CN101897663A - 一种稳定的替加氟注射液处方及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明是针对替加氟注射液无法实现规模化生产，成品稳定性差，易出现结晶等现象，研究的一种新的制备方法，达到替加氟注射液可规模化生产，提高产品稳定性，去除结晶，降低有关物质含量等目的。本发明在替加氟注射液处方中使用了碳酸盐和氢氧化钠调节pH值，在制备工艺中进行升温提高生产速度，使用活性炭降低有关物质含量，提高稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种替加氟注射液处方及其制备工艺，供医疗机构用于肿瘤患者的治疗。
背景技术
替加氟注射液是近年来嘧啶类抗癌有效新药之一，对多数实体瘤有抑制作用。它是氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用。能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成，主要作用于S期，是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物。主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌。
替加氟注射液相比氟尿嘧啶而言，作用更持久，吸收良好，毒性较低。化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/4～1/7。慢性毒性实验中末见到严重的骨髓抑制，对免疫的影响较轻微。
替加氟原料药性状为白色或类白色结晶性粉末，在水中微溶，只有在偏碱性溶液中才能溶解。在替加氟注射液制造及临床应用的过程中，会遇到成品pH值降低、主药含量下降、有关物质增多、有结晶析出等现象，为患者的使用带来了不便。
发明内容
本发明提供了一种稳定的替加氟注射液处方和制备工艺，克服了上述的缺点，可实现规模化，成品质量稳定，无结晶析出，使用方便。
本发明公开的替加氟注射液处方具有如下特点：
A.替加氟0.1-10；
B.氢氧化钠0.05-1；
C.碳酸盐缓冲液0.05-5；
D.注射用水加至100。
本发明公开的替加氟注射液的制备工艺具有如下特点：
(1)取定量替加氟加入1mol/L碳酸盐溶液，加热至40±2℃，10分钟(去掉)，混合、搅拌至全溶。
(2)用1mol/L氢氧化钠溶液或1M盐酸调节pH值至10.0，再加注射用水定容。
(3)加活性炭对溶液进行吸附，30分钟后用0.45μm滤膜过滤至澄明。
(4)将溶液用0.22μm滤膜除菌过滤至澄明。
(5)灌装，检测合格后进行包装，成品。
新处方和新工艺相比原有技术的优势如下：
1、替加氟注射液在制备时很难溶解，即使在碱性条件下，溶解速度也非常慢。通过在有效时间内升温的方法，可以加速替加氟的溶解，从而提高生产能力。
2、替加氟注射液需调节适宜的pH值，以满足制剂的安全性、有效性及人体的生理适应性。pH值高低是影响稳定性的主要因素，根据替加氟的理化性质，为了防止替加氟在弱碱溶液环境中析出，将灌装溶液的pH值调节在10.0±0.5左右，在该范围内，pH值既符合替加氟注射液质量标准的要求，又能够实现样品性质稳定，性状良好的要求。
3、替加氟注射液成品的有关物质较多，容易超出质量标准要求，通过活性炭吸附的方法，可以有效降低原料中有关物质含量，为临床使用的安全性提供更好的保障。
具体实施方式
实施例1：
将200g的替加氟加入1000ml的1mol/L碳酸盐缓冲液中，混合、搅拌10分钟至全溶，加3500ml注射用水，用1mol/L氢氧化钠溶液或1M盐酸调节pH值至9.6，再加注射用水定容至5000ml，将溶液用0.22μm滤膜除菌过滤至澄明，检测合格后灌装至1000支5ml的安瓿瓶中，制得替加氟注射液成品。
实施例2：
将200g的替加氟加入1000ml的1mol/L碳酸盐缓冲液中，加热至40±2℃，混合、搅拌10分钟至全溶，加3500ml注射用水，用1mol/L氢氧化钠溶液或1M盐酸调节pH值至10.0，再加注射用水定容至5000ml，将溶液用0.22μm滤膜除菌过滤至澄明，检测合格后灌装至1000支5ml的安瓿瓶中，制得替加氟注射液成品。
实施例3：
将200g的替加氟加入1000ml的1mol/L碳酸盐缓冲液中，加热至40±2℃，混合、搅拌10分钟至全溶，加3500ml注射用水，用1mol/L氢氧化钠溶液或1M盐酸调节pH值至10.0，再加注射用水定容至5000ml。加活性炭对溶液进行吸附，30分钟后用0.45μm滤膜过滤至澄明。再将溶液用0.22μm滤膜除菌过滤至澄明，检测合格后灌装至1000支5ml的安瓿瓶中，制得替加氟注射液成品。
实施例1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，90天
实施例1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，180天
实施例1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，360天
实施例1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，540天
实施例1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，720天
由以上结果可知，本发明公开的替加氟注射液在25±2℃条件下，考察720天，样品各项指标均符合药典要求，含量在100％以上，说明使用本发明工艺制备的替加氟注射液具有很好的稳定性，应用于临床使用更方便，可实现规模化生产。
Claims (3)
1.一种替加氟注射液，其特征是组成和配比按重量体积百分数为：
A.替加氟0.1-10；
B.氢氧化钠0.05-1；
C.碳酸盐缓冲液0.05-5；
D.注射用水加至100。
2.根据权利要求1所述的替加氟注射液生产方法，其特征在于采用以下工艺条件：
(1)取定量替加氟加入1mol/L碳酸盐溶液，加热至40±2℃，10分钟，混合、搅拌至全溶。
(2)用1mol/L氢氧化钠溶液或1M盐酸调节pH值至10.0，再加注射用水定容。
(3)加活性炭对溶液进行吸附，30分钟后用0.45μm滤膜过滤至澄明。
(4)将溶液用0.22μm滤膜除菌过滤至澄明。
(5)灌装，检测合格后进行包装，成品。
3.权利要求2中所述的替加氟注射液，其特征在于：所述的药物制剂工艺中进行了升温处理并加入了活性炭。
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| CN2009100721447A CN101897663A (zh) | 2009-05-31 | 2009-05-31 | 一种稳定的替加氟注射液处方及其制备工艺 |
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN102178646A (zh) * | 2011-04-26 | 2011-09-14 | 四川升和药业股份有限公司 | 一种稳定的替加氟注射液及其制备方法 |
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| CN104496972A (zh) * | 2014-12-04 | 2015-04-08 | 浙江大学 | 一种新型替加氟药物共晶及其制备方法 |
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2009
- 2009-05-31 CN CN2009100721447A patent/CN101897663A/zh active Pending
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101201 |