CN104069064A - 盐酸消旋山莨菪碱注射液组合物 - Google Patents
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Abstract
一种PH值＜4的含有消旋山莨菪碱、盐酸、氯化钠和水的盐酸消旋山莨菪碱注射液组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种PH值为3-4.5的盐酸消旋山莨菪碱注射液组合物。
背景技术
盐酸消旋山莨菪碱为(±)-6-羟基-1H，5H-托烷-3-醇托品酸酯的盐酸盐，为我国自主研发的抗M胆碱药，主要用于解除平滑肌痉挛，胃肠绞痛、胆道痉挛以及急性微循环障碍及有机磷中毒等。
由于在盐酸消旋山莨菪碱在水溶液中稳定性较差，导致本品在生产高温灭菌、运输和储存过程中容易出现以下问题：首先是高温灭菌后盐酸消旋山莨菪碱发生降解，有关物质超标和/或溶液颜色变黄，导致有关物质和颜色项目不合格，其次是在长期存储或冬季低温条件下容易析出小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物，致使产品的可见异物超标。因我国基础研究比较落后，在各类文献中难以找到改善上述问题的方法。
申请号201210550419.5公开了盐酸消旋山莨菪碱注射液的制备方法，其中用0.2mol/L盐酸调节pH值至5.5～6.0，该发明是通过使用高压过滤设备使澄明度和纤维等杂质过滤完全，并没有说明稳定性的问题。
而中国药典2010版收载的盐酸消旋山莨菪碱注射液质量标准较2005版将含量测定由滴定法改为高效液相法，还增加了高效液相法测定有关物质的部分，单一杂质峰不得大于1.5％，总杂质峰不得大于2.5％，同时两版药典均规定注射液的pH值范围为4.0～6.0。
质量标准的提高对药品生产提出了更高的要求，原有的生产方法无法适应该质量要求，同时由于无法确定处方、制备方法如何进行调整从而使含量、有关物质等指标合格，所以国内多家生产企业停止该产品的生产。
发明内容
本发明中“盐酸消旋山莨菪碱注射液”名称为国家食品药品监督管理局为该类透析液统一规定的名称，具体见中国药典2010版。
经过试验研究，科研人员发现实际上盐酸消旋山莨菪碱不稳定性的原因在于盐酸消旋山莨菪碱在PH≥4的条件下，可以水解产生了莨菪酸，并且莨菪酸产生的速度并不是随着PH上升而随之增多，在PH4-6之间，PH在4-6之间有关物质差距不大，而高温灭菌过程加速了反应速度。
由于在配置实验中的意外，科研人员发现当PH值是影响盐酸消旋山莨菪碱稳定性的主要原因，盐酸消旋山莨菪碱在3≤PH值＜4的条件下，反而较PH值≥4的稳定，尤其是在3.5≤PH值＜4之间明显较6≥PH值≥4的稳定。
一种盐酸消旋山莨菪碱注射液组合物，含有消旋山莨菪碱、盐酸、氯化钠和水，其特征在于所述的组合物的PH值＜4。
一种盐酸消旋山莨菪碱注射液组合物，由消旋山莨菪碱、盐酸、氯化钠和水组成，其特征在于所述的组合物的PH值≥3且＜4。
如上所述的组合物，其特征在于所述的组合物的PH值≥3.5且＜4。
如上所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有消旋山莨菪碱8-10g。
如上所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有消旋山莨菪碱8.5-9.5g。
如上所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有氯化钠6-9g。
如上所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有氯化钠7-8g。
如上所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有0.1mol/L盐酸250～300ml。
如上所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有0.1mol/L盐酸270～285ml。
如上所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有消旋山莨菪碱8-10g、氯化钠6-9g和0.1mol/L盐酸。
如上所述的组合物，其特征是每1000ml组合物由消旋山莨菪碱8.5-9.5g、氯化钠7-8g和0.1mol/L盐酸和余量的水组成。
如上所述的组合物，其特征是制备方法为将消旋山莨菪碱、盐酸、氯化钠和水混合均匀，并用盐酸调节PH值。
实施例
药物组合物的配方见各实施例，各实施例中药物的数值为1000ml盐酸消旋山莨菪碱注射液的用量，盐酸的浓度为0.1mol/L。
实施例1
| 实施例编号 | 1-1 | 1-2 | 1-3 | 1-4 | 1-5 | 1-6 |
| 消旋山莨菪碱(g) | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 氯化钠(g) | 6 | 7 | 8 | 9 | 6 | 9 |
| 盐酸(ml) | 250 | 270 | 285 | 300 | 360 | 400 |
| PH | 3.1 | 3.5 | 3.7 | 3.9 | 2.5 | 2 |
将消旋山莨菪碱、部分盐酸、氯化钠和水混合均匀，并用余量盐酸、注射用水调节PH值，并定容至1000ml，后经0.22μm终端过滤后灌封。蒸汽100℃恒温30分钟灭菌。在配制和灌封时可以采用氮气保护。
实施例2
| 实施例编号 | 2-1 | 2-2 | 2-3 | 2-4 |
| 消旋山莨菪碱(g) | 8 | 8 | 8 | 8 |
| 氯化钠(g) | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 盐酸(ml) | 250 | 270 | 285 | 300 |
| PH | 3 | 3.4 | 3.6 | 3.8 |
制备方法同实施例1。
实施例3
| 实施例编号 | 3-1 | 3-2 | 3-3 | 3-4 |
| 消旋山莨菪碱(g) | 9.5 | 9.5 | 9.5 | 9.5 |
| 氯化钠(g) | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 盐酸(ml) | 250 | 270 | 285 | 300 |
| PH | 3.1 | 3.5 | 3.7 | 3.9 |
制备方法同实施例1。
对照实施例1
| 对照实施例编号 | 1-1 | 1-2 | 1-3 | 1-4 |
| 消旋山莨菪碱(g) | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 氯化钠(g) | 6 | 7 | 8 | 9 |
| PH | 4.0 | 5.0 | 5.5 | 6.0 |
制备方法同实施例1。
对照实施例2
| 对照实施例编号 | 2-1 | 2-2 | 2-3 | 2-4 |
| 消旋山莨菪碱(g) | 8 | 8 | 8 | 8 |
| 氯化钠(g) | 6 | 7 | 8 | 9 |
| PH | 4.0 | 5.0 | 5.5 | 6.0 |
制备方法同实施例1。
对照实施例3
| 对照实施例编号 | 3-1 | 3-2 | 3-3 | 3-4 |
| 消旋山莨菪碱(g) | 9.5 | 9.5 | 9.5 | 9.5 |
| 氯化钠(g) | 6 | 7 | 8 | 9 |
| PH | 4.0 | 5.0 | 5.5 | 6.0 |
制备方法同实施例1。
稳定性试验1
将实施例、对照实施例得到的组合物(使用同一批次的原料药、辅料、注射用水)按照组号分组，每组10支，在恒温加速试验条件下分别存储，在规定时间进行检测，并计算平均值，其中0天数据为灌封前检测得到的数据，1天数据为灭菌后24小时时检测得到的数据。
恒温加速试验条件:按市售包装，在温度45℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置。
以下实施例、对照实施例中有关物质、含量的测定方法均按照2010版中国药典中的方法测定。
恒温加速试验(n＝10，mean)
通过试验可以证明，PH值是影响盐酸消旋山莨菪碱稳定性的主要原因，盐酸消旋山莨菪碱在3≤PH值＜4的条件下，反而较PH≥4的稳定，尤其是在3.5≤PH值＜4之间明显较6≥PH值≥4的稳定，而当PH值＜3时杂质较3≤PH值＜4时有所增加。
Claims (10)
1.一种盐酸消旋山莨菪碱注射液组合物，含有消旋山莨菪碱、盐酸、氯化钠和水，其特征在于所述的组合物的PH值＜4。
2.一种盐酸消旋山莨菪碱注射液组合物，由消旋山莨菪碱、盐酸、氯化钠和水组成，其特征在于所述的组合物的PH值≥3且＜4。
3.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于所述的组合物的PH值≥3.5且＜4。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有消旋山莨菪碱8-10g。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有消旋山莨菪碱8.5-9.5g。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有氯化钠6-9g。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有氯化钠7-8g。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征是每1000ml组合物中含有消旋山莨菪碱8-10g、氯化钠6-9g和0.1mol/L盐酸。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征是每1000ml组合物由消旋山莨菪碱8.5-9.5g、氯化钠7-8g和0.1mol/L盐酸和余量的水组成。
10.如权利要求1、2所述的组合物，其特征是制备方法为将消旋山莨菪碱、盐酸、氯化钠和水混合均匀，并用盐酸调节PH值。
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Cited By (3)
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| CN109528640A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-29 | 江西润泽药业有限公司 | 一种品质稳定的盐酸消旋山莨菪碱注射液及其制备方法 |
| CN114533652A (zh) * | 2018-09-25 | 2022-05-27 | 沈阳兴齐眼科医院有限公司 | 药物组合物、其制备方法和用途 |
| CN115572291A (zh) * | 2022-09-28 | 2023-01-06 | 成都第一制药有限公司 | 一种氢溴酸山莨菪碱及其制备方法和质量控制方法 |
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