CN102389565A - 一种治疗或预防动物疾病的药物 - Google Patents

Abstract

本发明属于动物保健药物的制备技术，特别涉及一种胸腺五肽药物及其注射剂型。胸腺五肽是一种肽类化合物，易被胃肠道酶破坏，不方便设计成口服给药剂型。目前市售制剂为注射用冻干粉针，用药时间为1-24个月不等，因此临床上需长期频繁注射给药，给患畜带来诸多不便，顺应性差，使用和治疗极为不便，从某种意义上限制了该药的临床应用和市场开发。由于动物皮肤较厚，脾气暴躁，长期频繁注射给药就更加不方便，本发明难以从现有技术中吸收胸腺五肽的动物用药开发技术。因此，开发使用方便的胸腺五肽的动物用药就是本发明所要解决的问题。

Description

一种治疗或预防动物疾病的药物

技术领域

本发明属于动物保健药物的制备技术，特别涉及一种胸腺五肽注射剂型及其制备方法。

背景技术

随着养殖规模的扩大，环境污染的加重，各养殖场经常出现严重的疾病，例如，猪，牛，羊等家畜由各种细菌、病毒、支原体等引起的高烧、高热、感冒，喘气病、猪肺疫、传染性胸膜肺炎、支气管肺炎、萎缩性鼻炎；猪肠道感染引起的各种下痢、腹泻、高热；猪副伤寒症；猪轮状病毒腹泻；猪喘气病；猪蓝耳病；猪生长迟缓、食少、瘦弱；仔猪水肿病；仔猪，仔牛，仔羊腹泻；；猪附红细胞体病；猪传染性萎缩性鼻炎；口蹄疫，给养殖业造成了巨大的经济损失。有效预防和治疗各种动物疾病，是该技术领域科研人员急需开发的新课题之一。动物胸腺功能不全、慢性病毒感染、增生性变化等与动物自身免疫的发生有关。

当动物胸腺本身功能不足或依赖胸腺的免疫系统出现明显的原发性或继发性缺陷，而自身的调节又不足以修复时，给予外源性胸腺激素就可以产生明显的疗效。如果机体免疫系统功能紊乱、低下或亢进，外源性胸腺激素可产生明显的双向调节作用。

胸腺五肽(TP-5)是胸腺生成素II(ThymopoietinII)结构中的5肽片段，具有与胸腺生成素II相同的生理功能和药效，TP-5具有使血液中超氧化物岐化酶(SOD)含量升高、超氧负离子自由基含量显著下降的功能，诱导T细胞分化作用，并与T细胞特异受体结合，使细胞内cAMP水平上升，从而诱导一系列胞内反应，达到调节免疫功能的作用。在多种免疫功能紊乱的状况下，无论是抑制还是超敏，TP-5能通过促进或抑制的双向调节作用使免疫功能趋于正常。胸腺五肽已于1985年在意大利上市，商品名为Timunox。目前胸腺五肽已获FDA批准用于对HIV的临床研究。

基于成本等多种原因，胸腺五肽还没有用于制备动物保健药物。由于现在多肽固相合成工艺发展，纯度高、不含有大分子蛋白质的TP-5的大规模生产已经成为现实，因此，本发明用胸腺五肽来开发动物保健药物。

胸腺五肽是一种肽类化合物，易被胃肠道酶破坏，不方便设计成口服给药剂型。目前市售制剂为注射用冻干粉针，规格为1mg，用前加灭菌注射用水1ml溶解后肌肉注射，或溶于250ml0.9％氯化钠注射液静脉慢速滴注，一次1-2支，或隔日1次。TP-5治疗病症范围较广，用药时间为1-24个月不等，因此临床上需长期频繁注射给药，给患畜带来诸多不便，顺应性差，使用和治疗极为不便，从某种意义上限制了该药的临床应用和市场开发。

由于动物皮肤较厚，脾气暴躁，长期频繁注射给药就更加不方便，本发明难以从现有技术中吸收胸腺五肽的动物用药开发技术。因此，开发使用方便的胸腺五肽的动物用药就是本发明所要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供本发明涉及一种治疗或预防动物疾病的药物，药效成分是胸腺五肽。

本发明涉及一种治疗动物疾病的胸腺五肽的注射剂型的制备方法，包括如下步骤：

A将一定量的胸腺五肽、辅料、溶解在缓冲溶液，制成内水相溶液；

B将药用高分子聚合物制成油相溶液；

C将上述含胸腺五肽的内水相溶液加入到油相溶液中，加入非离子表面活性剂，搅拌混合均匀，制成初乳；

D将辅料和锌盐充分溶解于水制成外水相溶液；

E将上述初乳加入到外水相溶液搅拌均匀，制成复乳W内/0/W外；

F将复乳W内/0/W外，转移到含盐水溶液中，搅拌均匀，使有机溶剂挥发，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、冻干，得微球。

本发明涉及一种治疗动物疾病的一种胸腺五肽的注射剂型的制备方法，其包括如下步骤：

A将一定量的胸腺五肽、辅料、溶解在缓冲溶液，制成内水相溶液；

B将药用高分子聚合物制成油相溶液；

所述的药用高分子辅料选自壳聚糖、聚乙交酯-丙交酯、明胶、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸共聚物中的一种或两种以上的混合物。

C将上述含胸腺五肽的内水相溶液加入到油相溶液中，加入非离子表面活性剂，搅拌混合均匀，制成初乳；

所述的非离子表面活性剂选自聚氧乙烯型非离子表面活性剂和多元醇型非离子表面活性剂，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、泊洛沙姆、聚山梨酯或单硬脂酸甘油酯，硬酯酸聚氧乙烯酯或聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧基酯中的一种或多种。

所述非离子表面活性剂的用量为0.01-5重量％，以所述组合物的总重量计。

D将辅料和锌盐充分溶解于水制成外水相溶液；

辅料选自：海藻酸钠、乙二醇、丙二醇、甘油、水溶性聚乙二醇

无机锌盐选自：碳酸锌、氯化锌、硝酸锌或硫酸锌，有机锌盐选自：醋酸锌、甘氨酸锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、赖氨酸锌或蛋氨酸锌。

E将上述初乳加入到外水相溶液搅拌均匀，制成复乳W内/0/W外；

F将复乳W内/0/W外，转移到含盐水溶液中，搅拌均匀，使有机溶剂挥发，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、冻干，得微球。所述盐选自：氯化钠和1-2％氯化钙

本发明涉及一种治疗动物疾病的胸腺五肽的注射剂型的制备方法，包括如下步骤：

A将一定量的胸腺五肽、乙二胺四乙酸钠、海藻糖、甘露醇、溶解在磷酸盐缓冲溶液，制成内水相溶液，胸腺五肽的含量为0.5-50毫克/毫升，乙二胺四乙酸钠0.1-2毫克/毫升、海藻糖0.5-5毫克/毫升、甘露醇0.5-5毫克/毫升；

B将壳聚糖-聚乳酸的聚合物用大豆油溶解制成油相溶液，壳聚糖-聚乳酸的聚合物的含量为0.1-0.5克/毫升；

C将上述含胸腺五肽的内水相溶液加入到油相溶液中，油相溶液与内水相溶液的比例为20∶1至2∶1，加入泊洛沙姆0.1-1毫克/毫升，使这两种溶液在温度5-30℃下搅拌混合均匀，制成初乳，在4-10℃下保存；

D将海藻酸钠和锌盐充分溶解于水制成外水相溶液，海藻酸钠的重量浓度为0.5-50毫克/毫升，锌盐的重量浓度为0.1-2毫克/毫升；

E将上述初乳加入到外水相溶液搅拌均匀，初乳与外水相溶液的比例为1∶50至1∶200，制成复乳W内/0/W外，在4-10℃下保存；

F将复乳W内/0/W外，转移到1-2毫克/毫升氯化钠和1-2毫克/毫升氯化钙的水溶液中，搅拌均匀，

G使有机溶剂在低压中挥发，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、真空冻干，得微球。

本发明涉及：所述步骤C中的搅拌温度为5-30℃，搅拌速度为500-8000转/分，搅拌时间为0.2-0.5小时；所述步骤E中的搅拌温度为5-30℃，搅拌速度为100-3000转/分，搅拌时间为0.2-0.5小时；所述步骤F中的搅拌温度为5-30℃，搅拌速度为500-3000转/分，搅拌时间为0.2-0.5小时。

本发明涉及：有机溶剂挥发采用：将上述复乳移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4-10MPa，室温20-60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，微球溶胀沉析而出，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、真空冻干，得微球。

本发明涉及：壳聚糖-聚乳酸的聚合物的制备方法是：

壳聚糖-聚乳酸的聚合物的制备方法是：

以聚乳酸和丙二醇，氯仿，聚乙烯吡咯烷酮，搅拌，50摄氏度，微波反应。减压蒸馏除去氯仿，用乙酸乙酯将反应粗产物溶解，在不断搅拌下将其加入到蒸馏水中，过滤，并用水多次洗涤，真空干燥，得白色固体酯化聚乳酸，

将上述制得的酯化聚乳酸，加入氯仿及二甲基亚砜，乙酸酐，D101大孔树脂，室温下搅拌反应，用乙醇沉淀并洗涤，真空干燥，得白色固体产物醛化聚乳酸，

将壳聚糖，上面制得的醛化聚乳酸加入二甲基亚砜中，室温下搅拌反应，用乙醇沉淀，沉淀物在索氏抽提器中抽提3天，真空干燥，得浅黄色粉末状固体壳聚糖-聚乳酸的聚合物。

本发明的有益效果：该治疗动物疾病的胸腺五肽注射剂型能够减少胸腺五肽用药次数，是一种理想的动物保健品药物，具有制备工艺简单，应用方便，成本低等特点。本发明采用毒性小，注射安全的分散剂及油相等材料，使胸腺五肽均匀的分散，成为一种胸腺五肽的长效剂型。

体外实验表明，用胸腺五肽为包裹对象，电镜扫描结果显示，所制得的胸腺五肽微球形态圆整，粒度分布均匀，粒径分布在40微米以下，包封率在70.0％以上，体外缓释可以达3周释药，符合长效制剂特征。一次注射后能够在较长时间内发挥药效。将胸腺五肽做成微球制剂，可以延长药物作用时间，大大提高药物疗效和经济效益。

稳定性试验结论：影响因素试验结果表明，本发明的胸腺五肽制剂在光照、在高温40℃-25℃条件下放置1个月后、含量不下降、有关物质没有增加；在加速试验条件(25℃±2℃，RH60±10％)放置6个月，PH值下降、含量下降、有关物质增加；在长期试验条件(2℃-10℃，)放置6个月，各项指标均无明显改变。

本发明涉及用于制备治疗如下动物疾病的药物的应用：猪，牛，羊等家畜由各种细菌、病毒、支原体等引起的高烧、高热、感冒，喘气病、猪肺疫、传染性胸膜肺炎、支气管肺炎、萎缩性鼻炎；猪肠道感染引起的各种下痢、腹泻、高热；猪副伤寒症；猪轮状病毒腹泻；猪喘气病；猪蓝耳病；猪生长迟缓、食少、瘦弱；仔猪水肿病；仔猪，仔牛，仔羊腹泻；；猪附红细胞体病；猪传染性萎缩性鼻炎；口蹄疫。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势进行详细描述和说明，但这些实施例并不用于限制本发明。

实施例1-壳聚糖-聚乳酸的聚合物的制备方法是：

以分子量为5000聚乳酸500克和丙二醇，聚乳酸和丙二醇的摩尔比为1∶5，氯仿50毫升，聚乙烯吡咯烷酮3克，搅拌，50摄氏度，微波反应2小时。减压蒸馏除去氯仿。用乙酸乙酯将反应粗产物溶解，在不断搅拌下将其加入到蒸馏水中，过滤，并用水多次洗涤，真空干燥，得白色固体酯化聚乳酸，产率90％。

将上述制得的酯化聚乳酸50克，加入20毫升氯仿及100毫升二甲基亚砜，50克乙酸酐，D101大孔树脂3克，室温下搅拌反应24小时，用乙醇沉淀并洗涤，真空干燥，得白色固体产物醛化聚乳酸，产物收率为95％。

将壳聚糖10克，上面制得的醛化聚乳酸30克加入60毫升二甲基亚砜中，室温下搅拌反应48小时。用乙醇沉淀，沉淀物在索氏抽提器中抽提3天，真空干燥，得浅黄色粉末状固体，壳聚糖-聚乳酸的聚合物的产率为97％。

实施例2-治疗动物疾病的胸腺五肽的注射剂型的制备

步骤如下：

A将一定量的胸腺五肽、乙二胺四乙酸钠、海藻糖、甘露醇、溶解在磷酸盐缓冲溶液，制成内水相溶液，胸腺五肽的含量为0.5毫克/毫升，乙二胺四乙酸钠0.1毫克/毫升、海藻糖0.5毫克/毫升、甘露醇0.5毫克/毫升；

B将壳聚糖-聚乳酸的聚合物用大豆油溶解制成油相溶液，壳聚糖-聚乳酸的聚合物的含量为0.1克/毫升；

C将上述含胸腺五肽的内水相溶液加入到油相溶液中，油相溶液与内水相溶液的比例为20∶1，加入泊洛沙姆0.1毫克/毫升，使这两种溶液在温度15℃下搅拌混合均匀，搅拌速度为8000转/分，搅拌时间为0.2小时，制成初乳，在4℃下保存；

D将海藻酸钠和锌盐充分溶解于水制成外水相溶液，海藻酸钠的重量浓度为0.5毫克/毫升，甘氨酸锌的重量浓度为0.1毫克/毫升；

E将上述初乳加入到外水相溶液搅拌均匀，搅拌速度为3000转/分，搅拌时间为0.2小时，温度15℃，初乳与外水相溶液的比例为1∶50，制成复乳W内/0/W外，在4℃下保存；

F将复乳W内/0/W外，转移到1毫克/毫升氯化钠和1毫克/毫升氯化钙的水溶液中，搅拌均匀，搅拌速度为3000转/分，搅拌时间为0.2小时，温度15℃，

G使有机溶剂在低压中挥发，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、真空冻干，得微球。

实施例3-治疗动物疾病的胸腺五肽的注射剂型的制备方法

步骤如下：

A将一定量的胸腺五肽、乙二胺四乙酸钠、海藻糖、甘露醇、溶解在磷酸盐缓冲溶液，制成内水相溶液，胸腺五肽的含量为50毫克/毫升，乙二胺四乙酸钠2毫克/毫升、海藻糖5毫克/毫升、甘露醇5毫克/毫升；

B将壳聚糖-聚乳酸的聚合物用大豆油溶解制成油相溶液，壳聚糖-聚乳酸的聚合物的含量为0.5克/毫升；

C将上述含胸腺五肽的内水相溶液加入到油相溶液中，油相溶液与内水相溶液的比例为2∶1，加入泊洛沙姆1毫克/毫升，使这两种溶液在温度30℃下搅拌混合均匀，制成初乳，在10℃下保存；搅拌速度为500转/分，搅拌时间为0.5小时，温度15℃，

D将海藻酸钠和锌盐充分溶解于水制成外水相溶液，海藻酸钠的重量浓度为50毫克/毫升，葡萄糖酸锌的重量浓度为2毫克/毫升；

E将上述初乳加入到外水相溶液搅拌均匀，初乳与外水相溶液的比例为1∶200，制成复乳W内/0/W外，在10℃下保存；搅拌速度为500转/分，搅拌时间为0.5小时，温度20℃

F将复乳W内/0/W外，转移到2毫克/毫升氯化钠和2毫克/毫升氯化钙的水溶液中，搅拌均匀，搅拌速度为500转/分，搅拌时间为0.5小时，温度20℃

G使有机溶剂在低压中挥发，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、将上述复乳移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7MPa，室温30分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，微球溶胀沉析而出，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、真空冻干，得微球。

实施例4-治疗动物疾病的胸腺五肽的注射剂型的制备方法

D将甘油和锌盐充分溶解于水制成外水相溶液，甘油的重量浓度为30毫克/毫升，葡萄糖酸锌的重量浓度为2毫克/毫升；

F将复乳W内/0/W外，转移到2毫克/毫升氯化钠和2毫克/毫升门冬氨酸钙的水溶液中，搅拌均匀，搅拌速度为500转/分，搅拌时间为0.5小时，温度20℃。其余步骤同实施例2

实施例5-治疗动物疾病的胸腺五肽的注射剂型的制备方法

B将聚乙交酯-丙交酯的聚合物用大豆油溶解制成油相溶液，聚乙交酯-丙交酯的聚合物的含量为0.3克/毫升；其余步骤同实施例2

实施例6-治疗动物疾病的胸腺五肽的注射剂型的制备方法

B将聚乳酸-聚乙二醇的聚合物用大豆油溶解制成油相溶液，聚乳酸-聚乙二醇的聚合物的含量为0.3克/毫升；其余步骤同实施例2

实施例7-本发明胸腺五肽体外释放试验

实验样品：根据实施例1、2所述方法制备的胸腺五肽药物。

实验试剂：PH7.4的磷酸盐等渗缓冲液。

实验仪器：恒温水浴振荡器、离心机、高效液相色谱仪。

实验方法：精密称取实验样品40mg，置于容积为1ml的具盖塑料离心管中，加入pH7.4的磷酸盐等渗缓冲液1ml，置于恒温水浴振荡器中，37℃和60rmp的条件下恒温振荡，定期取样。

取样方法：将离心管取出，10000rpm离心10分钟，取上清液0.2ml作为供试液，弃去上清液，沉淀部分再加入新鲜的释放介质1ml，继续振荡。

取样时间：1、3、6、9、12、15、18、21、24天。

测定方法：高效液相色谱法依法测定，按外标法计算累积释放度。

试验结果：见下表。

实施例8-本发明胸腺五肽对E玫瑰花结形成率的影响试验：

材料和试剂：猪胸腺、绵羊抗凝血、培养基等。

药品及编号：本发明实施例1、2制备的样品、市售胸腺五肽注射液。

实验步骤：新鲜猪胸腺经研磨，清洗制成淋巴细胞悬液，清洗后稀释成浓度为(3-5)×106个细胞(活)/毫升。

取绵羊抗凝血，洗涤、离心后稀释计数，使之终浓度为脱E受体T淋巴细胞浓度的50倍。以Hank′s洗液将胸腺五肽水溶液和本发明实施例1、2制备的样品稀释成5μg/ml的溶液。

取10支试管，2支加Hank′s洗液和未经脱E受体的T淋巴细胞，2支加Hank′s洗液和脱E受体T淋巴细胞悬液，2支加样品和脱E受体T淋巴细胞悬液，37℃保温60分钟后，每管加羊红细胞悬液，摇匀，离心，过夜。取上清，固定、染色，显微镜下统计E玫瑰花结形成的细胞数(结合3个以上羊红细胞的淋巴细胞)，结果如下表。

对E玫瑰花结形成率的影响(均数±标准差)

结果表明，本发明实施例1、2制备的样品、市售胸腺五肽注射液具有同样的免疫调节功能。

实施例9-本发明胸腺五肽药物对猪瘟的作用

2007年5月，养猪场育肥猪500头，32头猪出现了咳嗽、流清鼻汁，喘气病、下痢、腹泻、发热，猪蓝耳病，腹泻，后2头倒地突然死亡，诊断为圆环病毒、伪狂犬病、链球菌、猪轮状病毒等引起的细菌与病毒混合感染的急性传染病。发病初期一头猪突然死亡，死前出现神经症状。

将发病猪只随机分为3组，每组10头，分为试验组、阳性对照组、空白对照组。

试验组：肌肉注射本发明实施例2产品(按照10mg/ml的比例，用蒸馏水溶解)，0.1mg/kg体重，2日1次，连用5天；

阳性对照组：采用干扰素注射液0.1ml/kg，1日1次，连用5天；

空白对照组：不用药。

试验组因注射本发明药物，对圆环病毒、伪狂犬病与链球菌混合感染的临床疗效确定，明显优于试验对照组药物。

实施例10-本发明胸腺五肽药物对牛口蹄疫的作用

养牛场的127头牛中发生了口蹄疫流行病，症状为：体温高、拒食、行走困难、口腔、舌、咽喉、有水泡及糜烂，胃肠道出血性炎，蹄部水泡及溃烂。

肌肉注射本发明实施例2产品(按照10mg/ml的比例，用蒸馏水溶解)，0.2mg/kg体重，2日1次，连用5天。

85头的口蹄疫症状在第4-5天消失，17头的口蹄疫症状在第10天消失，3头的口蹄疫症状在第13天消失，2头无效，死亡。

实施例11-本发明胸腺五肽药物对羊口蹄疫的免疫保护作用

养羊场，2009年6月，30头羊分别肌肉注射本发明实施例2产品(按照10mg/ml的比例，用蒸馏水溶解)，0.1mg/kg体重，2日1次，连用5天。2009年7月，该养羊场发生羊口蹄疫。

注射本发明实施例2产品的30头羊，仅有4头出现了羊口蹄疫症状。而没有注射本发明实施例2产品的60头羊，共有27头出现了羊口蹄疫症状。

实施例12本发明胸腺五肽药物与胸腺五肽注射液对禽流感的作用的区别

72只鸭中发生了禽流感，24只肌肉注射本发明实施例2产品(按照10mg/ml的比例，用蒸馏水溶解)，0.1mg/kg体重，2日1次，连用5天。

24只肌肉注射胸腺五肽注射液(按照10mg/ml的比例，用蒸馏水溶解)，0.1mg/kg体重，2日1次，连用5天。24只，肌肉注射蒸馏水。

由此可见，本发明对于禽流感有一定治疗和预防作用。

Claims (10)

1.一种治疗或预防动物疾病的药物，其特征在于其药效成分是胸腺五肽。

2.权利要求1所述的药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A将一定量的胸腺五肽、辅料、溶解在缓冲溶液，制成内水相溶液；

B将药用高分子聚合物制成油相溶液；

C将上述含胸腺五肽的内水相溶液加入到油相溶液中，加入非离子表面活性剂，搅拌混合均匀，制成初乳；

D将辅料和锌盐充分溶解于水制成外水相溶液；

E将上述初乳加入到外水相溶液搅拌均匀，制成复乳W内/0/W外；

F将复乳W内/0/W外，转移到含盐水溶液中，搅拌均匀，使有机溶剂挥发，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、冻干，得微球注射剂。

3.权利要求1所述的药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A将一定量的胸腺五肽、辅料、溶解在缓冲溶液，制成内水相溶液；

B将药用高分子聚合物制成油相溶液；所述的药用高分子辅料选自壳聚糖、聚乙交酯-丙交酯、明胶、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸共聚物中的一种或两种以上的混合物；

C将上述含胸腺五肽的内水相溶液加入到油相溶液中，加入非离子表面活性剂，搅拌混合均匀，制成初乳；所述的非离子表面活性剂选自聚氧乙烯型非离子表面活性剂和多元醇型非离子表面活性剂，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、泊洛沙姆、聚山梨酯或单硬脂酸甘油酯，硬酯酸聚氧乙烯酯或聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧基酯中的一种或多种；所述非离子表面活性剂的用量为0.01-5毫克/毫升，以所述组合物的总重量计；

D将辅料和锌盐充分溶解于水制成外水相溶液；辅料选自：海藻酸钠、乙二醇、丙二醇、甘油、水溶性聚乙二醇，无机锌盐选自：碳酸锌、氯化锌、硝酸锌或硫酸锌，有机锌盐选自：醋酸锌、甘氨酸锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、赖氨酸锌或蛋氨酸锌；

E将上述初乳加入到外水相溶液搅拌均匀，制成复乳W内/0/W外；

F将复乳W内/0/W外，转移到含盐水溶液中，搅拌均匀，使有机溶剂挥发，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、冻干，得微球；盐选自：氯化钠、氯化钙。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A将一定量的胸腺五肽、乙二胺四乙酸钠、海藻糖、甘露醇、溶解在磷酸盐缓冲溶液，制成内水相溶液，胸腺五肽的含量为0.5-50毫克/毫升，乙二胺四乙酸钠0.1-2毫克/毫升、海藻糖0.5-5毫克/毫升、甘露醇0.5-5毫克/毫升；

B将壳聚糖-聚乳酸的聚合物用大豆油溶解制成油相溶液，壳聚糖-聚乳酸的聚合物的含量为0.1-0.5克/毫升；

C将上述含胸腺五肽的内水相溶液加入到油相溶液中，油相溶液与内水相溶液的比例为20∶1至2∶1，加入泊洛沙姆0.1-1毫克/毫升，使这两种溶液在温度5-30℃下搅拌混合均匀，制成初乳，在4-10℃下保存；

D将海藻酸钠和锌盐充分溶解于水制成外水相溶液，海藻酸钠的重量浓度为0.5-50毫克/毫升，锌盐的重量浓度为0.1-2毫克/毫升；

E将上述初乳加入到外水相溶液搅拌均匀，初乳与外水相溶液的比例为1∶50至1∶200，制成复乳W内/0/W外，在4-10℃下保存；

F将复乳W内/0/W外，转移到1-2毫克/毫升氯化钠和1-2毫克/毫升氯化钙的水溶液中，搅拌均匀，

G使有机溶剂在低压中挥发，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、真空冻干，得微球。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：

所述步骤C中的搅拌温度为5-30℃，搅拌速度为500-8000转/分，搅拌时间为0.2-0.5小时；所述步骤E中的搅拌温度为5-30℃，搅拌速度为100-3000转/分，搅拌时间为0.2-0.5小时；所述步骤F中的搅拌温度为5-30℃，搅拌速度为500-3000转/分，搅拌时间为0.2-0.5小时。

6.根据权利要求2-5任意一项所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂挥发采用将上述复乳移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4-10MPa，室温20-60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，微球溶胀沉析而出，过滤，滤掉大颗粒，抽滤、洗涤、真空冻干，得微球。

7.根据权利要求2-5任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的壳聚糖-聚乳酸的聚合物的制备方法是：

以聚乳酸和丙二醇，氯仿，聚乙烯吡咯烷酮，搅拌，50摄氏度，微波，减压蒸馏除去氯仿，用乙酸乙酯将反应粗产物溶解，在不断搅拌下将其加入到蒸馏水中，过滤，并用水多次洗涤，真空干燥，得白色固体酯化聚乳酸；

将上述制得的酯化聚乳酸，加入氯仿及二甲基亚砜，乙酸酐，D101大孔树脂，室温下搅拌反应，用乙醇沉淀并洗涤，真空干燥，得白色固体产物醛化聚乳酸；

将壳聚糖，上面制得的醛化聚乳酸加入二甲基亚砜中，室温下搅拌反应，用乙醇沉淀，沉淀物在索氏抽提器中抽提3天，真空干燥，得浅黄色粉末状固体壳聚糖-聚乳酸的聚合物。

8.权利要求1所述的药物在用于制备治疗由各种细菌、病毒、支原体等引起的猪，牛，和羊的高烧、高热、感冒，喘气病、猪肺疫、传染性胸膜肺炎、支气管肺炎、萎缩性鼻炎的药物中的应用。

9.权利要求1所述的药物在用于制备治疗猪肠道感染引起的各种下痢、腹泻、高热；猪副伤寒症，猪轮状病毒腹泻，猪喘气病，猪蓝耳病，猪生长迟缓、食少、瘦弱；仔猪水肿病的药物中的应用。

10.权利要求1所述的药物在用于制备治疗仔猪、仔牛、仔羊腹泻；猪附红细胞体病；猪传染性萎缩性鼻炎和/或口蹄疫的药物中的应用。