CN102335136A - 一种供注射用美罗培南药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明所述的一种供注射用的美罗培南药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物由美罗培南、磷酸氢二钠组成；制备1000支，美罗培南500-1000g、磷酸氢二钠250-500g；所述的药物组合物的制备方法，将美罗培南、磷酸氢二钠进行复检，符合无菌及粒度要求，备用；将抗生素瓶、操作容器进行无菌处理，抗生素瓶水分合格后，备用；混合；灌装；加塞；压盖；灯检；包装入库；该美罗培南药物组合物的处方简单，稳定性良好，适合长期贮藏，适合产业化大规模生产。

Description

一种供注射用美罗培南药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种供注射用美罗培南药物组合物及其制备方法。

背景技术

美罗培南是日本住友株式会社开发的品种，1995年1月以商品名“Merrem”(美平)上市，与阿斯利康制药公司共同开发市场，于1996年6月首先上市。由于美罗培南化学结构的1位上带有甲基的碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应。美罗培南是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。它是一种β内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯的分类下。与亚安培南不同，美罗培南对肾脏内的脱氢酶较稳定，能在不使用西司他丁的情况下用药。它会渗透入脑脊液。美罗培南，相比起亚安培南亦能减低引致癫痫的风险。

英文名称：Meropenem

化学名称：(-)-(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物

分子式：C₁₇H₂₅N₃O₅S·3H₂O；

分子量：437.51；

结构式：

理化性质：本品为白色至微黄色结晶性粉末；无臭。本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在丙酮，乙醇或乙醚中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解，在0.1mol/L盐酸中略溶。

目前上市的制剂为注射用无菌粉末制剂，规格为0.25g、0.5g(以C₁₇H₂₅N₃O₅S计)。

适应症：美罗培南临床上主要适用于敏感菌引起的下列感染：1.呼吸系统感染，如慢性支气管炎、肺炎、肺脓疡、脓胸等。2.腹内感染，如胆囊炎、胆管炎、肝脓疡、腹膜炎等。3.泌尿、生殖系统感染，如肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎、子宫结缔组织炎等。4.骨、关节及皮肤、软组织感染，如蜂窝组织炎、肛门周围脓肿、骨髓炎、关节炎、外伤创口感染、烧伤创面感染、手术切口感染、颌骨及颌骨周围蜂窝组织炎等。5.眼及耳鼻喉感染。6.其它严重感染，如脑膜炎、败血症等。

用法用量：静脉给药：1.成人，常规剂量：每8小时给药500～1000mg。(1)脑膜炎：每8小时给药2000mg。(2)有发热特征的中性粒细胞减少症的癌症患者：每8小时给药1000mg。(3)合并腹内感染和敏感菌引起的腹膜炎；每8小时给药1000mg。(4)皮肤和软组织感染：每8小时给药500mg。(5)尿路感染：一次500mg，一日2次。2.肾功能不全时剂量：肌酐清除率为26～50ml/min时者，每12小时给药1000mg；肌酐清除率为10～25ml/min者，每12小时给药500mg；肌酐清除率小于10ml/min者，每24小时给药500mg。3.肝功能不全时剂量：轻度肝功不全患者不需调整剂量。4.透析时剂量：透析患者在血液透析时建议增加剂量。5.小儿剂量：按体重一次10～20mg/kg，一日3次。

中国专利CN201010603894.5公开了一种美罗培南冻干脂微球制剂及其制备方法，其每1000ml注射用水中包含有以下重量的组分：美罗培南2-15g，注射用油20-100g、稳定剂0-20g、乳化剂10-80、甘油10-30g、冻干保护剂50-200g。方法是将乳化剂分散于注射用油中，加入美罗培南，甘油加入注射用水，搅拌混匀形成水相；将油相与水相进行乳化，均质得到乳液；制成冻干乳剂。本发明提供的美罗培南脂微球制剂可显著降低有效成分的水解和氧化，同时可保持脂微球结构的完整性，由此显著提高了药品贮存的稳定性。

文献报道，其中美罗培南药物组合物中添加了碳酸氢钠，其作用是作为冷冻干燥的稳定剂，但在粉末混合物中，空气中的水分或者美罗培南分子中的结晶水足以和碳酸氢钠反应，造成美罗培南制剂稳定性差，不易贮存，有效期短等问题。

本发明的目的是为了解决美罗培南稳定性差、容易水解、氧化、直接灌装流动性差等问题，通过处方筛选和优化，从而提供一种供注射用的美罗培南药物组合物，该制剂保证了药品在生产过程及储存期间的稳定性。

发明内容

本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，能够生产出供注射用美罗培南药物组合物，使供美罗培南药物组合物具有良好的生物利用度和药品稳定性。

本发明的目的在于提供一种供注射用美罗培南药物组合物及其制备方法，它能够克服已有技术的不足，有效解决了美罗培南稳定性差、容易水解、氧化、直接灌装流动性差等问题。

本发明的目的提供一种供注射用美罗培南药物组合物，其特征在于，制成1000支的配方组成如下：

美罗培南      500-1000g

磷酸氢二钠    250-500g

本发明的目的提供一种供注射用美罗培南药物组合物，其特征在于，所述的供注射用美罗培南中主辅料组成优选为：

供注射用美罗培南药物组合物单位处方1000支，其中：

美罗培南      500g

磷酸氢二钠    250g

本发明的目的提供一种供注射用美罗培南药物组合物，其特征在于，所述的供注射用美罗培南中主辅料组成优选为：

供注射用美罗培南药物组合物单位处方1000支，其中：

美罗培南      1000g

磷酸氢二钠    500g

本发明的另一目的是提供一种供注射用美罗培南药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

1)准备：将美罗培南、磷酸氢二钠进行复检，符合无菌及粒度要求，备用；

2)准备：将抗生素瓶、操作容器进行无菌处理，抗生素瓶水分合格后，备用；

3)混合：将处方量的美罗培南、磷酸氢二钠采用高效混合机混合均匀；

4)中控：进行中间产品检验，计算装量范围；

5)灌装：调整灌装机装量范围，分别灌装于抗生素瓶中；

6)加塞；

7)压盖；

8)灯检：进行可见异物检查；

9)包装入库。

本发明所述的供注射用美罗培南药物组合物，其特征在于，包装于抗生素瓶中。

传统的美罗培南药物组合物，稳定性差，灌装过程中流动性差，损耗大，成品率低，质量无法保证。

本发明中，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对稳定性差，灌装过程中流动性差，损耗大，而且产品质量稳定。

本发明人经过大量的试验研究发现，美罗培南药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好，成品率高，易产业化实施。

本发明的另一方面提供本发明所述的注射用美罗培南的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用美罗培南稳定性好。

以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。

首先，要考察美罗培南粒度。

原料粒径的选择

分别将美罗培南分别过100目筛、80目筛，观察其通过情况：

由试验结果可知：原料的流动性较差，应选择适应的冷冻干燥稳定剂，改善其粉末灌装的流动性。

所考察的辅料如下：

磷酸氢二钠

【别名】酸式亚硫酸钠；重亚硫酸钠；

【分子式与分子量】NaHPO₄；141.96；

【性状】本品为白色粉末，易溶于水，在热水或沸水中更容易；不溶于乙醇(95％)，具有吸湿性。

【作用与用途】本品在药剂中主要用做冻干稳定剂及稀释剂。

碳酸氢钠

【分子式与分子量】NaHCO₃ 84.01；

【性状】本品为无无臭、白色、结晶性粉末，带有苦味，微有碱味。醇。

【作用与用途】本品在药剂中主要用做冻干稳定剂及稀释剂。

首先，选取美罗培南分别与辅料磷酸氢二钠、碳酸氢钠按一定2∶1比例混合，制成药物混合粉末，考察外观性状、pH值、休止角及有关物质，结果见下表：

原辅料	处方1	处方2
			美罗培南	1000g	30g
磷酸氢二钠	500g	----
			碳酸氢钠	-----	500g
制成	1000瓶	1000瓶

检测项	处方1	处方2
			性状	白色粉末	类白色粉末
休止角	31.4°	34.8°
			pH值	7.6	7.2
溶液澄清度与颜色	合格	合格
			有关物质(％)	0.21	0.23
可见异物	合格	合格

以上试验结果表明：处方1流动性优于处方2，其他检测项均无明显差异。我们处方1、处方2置于光照4500LX±500LX光照、60℃±2℃高温、92.5％±5％高湿条件下放置10天观察其相关检测结果，见下表：

由以上试验结果表明：处方2在高湿条件下，性状发生改变，受湿度影响明显，有关物质不符合规定；处方2在高温条件下，有关物质略有增加，性状由白色粉末变为微黄色粉末；处方2在光照条件下，检测指标均符合规定；处方1在光照、高温、高湿条件下放置10天，各检测指标均符合规定。处方2优于处方1。

不同处方稳定性筛选：

原辅料	处方1	处方3
			美罗培南	500g	1000g
磷酸氢二钠	250g	500g
			制成	1000瓶	1000瓶

制备工艺：

1)准备：将美罗培南、磷酸氢二钠进行复检，符合无菌及粒度要求，备用；

2)准备：将抗生素瓶、操作容器进行无菌处理，抗生素瓶水分合格后，备用；

3)混合：将处方量的美罗培南、磷酸氢二钠采用高效混合机混合均匀；

4)中控：进行中间产品检验，计算装量范围；

5)灌装：调整灌装机装量范围，分别灌装于抗生素瓶中；

6)加塞；

7)压盖；

8)灯检：进行可见异物检查；

9)包装入库。

模拟大生产规模，以每批次1万支，放大生产3批。

规格：0.5g

样品试制批号	计划试制支数	实际试制支数	检验结果
				SR2010013批	10000支	9110支	符合规定
SR2010014批	10000支	9150支	符合规定
				SR2010015批	10000支	9160支	符合规定

规格：1g

样品试制批号	计划试制支数	实际试制支数	检验结果
				SR2010016批	10000支	9120支	符合规定
SR2010017批	10000支	9110支	符合规定
				SR2010018批	10000支	9180支	符合规定

经试验证明：产品处方工艺简单可行。经九批产品以上市包装在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的加速试验条件下放置6个月及长期试验条件放置6个月，结果表明，质量比较稳定符合生产要求。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的新的美罗培南组合物彻底解决了美罗培南的流动性差的问题。

2)本发明所提供的注射用美罗培南对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)本发明所提供的新的美罗培南组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

4)本发明所提供的新的美罗培南组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用美罗培南稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

美罗培南注射剂制备1000支，其中：

美罗培南      500g

磷酸氢二钠    250g

制备工艺：

1)准备：将美罗培南、磷酸氢二钠进行复检，符合无菌及粒度要求，备用；

2)准备：将抗生素瓶、操作容器进行无菌处理，抗生素瓶水分合格后，备用；

3)混合：将处方量的美罗培南、磷酸氢二钠采用高效混合机混合均匀；

4)中控：进行中间产品检验，计算装量范围；

5)灌装：调整灌装机装量范围，分别灌装于抗生素瓶中；

6)加塞；

7)压盖；

8)灯检：进行可见异物检查；

9)包装入库。

实施例2

美罗培南注射剂制备1000支，其中：

美罗培南      1000g

磷酸氢二钠    500g

制备工艺：同实施例1。

对比实施例1

美罗培南    500g

碳酸氢钠    104g

制备工艺：同实施例1。

试验例1

长期稳定性试验

以上试验结果表明：实施例1、实施例2在长期试验条件放置6个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性，实施例1、实施例2均优于对比实施例1。

试验例2

加速试验稳定性结果

以上试验结果表明：实施例1、实施例2在40℃±2℃恒温条件下放置，在已考察的6个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性，实施例1、实施例2优于对比实施例1。

Claims (4)

1.一种供注射用的美罗培南药物组合物及其制备方法，其特征在于，该药物组合物由美罗培南、磷酸氢二钠组成，所述的药物组合物制备1000支，由下列配比重量组成：

美罗培南      500-1000g

磷酸氢二钠    250-500g

2.根据权利要求1所述的一种供注射用的美罗培南药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000支，由下列配比重量组成：

美罗培南      500g

磷酸氢二钠    250g

3.根据权利要求1所述的一种供注射用的美罗培南药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000支，由下列配比重量组成：

美罗培南      1000g

磷酸氢二钠    500g

4.权利要求1或2或3所述的一种供注射用的药物组合物药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

1)准备：将美罗培南、磷酸氢二钠进行复检，符合无菌及粒度要求，备用；

2)准备：将抗生素瓶、操作容器进行无菌处理，抗生素瓶水分合格后，备用；

3)混合：将处方量的美罗培南、磷酸氢二钠采用高效混合机混合均匀；

4)中控：进行中间产品检验，计算装量范围；

5)灌装：调整灌装机装量范围，分别灌装于抗生素瓶中；

6)加塞；

7)压盖；

8)灯检：进行可见异物检查；

9)包装入库。