CN103989629A - 一种稳定的替加氟注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的替加氟注射液及其制备方法。主要由替加氟和注射用水，以氢氧化钠溶液和/或酸溶液调节注射液pH值为11.1～12.0，加入抗氧化剂、pH值缓冲剂、充氮气保护，经高温灭菌而制成的注射液。本发明能够使替加氟注射液更加稳定，可进行高温灭菌，有关物质较现有技术大大降低，特别是解决了替加氟注射液采用现有技术产品在进行高温灭菌和贮存过程中出现pH值下降、溶液颜色变黄、可见异物检查不合格、有关物质检查不合格的问题，可以保证产品符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

Description

一种稳定的替加氟注射液的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种稳定的替加氟注射液及其制备方法。

背景技术

替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性，临床主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌。目前国内上市的制剂剂型主要有注射液和口服制剂，本品口服制剂的生物利用度比注射液差，临床应用替加氟注射液较多一些。

中国药典2010年版收载的替加氟注射液质量标准中，规定注射液的pH值范围为9.5～10.5，并将替加氟注射液质量标准中有关物质的检测方法由中国药典2005年版收载的薄层色谱法修改成了检测准确度更高的高效液相色谱法，将有关物质中氟尿嘧啶的限度订在≤1.0％。国内替加氟注射液现有生产技术一般是将替加氟原料用氢氧化钠溶液溶解并调节注射液的pH值为9.5～10.5，分装以后经100℃热压灭菌30分钟，即得。由于替加氟在水溶液中溶解性极差、稳定性差，导致本品在生产高温灭菌、运输和贮存过程中容易出现以下问题：第一，在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物，致使产品的可见异物检查项不合格。第二，溶液pH值下降快，导致pH值检查项不合格。第三，经过高温灭菌后产品有关物质检查超过标准规定的1.0％、溶液颜色变黄，致使产品有关物质和颜色检查项目不合格。

基于上述原因，采用现有技术生产的替加氟注射液按照中国药典2010年版收载的替加氟注射液质量标准检验，可能出现可见异物、pH值、溶液颜色、有关物质等多项检查指标不符合规定。影响了替加氟注射液的生产和临床应用，给临床用药和推广带来不便。

国内已公开的发明专利(CN101897633A)“一种稳定的替加氟注射液及其制备方法”解决上述问题的方案是，在处方中加入碳酸盐，用氢氧化钠或盐酸溶液调节注射液的pH值为10.0，使用活性炭吸附有关物质，产品灌装后未经高温灭菌。该方案存在的缺陷是生产的替加氟注射液在不经过高温灭菌的过程时，虽然可以解决pH值下降和析晶的问题，但产品一旦经过高温灭菌，则会出现有关物质检查不合格。作为注射液产品，不经过高温灭菌增加了注射液污染细菌的风险，导致临床应用风险较高。另外，替加氟注射液的有关物质主要是在高温灭菌和放置过程中因主药降解而产生的，在溶液配制过程中采用活性炭吸附无法解决产品在高温灭菌和放置过程中有关物质增加的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定的替加氟注射液及其制备方法。通过创造性劳动发现，该替加氟注射液更加稳定，有关物质氟尿嘧啶的含量较现有技术大大降低，解决替加氟注射液采用现有技术产品在进行高温灭菌和贮存过程中出现pH值下降、溶液颜色变黄、可见异物检查不合格、有关物质检查不合格的问题。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种稳定的替加氟注射液，主要由替加氟和注射用水制成，所述替加氟注射液的pH值为10.5～12.0。

所述替加氟注射液的组成成分还包括抗氧化剂，所述抗氧化剂的浓度为1mg～10g/100ml。

所述抗氧化剂为L-半胱氨酸、亚硫酸钠、氨基酸和VC棕榈酸酯中的至少一种。

所述替加氟注射液的组成成分还包括pH值缓冲剂，并且所述pH值缓冲剂的浓度为1mg～10g/100ml。

所述的pH值缓冲剂为磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、碳酸盐、酒石酸盐和乳酸盐中的至少一种。

所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一种。

作为优选，本发明一种稳定的替加氟注射液的组成成分还可以包括渗透压调节剂，并且所述渗透压调节剂的浓度为0.5g～10g/100ml。

所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一种。氯化钠用量优选为0.9g/100ml；葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均优选为5g/100ml～10g/100ml。

上述技术方案中，“所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一种”是指所述渗透压调节剂可以为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一种，也可以为其中任意几种的组合。

一种稳定的替加氟注射液的制备方法，包括下述步骤：

(1)称取替加氟1g～100g、抗氧化剂10mg～50g、pH值缓冲剂10mg～50g；

(2)酸溶液和/或氢氧化钠分别配制成任意浓度的溶液，备用；

(3)取40℃以下的注射用水500ml，依次序加入抗氧化剂、pH值缓冲剂、替加氟，搅拌，用步骤(2)配制的酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节pH值至10.5～12.0，补足40℃以下的注射用水至1000ml；

(4)步骤(3)所得溶液，加入活性炭，加入量按照0.005g～0.5g/100ml计算，搅拌10～60分钟，过滤脱碳；

(5)将步骤(4)所得注射液精滤至澄清，充氮气保护，灌装，高温灭菌，即得。

上述方案步骤(2)中，所述酸溶液和/或氢氧化钠是指加入的可以是酸溶液、氢氧化钠中的任一种，也可以是酸溶液、氢氧化钠以任意比例配比；在步骤(2)中，加入的如果是酸溶液和氢氧化钠中的一种，则预先配制一种任意浓度的溶液备用；如果加入的是酸溶液、氢氧化钠两种，则分别配制成任意浓度的溶液备用。所述酸溶液为磷酸、盐酸、乳酸盐、醋酸、柠檬酸、酒石酸和酸性氨基酸中的一种。

所述高温灭菌方法为如下方法中的一种：100℃热压灭菌10～45分钟、115℃热压灭菌10～45分钟、121℃热压灭菌8～15分钟。

综上所述，本发明的有益效果是：本发明使替加氟注射液更加稳定，并且有关物质氟尿嘧啶的含量较现有技术大大降低，令人满意地解决了替加氟注射液采用现有技术产品在进行高温灭菌和贮存过程中出现pH值下降、溶液颜色变黄、可见异物检查不合格、有关物质检查不合格的问题，可以保证产品符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

本发明通过创造性劳动，公开了一种稳定的替加氟注射液及其制备方法。通过实验研究发现，将中国药典2010年版收载的替加氟注射液质量标准中的pH值由9.5～10.5修订至较高pH值10.5～12.0时，在该注射液的处方中加入抗氧化剂、pH值缓冲剂以及充氮气保护，能够使替加氟注射液更加稳定，可进行高温灭菌，有关物质较现有技术大大降低，特别是解决了替加氟注射液采用现有技术产品在进行高温灭菌和贮存过程中出现pH值下降、溶液颜色变黄、可见异物检查不合格、有关物质检查不合格的问题。

具体实施方式

下面结合实施例，对本技术发明作进一步的详细说明，但本技术发明的实施方式不限于此。

实施例1

一种稳定的替加氟注射液及其制备方法，包括下述步骤：(1)称取替加氟1g～100g、抗氧化剂10mg～50g、pH值缓冲剂10mg～50g；(2)酸溶液和/或氢氧化钠分别配制成任意浓度的溶液，备用；(3)取40℃以下的注射用水500ml，依次序加入抗氧化剂、pH值缓冲剂、替加氟，搅拌，用步骤(2)配制的酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节pH值为10.5～12.0，补足40℃以下的注射用水至1000ml；(4)步骤(3)所得溶液，加入活性炭，所述活性炭用量为0.005g～0.5g/100ml，搅拌10～60分钟，过滤脱碳；(5)将步骤(4)所得注射液精滤至澄清，充氮气保护，灌装，高温灭菌，即得。

本实施例具体各组分的成分及其含量如下：

乳酸和/或氢氧化钠分别配制成10％～20％的溶液，备用；取40℃以下的注射用水500ml，依次序加入亚硫酸钠、乳酸钠、替加氟，搅拌，用上述配制的乳酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节pH值为10.5～12.0，补足40℃以下的注射用水至1000ml；所得溶液，加入活性炭，所述活性炭用量为0.1g/100ml，搅拌30分钟，过滤脱碳；所得注射液精滤至澄清，充氮气保护，灌装，121℃热压灭菌8分钟，即得。

实施例2

本实施例具体各组分的成分及其含量如下：

柠檬酸和/或氢氧化钠分别配制成10％～20％的溶液，备用；取40℃以下的注射用水500ml，依次序加入L-半胱氨酸、柠檬酸钠、替加氟，搅拌，用上述配制的柠檬酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节pH值为10.5～12.0，补足40℃以下的注射用水至1000ml；所得溶液，加入活性炭，所述活性炭用量为0.1g/100ml，搅拌30分钟，过滤脱碳；所得注射液精滤至澄清，充氮气保护，灌装，115℃热压灭菌30分钟，即得。

实施例3

本实施例具体各组分的成分及其含量如下：

盐酸和/或氢氧化钠分别配制成10％～20％的溶液，备用；取40℃以下的注射用水500ml，依次序加入L-半胱氨酸、碳酸钠、替加氟，搅拌，用上述配制的盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节pH值为10.5～12.0，补足40℃以下的注射用水至1000ml；所得溶液，加入活性炭，所述活性炭用量为0.1g/100ml，搅拌30分钟，过滤脱碳；所得注射液精滤至澄清，充氮气保护，灌装，100℃热压灭菌30分钟，即得。

本发明具体实施时，抗氧化剂可以是L-半胱氨酸、亚硫酸钠、氨基酸和VC棕榈酸酯中的一种，其用量为1mg～10g/100ml中的任意值，如1mg/100ml、5g/100ml、10g/100ml。替加氟浓度可以为0.1g～10g/100ml中的任意值，例如0.1g/100ml，5g/100ml和10g/100ml。pH值缓冲剂可以为磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、碳酸盐、酒石酸盐和乳酸盐中的一种，其浓度可以为1mg～10g/100ml中的任意值，例如1mg/100ml，5g/100ml和10g/100ml。

实施例4

替加氟注射液稳定性比较试验

利用本技术发明所制得的替加氟注射液的稳定性很好，能够使替加氟注射液质量更加稳定，可进行高温灭菌，有关物质较现有技术大大降低，特别是解决了替加氟注射液采用现有技术产品在进行高温灭菌和贮存过程中出现pH值、溶液颜色、可见异物、有关物质检查不合格的问题。以现有技术和利用本技术发明所制得的替加氟注射液分别按照中国药典2010年版二部附录XIXC药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，对比考察了在25℃放置24个月、40℃放置6个月、0～5℃低温放置10天以及不同温度高温灭菌后药物的稳定性，结果利用本技术发明所制得的替加氟注射液在上述试验条件下产品质量稳定，各项检测指标均符合本品质量标准的规定，明显优于替加氟注射液的现有生产技术。

药理实验结果表明：利用本技术发明所制得的稳定的替加氟注射液无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。

表1替加氟注射液25℃稳定性对比考察结果

表2替加氟注射液0～5℃低温可见异物对比考察结果

表3替加氟注射液40℃稳定性对比考察结果

表4替加氟注射液不同热压灭菌温度灭菌不同时间的稳定性考察结果

根据上述结果可知，本技术发明的替加氟注射液能够使替加氟注射液更加稳定，可进行高温灭菌，有关物质较现有技术大大降低，特别是解决了替加氟注射液采用现有技术产品在进行高温灭菌和贮存过程中出现pH值下降、溶液颜色变黄、可见异物检查不合格、有关物质检查不合格的问题，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

如上所述，便可较好地实现本技术发明。

Claims (7)

1.一种稳定的替加氟注射液，其特征在于，由替加氟、抗氧化剂、pH值缓冲剂和注射用水制成，所述抗氧化剂为亚硫酸钠、氨基酸和VC棕榈酸酯中的至少一种，抗氧化剂的浓度为1mg～10g/100ml，pH值缓冲剂为磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、碳酸盐、酒石酸盐和乳酸盐中的至少一种，pH值缓冲剂的浓度为1mg～10g/100ml，所述替加氟注射液的pH值为11.1～12.0。

2.根据权利要求1所述的一种稳定的替加氟注射液，其特征在于，所述氨基酸为L-半胱氨酸。

3.根据权利要求1所述的一种稳定的替加氟注射液，其特征在于，所述替加氟注射液的组成成分还包括渗透压调节剂，并且所述渗透压调节剂的浓度为0.5g～10g/100ml。

4.根据权利要求3所述的一种稳定的替加氟注射液，其特征在于，所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一种。

5.权利要求1所述的一种稳定的替加氟注射液的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

(1)称取替加氟1g～100g、抗氧化剂10mg～50g、pH值缓冲剂10mg～50g；

(2)酸溶液和/或氢氧化钠分别配制成任意浓度的溶液，备用；

(3)取40℃以下的注射用水500ml，依次序加入抗氧化剂、pH值缓冲剂、替加氟，搅拌，用步骤(2)配制的酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节pH值至11.1～12.0，补足40℃以下的注射用水至1000ml；

(4)步骤(3)所得溶液，加入活性炭，加入量按照0.005g～0.5g/100ml计算，搅拌10～60分钟，过滤脱碳；

(5)将步骤(4)所得注射液精滤至澄清，充氮气保护，灌装，高温灭菌，即得。

6.根据权利要求5所述的一种稳定的替加氟注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的酸溶液为磷酸、盐酸、乳酸盐、醋酸、柠檬酸、酒石酸和酸性氨基酸中的一种。

7.根据权利要求5或6所述的一种稳定的替加氟注射液的制备方法，其特征在于，所述高温灭菌方法为如下方法中的一种：100℃热压灭菌10～45分钟、115℃热压灭菌10～45分钟、121℃热压灭菌8～15分钟。