンドを30分混合し、次に120±4℃、21±1rpmで押し出した。
ペレットを、第2押出前に真空乾燥し、水含有量を2%又は1.5%未満へ減少させた。細粒を138±2℃、9±2rpmで溶融押出した。
押出物を第2押出中に切断し、個々のポリマー製コアを得た。
ポリマー製コア製造結果:
ポリマー製コアを実施例1で概説された一般的手順で製造した。
ポリマー製コアは、6mgの投与量(dose)を含み、測定した直径は0.85mmで全長約26mmであり、40重量%のトリプトレリンアセテート(純度97.5%以上)及び60重量%の85:15PLGA(固有粘度(inherent viscosity)=iv、クロロホルム中:1.2dl/g≦iv≦1.7dl/g)を含むものであった。
ポリマー製スリーブ製造方法:
スリーブを製造するために、実施例1に概説された最初の調製ステップを経たPLGA粉体を、149±7℃、4±2rpmで溶融押出し、押出された管を切断してスリーブを得た。
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造方法:
多量のポリマー製コア及びポリマー製スリーブを、実施例1及び3それぞれで製造した。ポリマー製コア及びスリーブの寸法を変化させ、コアをスリーブ内に配置した。得られたインプラントを注射装置内に挿入して、投与前に25kGyを超えるガンマ線を照射した。
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果1:
実施例4で製造された複数のインプラントを選択したところ、それらは下記表1に示す物性を備えていた。
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果2:
実施例4で製造された6個のインプラントを選択したところ、それらは下記表2に示す物性を備えていた。
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果3:
実施例4で製造された6個のインプラントを選択したところ、それらは下記表3に示す物性を備えていた。
スリーブ内のトリプトレリンコア製造方法:
実施例12〜16は本発明のインプラント製造に関し、そのインプラントはPLGAのポリマー製管状スリーブ内にトリプトレリンアセテートコアを有する。
40部の注射用水及び60部のトリプトレリンアセテートを、バルブにより結合されている2個の分離されたコンテナ内に秤量した。ポンプを使用して、トリプトレリンアセテートコンテナを真空にした。シリンジを接触させ、水を粉体粒子内の真空空間内に吸引させた。
水及びトリプトレリンアセテートにより形成されたゲルを、混合により均一化した。
得られた水ゲル中のトリプトレリンアセテートを、実施例3で製造されたスリーブ内に充填した。スリーブを充填前と後に秤量し、水中のトリプトレリンアセテートの正確な量が投与されることを確認した。
管内に担持されたトリプトレリンアセテート及び水を二段階で乾燥した。混合物を2〜48時間、20〜30℃で大気圧下に温置して構造変化を生じさせ、その後6〜24時間真空乾燥し、水含有量を減少させた。
二軸押出プロセス:
粉体状態のPLGA85:15を第1押出ししてペレットとした。約600gのPLGA粉体を押出し、586.88gをペレットとして回収した(対応収率86%)。ペレットは変動可能であった。
押出パラメーターは下記の通りである。
34%のトリプトレリンアセテートを含有するPLGA/トリプトレリンアセテートペレットコア:
この実験は、PLGA及びトリプトレリンアセテートペレット(PLGA+活性物質)で行った。このプロセス(で使用した)ペレットのトリプトレリンアセテート濃度は約34%であった。
プロセスパラメーター:
ポリマー製コア並びにポリマー製スリーブ内のポリマー製コアの、In vitro放出方法:
実施例19及び20は、実施例2のポリマー製コア及び、実施例6のポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのin vitro研究に関する。
実施例2及び6のインプラントのin vitro放出試験のために下記手順を使用した:装置は、自動サンプラー(商品名MAXIMIZER)用に改造され、結合されたUSPI(バスケットシステム)溶解(dissolution)浴を備え、それは、データオンライン記録用プリンター及びマルチセルシステム用分光光度計UV−Vis付きであり、プログラム制御可能な再循環浴により温度調節されている。この浴の再循環回路は、アッセイの第2部で使用される放出媒体が維持される2Lガラスを含む。分光光度計はPCへ結合され、そのPCは商品名CHEMSTATIONソフトウェアを実施し、アッセイ中のサンプリング、分析及び浴条件を制御する。
温度勾配:37℃で56時間、24時間で55℃まで上昇し、終了まで55℃。
放出溶媒:44時間PBSpH=7.4。次に25mlのPBS溶媒抜き取り及び予備加熱した20mM乳酸pH=3の導入からなる8回のトランスファー(各4時間に1回)。これらトランスファー後、放出溶媒を維持する。媒体は共に使用前に脱気された。
攪拌速度:75rpm。
溶解溶媒体積:100ml.
期間:インプラントでは7日/マイクロチューブでは10日(完全には定義されていない)。
分析オンライン:UV−Vis(280nm)。
ポリマー製コア並びにポリマー製スリーブ内のポリマー製コアの、In vitro放出結果:
実施例2のポリマー製コア及び実施例6のインプラントのin vitro放出プロファイルを、実施例19の手順に従って得た。in vivo放出プロファイルを図1に示す。
in vitro放出プロファイルでは、トリプトレリンアセテート及びPLGAのポリマー製コアがPLGAのポリマー製スリーブで被覆された場合には、被覆されていない場合より著しく遅かった。
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのIn vivo方法:
実施例21〜22は、本発明のインプラントのin vivo研究に関し、そのインプラントは、トリプトレリンアセテート及びPLGAのポリマー製コアをPLGAのポリマー製管状スリーブ内に有する。
下記手順を、本発明のインプラントのin vivo試験のために使用した。
6匹の雄ビーグル犬を選択し、1個のインプラントを各犬に、首の背中側への皮下ルートにより投与した。
血液サンプルを橈側皮静脈から得た。6ヶ月のサンプリングスケジュールを下記の通り用意した:注射前(時間0)、15及び30分、1、2、4、8及び12時間、次に1、2、3、7、10、15、20、24、27、30、37、44、51、60、69、76、83、90、105、120、135、150、165、180日。トリプトレリン濃度が既に検出され、犬が去勢された場合は、その時から、サンプリングが14〜16日毎に一回、トリプトレリン濃度がずっと(repeatedly)検出可能濃度未満であってテステステロン濃度が去勢限界より上であるまで行われる。
サンプルを抗凝血剤及び保存剤を含むシリンジ内に取り出した。各シリンジの中身を、緩やかに混合した。血液サンプルは、遠心分離(1600gで20分間、4℃)するまで冷水浴中で保存した。最後に、1mlの血漿をテステステロン分析用のポリプロピレン低温試験管内に移し、残った血漿はトリプトレリン分析用ポリスチレン試験管内に移した。これらは、急速に−20℃未満に冷凍され、その温度で分析まで保存された。
更に、犬血漿サンプル中のテステステロン濃度は、0.3mlの犬血漿サンプルを、オンライン固相抽出後に、内部標準としてのトリ重水素化テストステロン及び雌犬ブランク血漿を使用したLC−MS/MSと組み合わせて分析した。この雌犬ブランク血漿は、健康な雄犬中に存在する基準的テステステロンレベルを妨害しないために使用した。この方法は、予め確認されており、標準検量線の作成、及び品質管理されたサンプルであって、雄犬中に存在する基準的テステステロンレベルを妨害しないための雌犬ブランク血漿からのサンプルの使用を含む。
実施例6〜8の上記インプラントは、対応する実施例22〜24で犬へ投与された。
投与は、外径1.2若しくは1.4mmの針を経由して、又は商品名Retroinjectorによってなされた。
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのIn vivo結果1:
実施例6のインプラントを、実施例21の手順に従い6匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図2に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも8ヶ月間、全犬において定量化した。6ヶ月後の平均±S.D.トリプトレリン血漿レベルは0.34±0.08ng/mlであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、4時間の中央値tmaxで非常に良いバースト制御(平均±SDCmaxが1.9±0.87ng/ml)を示した。次に、30日まではトリプトレリンレベルがわずかに減少した後に、ゼロオーダー放出が90日まで観察された(およその中央値C30-90d値が0.127ng/ml)。全犬で90〜180日間のピーク血漿レベルを観察され、トリプトレリン濃度は0.379〜1.395ng/mlの範囲だった。
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのIn vivo結果2:
実施例7のインプラントを、実施例21の手順に従い6匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図3に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも7ヶ月間、6匹中5匹の犬において定量化した。6ヶ月後の平均±S.D.トリプトレリン血漿レベルは0.13±0.11ng/mlであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、2.5時間の中央値tmaxで、良いバースト制御(平均±SDCmaxが6.0±1.6ng/ml)を示した。次に、30日まではトリプトレリンレベルがわずかに減少した後に、擬似的ゼロオーダー放出が90日まで観察された(およその中央値C30-90d値が0.341ng/ml)。次に、濃度レベルは急速に105日まで減少した(平均C90d値が0.42ng/mlから平均C105d値が0.10ng/mlまで)。最終的に、全犬で105〜150日間のピーク血漿レベルを観察され、トリプトレリン濃度は0.226〜0.678ng/mlの範囲だった。
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのIn vivo結果3:
実施例8のインプラントを、実施例21の手順に従い6匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図4に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも約8ヶ月間、6匹中5匹の犬において定量化した。6ヶ月後の平均±S.D.トリプトレリン血漿レベルは0.24±0.26ng/mlであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、4時間の中央値tmaxで、良いバースト制御(平均±SDCmaxが7.4±1.7ng/ml)を示した。次に、20日まではトリプトレリンレベルがわずかに減少した後に、擬似的ゼロオーダー放出が150日まで観察された(およその中央値C20-150d値が0.36ng/ml)。
ポリマー製スリーブ内のトリプトレリンコアのIn vivo結果1:
実施例25及び26は、本発明のインプラントのin vivo研究に関し、そのインプラントは、トリプトレリンコアをPLGAのポリマー製管状スリーブ内に有する。
実施例13のインプラントを、実施例21の手順に従い6匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図5に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも6ヶ月間、全犬において定量化した。6ヶ月後の平均±S.D.トリプトレリン血漿レベルは0.09±0.05ng/mlであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、1時間の中央値tmaxで良いバースト制御(平均±SDCmaxが6.4±2.3ng/ml)を示した。次に、1時間〜12時間までのトリプトレリンレベルの急速な減少後、ゼロオーダー放出が40日まで観察された(およその中央値C0.5-40d値が0.633ng/ml)。大部分の犬で40〜90日及び98〜180日間の2個のピーク血漿レベルが観察され、トリプトレリン濃度はそれぞれ0.414〜2.164ng・ml-1及び0.307〜1.311ng/mlの範囲だった。
ポリマー製スリーブ内のトリプトレリンコアのIn vivo結果2:
実施例14のインプラントを、実施例21の手順に従い6匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図6に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも6ヶ月間、6匹中5匹の犬において定量化した。6ヶ月後の平均±S.D.トリプトレリン血漿レベルは0.12±0.15ng/mlであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、1時間の中央値tmaxで、良いバースト制御(平均±SDCmaxが8.9±5.0ng/ml)を示した。次に、1時間〜1日までのトリプトレリンレベルの急速な減少後、ゼロオーダー放出が30日まで観察された(およその中央値C0.5-30d値が0.552ng/ml)。その後、大部分の犬で30〜90日及び90〜180日間の2個のピーク血漿レベルが観察され、トリプトレリン濃度はそれぞれ0.323〜3.709ng・ml-1及び0.457〜2.247ng/mlの範囲だった。
Claims (10)
- 下記ステップ;
ポリマー製又はコポリマー製スリーブを用意するステップ、
トリプトレリンアセテートの40〜80%(w/w)水溶液を用意するステップ、
スリーブ内にその溶液を配置するステップ、
その溶液を2〜48時間20〜30℃で温置するステップ、及び
6〜24時間真空で乾燥させるステップ
を含み、前記スリーブ内にトリプトレリンアセテートを含むコアを有し、GnRH類似体であるトリプトレリンアセテートを制御して徐放する円柱状インプラントの製造方法。 - 前記インプラントは、GnRH類似体であるトリプトレリンアセテートを制御して徐放するための円柱状インプラントであって、
少なくとも1の開口末端を備えたポリマー製又はコポリマー製スリーブ及び、
そのスリーブ内に、トリプトレリンアセテートを含むコア、を有する請求項1に記載の方法。 - 前記ポリマー製又はコポリマー製スリーブが乳酸及び/又はグリコール酸から構成される請求項2に記載の方法。
- 前記ポリマー製又はコポリマー製スリーブが乳酸及びグリコール酸(PLGA)から構成される請求項3に記載の方法。
- 前記PLGA中の乳酸のグリコール酸に対する割合が、70:30〜90:10の範囲内である請求項4に記載の方法。
- 前記インプラントは、少なくとも3ヶ月の放出持続期間を可能にする、請求項2に記載の方法。
- トリプトレリンアセテートは0.5〜50mgの範囲内の量で存在する請求項2〜6いずれか1項に記載の方法。
- インプラントの軸長は2〜3cmである請求項2〜7いずれか1項に記載の方法。
- インプラントの軸長に対する直径比は1:20〜1:40である請求項2〜8いずれか1項に記載の方法。
- PLGAは少なくとも60kDaの分子量を有する請求項2〜9いずれか1項に記載の方法。
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