CN102716096B - 一种含有头孢替安的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的药物制剂组合物，特别是涉及一种含有头孢替安的注射用制剂及其制备方法。本发明所述的组合物包括以下成分：头孢替安，无水碳酸钠，甘露醇，维生素C，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液。
Description
技术领域：
本发明涉及一种新的药物制剂组合物，特别是涉及头孢替安的一种注射用制剂，它的处方、应用及其制备方法。
背景技术：
头孢替安，英文名：Cefotiam Hydrochloride.其化学名为（6R-反式）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-（二甲氨基）乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。分子式：C18H23N9O4S3·2HCl，分子量：598.6。本品为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭。对革兰阴性菌和阳性菌都有广泛的抗菌作用.尤其对大肠杆菌,克雷白杆菌属,奇异变形杆菌,流感杆菌等,显示了更强的抗菌活性.对肠道菌属,枸橼酸杆菌属,吲哚阳性的普通变形杆菌,雷特格氏变形杆菌,摩根氏变形杆菌也显示了良好的抗菌活性.本品的抗菌作用机理是阻碍细菌细胞壁的合成.本品对革兰阴性菌有较强的抗菌活性是因为它对细菌细胞外膜有良好的通透性和对β-内酰胺酶比较稳定以及对青霉素结合蛋白1B和3亲和性高,从而增强了对细胞壁粘肽交叉联结的抑制作用所致。
目前头孢替安主要以粉针形式为主，但现有产品由于受到多种因素的影响，溶解速度难以令人满意，由于不含防腐剂，溶解后必须立即使用。为此开发一种使用方便的头孢替安冻干注射制剂，增加溶解速度，同时避免长时间存放产生的稳定性问题，对患者是有利的。
已经上市的头孢替安注射剂是粉针剂，但使用中为避免药物变色仍需要低温储存。另外生产过程中加活性炭脱色后过滤，容易导致含量不足，产品存放过程中pH值易波动，具有不稳定性，同时溶解速度不理想，本发明通过研究发现：以一定量无水碳酸钠，甘露醇，维生素C，与柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液组成复合添加剂，从而克服了现有技术的上述缺陷。
发明内容：
本发明提供一种含有头孢替安的药物组合物，是以头孢替安为活性成分的注射用冻干药物制剂，其特征在于，每1000支注射剂，其组成如下：
头孢替安250-2000g；
无水碳酸钠50-400g
甘露醇50-200g；
维生素C1-2g，
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
其余为注射用水。
本发明所述的组合物，最优选的配方为：每1000支注射剂，其组成如下：
头孢替安500g；
无水碳酸钠100g；
甘露醇100g；
维生素C1.5g，
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，
其余为注射用水。
其中，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠13g，柠檬酸三钠60g溶解于2000ml注射用水中得到PH值7.0的缓冲溶液。
本发明所述的组合物，其制备方法如下：先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取上述量的头孢替安，无水碳酸钠，甘露醇，维生素C加柠檬酸缓冲液溶解，然后用注射用水定容到4000ml，经孔径0.22um的过滤膜滤过，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥，包装，即得。
本发明使用了柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液使本发明的得到的溶液PH值保持在6.9-7.0，波动范围极小，保证其稳定性。
采用甘露醇使冻干后的粉末溶解速度加快，使用维生素C保证其在使用时放置较长时间也不会有变化，保证其稳定性。
本发明所述的组合物，其配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：
表1：以溶解时间为指标的配方筛选实验
实验方法：
以上配方的药物，配成溶液，装入容量为30ml的西林瓶，以实施例1的方法制备成冻干制剂，进行再溶解实验。
样品：
每个配方的样品各10瓶，每瓶加入注射用氯化钠溶液15ml，用手摇动。
溶解指标：
肉眼看无絮状物存在为全部溶解。
表2：各配方药物的溶解速度表（分钟）
| 药物 | 配方1 | 配方2 | 配方3 | 配方4 |
| 溶解速度 | 0.35±0.010 | 0.23±0.020 | 0.27±0.013 | 0.18±0.015 |
由上表可知，配方4溶解速度最快，适合应用。
对本发明市场上购买的含有头孢替安的冻干注射剂。进行了比较试验的研究，结果表明本发明的稳定性优于市场上的产品。
按实施例1处方分别制成三批样品，杂质含量，结果如下表：
从试验数据看，实施例1的三批注射剂有关物质含量少于已经上市的药物。
另外实验样品室温放置60天，实施例1溶液PH值的波动范围是6.9-7.0，已经上市的头孢替安是5.5～7.1。
溶解速度试验：
用本发明实施例1的方法制备的本发明冻干粉针剂和已经上市的头孢替安粉针剂进行溶解速度试验，结果显示，三批本发明实施例1的产品溶解速度均高于对照组。
贮藏稳定性试验
将实施例1和已经上市的头孢替安粉针剂在常规冷藏温度（2~8℃）下贮藏24个月，以有关物质为考察指标，进行长期稳定性考察试验。结果见下表：
不同处方在2~8℃贮藏条件下长期稳定性
| 测定时间 | 实施例1 | 已经上市的头孢替安粉针剂 |
| 0月 | 0.48% | 0.7% |
| 6月 | 0.60% | 1.0% |
| 12月 | 1.1% | 1.9% |
| 18月 | 1.3% | 2.6% |
| 24月 | 1.8% | 3.1% |
药品标准要求有关物质的含量不应大于2.5%。由表可见，本发明较市售处方制备的样品更稳定，可在常规冷藏温度2~8℃下贮藏24个月，产品质量仍符合国家药品标准，而对照组只能储存12个月。
本发明提供的新的注射用头孢替安冻干药物组合物，具有稳定性好，不变色，注射时没有刺激，耐受性好，溶解迅速，使用方便等多项优点，极大的满足患者的需要。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
头孢替安500g；
无水碳酸钠100g；
甘露醇150g；
维生素C1.5g，
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，
注射用水 加至4000ml
1000瓶
制备：先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取上述量的头孢替安，甘露醇，维生素C加柠檬酸缓冲液溶解，然后用注射用水定容到4000ml，经孔径0.22um的过滤膜滤过，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥，包装，即得。其中，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠13g，柠檬酸三钠60g溶解于2000ml注射用水中得到PH值7.0的缓冲溶液。
实施例2
头孢替安1000g；
无水碳酸钠200g；
甘露醇200g；
维生素C2g，
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml
注射用水 加至4L
1000瓶
制备：先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml，然后取上述量的头孢替安，甘露醇，EDTA钙，维生素C加柠檬酸缓冲液溶解，然后用注射用水定容到4000ml，经孔径0.22um的过滤膜滤过，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥，包装，即得。其中，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠13g，柠檬酸三钠60g溶解于2000ml注射用水中得到PH值7.0的缓冲溶液。
实施例3
头孢替安500g；
无水碳酸钠120；
甘露醇100g；
维生素C1g，
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml
注射用水 加至4L
1000瓶
制备：先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取上述量的头孢替安，甘露醇，维生素C加柠檬酸缓冲液溶解，然后用注射用水定容到4000ml，经孔径0.22um的过滤膜滤过，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥，包装，即得。其中，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠13g，柠檬酸三钠60g溶解于2000ml注射用水中得到PH值7.0的缓冲溶液。
Claims (4)
1.一种含有头孢替安的药物组合物，是冻干药物制剂，每1000支注射剂，各组分组成如下：
头孢替安250-2000g；
无水碳酸钠50-400g
甘露醇50-200g；
维生素C1-2g；
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
所述组合物的制备方法如下：先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取头孢替安，无水碳酸钠，甘露醇，维生素C加柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液溶解，用注射用水定容到4000ml，溶液pH值为7.0，经孔径0.22μm的过滤膜滤过，灌装，半压塞，冷冻干燥，即得。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于，每1000支注射剂，其组成如下：
头孢替安500g；
无水碳酸钠100g
甘露醇150g；
维生素C1.5g；
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
所述组合物的制备方法如下：先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取头孢替安，无水碳酸钠，甘露醇，维生素C加柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液溶解，用注射用水定容到4000ml，溶液pH值7.0，经孔径0.22μm的过滤膜滤过，灌装，半压塞，冷冻干燥，即得。
3.一种含有头孢替安的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
头孢替安500g；
无水碳酸钠100g；
甘露醇150g；
维生素C1.5g，
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，
制备：先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取上述量的头孢替安，甘露醇，维生素C加柠檬酸缓冲液溶解，然后用注射用水定容到4000ml，经孔径0．22μm的过滤膜滤过，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥，包装，即得。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠13g，柠檬酸三钠60g溶解于2000ml注射用水中得到pH值7．0的缓冲溶液。
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