CN104211757A - N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制备方法。该新晶型比起其他晶型有根本的区别，亦有良好的物理特性，表现在有机溶剂残留远远低于其他晶型，澄清度稳定的小于1号浊度液，有关物质完全达到药典要求等方面。本发明完全摒弃了现有专利通过有机溶剂加入到水溶液中，析出固体的传统方法，制备的产品几乎不残留各种有机溶剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制备方法。
背景技术
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，英文名L-alany-L-glutamine，分子式C8H15N3O4，分子量217.22，结构式为：
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作为肠外营养药物，可用于提高患者细胞免疫功能，有效降低危重患者的感染风险，尤其对严重感染、恶性肿瘤等危重病人的治疗和恢复有重要作用。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在体内能迅速转化为谷氨酰胺而被利用。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸的特性使经由肠外营养输液补充谷氨酰胺成为可能，二肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在相应部位并随机的需要进行代谢。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，其20％静脉注射液由德国Fresenius AG研制并生产，于1995年4月在德国注册上市，商品名为Dipep-tamin，于1999年在中国注册上市，商品名为20％Dipep-tamin(力肽)。在欧洲专利EP595345中公开了其合成方法：α-卤代丙酰卤与L-谷氨酰胺在PH为10的条件下进行反应而制得光学纯的α-卤代丙酰谷氨酰胺，然后在氨水中氨解，后经甲醇-水结晶而制得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
专利ZL200510009619.X中公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂及其制备方法，结晶体系为水-乙醇，最后得到白色结晶粉末(I晶型)；专利ZL201210371136.4中公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其中选用水-甲醇体系得到白色结晶(II晶型)；专利ZL201210579815.0选用二噁烷与二甲基甲酰胺进行结晶得到白色结晶(III晶型)；专利ZL20131048839.4中公开了用水-异丙醇进行结晶，制得白色结晶(IV晶型)，该专利同时报道了加入晶种进行诱导结晶制得白色结晶(V晶型)。
发明内容
本发明的目的是提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，物理特性良好，有机溶剂残留少，澄清度稳定；本发明同时提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，科学合理、简单易行。
本发明所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.144±0.1度，1.248±0.1度，13.373±0.1度，14.435±0.1度，15.498±0.1度，17.380±0.1度，18.300±0.1度，19.440±0.1度，20.748±0.1度，22.301±0.1度，22.607±0.1度，23.240±0.1度，23.711±0.1度，24.434±0.1度，26.938±0.1度，27.694±0.1度，28.674±0.1度，29.308±0.1度，29.716±0.1度，32.045±0.1度，32.638±0.1度，33.475±0.1度，34.211±0.1度，35.008±0.1度，35.866±0.1度，37.316±0.1度，39.584±0.1度，42.873±0.1度，44.037±0.1度，46.816±0.1度，49.063±0.1度，51.494±0.1度，58.133±0.1度有特征峰。
所述的晶型的DSC分析谱图中，在219-226℃有明显的吸收峰值。
本发明所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，步骤如下：
(1)在30-80℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中，经孔径小于0.45μm的滤膜过滤，滤液进行静置结晶24-48小时，结晶温度控制在-5-15℃，湿品干燥温度控制在60-110℃，得到VI型晶体作为晶种；
(2)在30-80℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中；经孔径小于0.45μm的滤膜过滤；控制搅拌速度0-50r/min，进行结晶；
(3)加入作为晶种的VI型晶体进行诱导结晶；结晶温度控制在-5-15℃；湿品干燥温度控制在60-110℃；所得产品晶型为VI型。
步骤(1)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和纯化水的质量比为1：2-4。
步骤(2)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和纯化水的质量比为1：1-2。
本发明可以用于制备高纯度的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明是在总结对比现有各专利晶型的基础上，潜心研究发明了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新的晶型的制备方法，该方法完全摒弃了现有专利通过有机溶剂加入到水溶液中，析出固体的传统方法，制备的产品几乎不残留各种有机溶剂。该新晶型比起其他晶型有根本的区别，亦有良好的物理特性，表现在有机溶剂残留远远低于其他晶型，澄清度稳定的小于1号浊度液，有关物质完全达到药典要求等方面。
附图说明
图1是实施例1中N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型粉末X-射线衍射谱图。
图2是实施例1中N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型DSC谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型晶种的制备：
将按欧洲专利EP595345所述制备的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品10克，加入到20克纯化水中，搅拌加热到30℃，固体全部溶解，加入活性炭1克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径为0.25μm的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于1号浊度液，将滤液进行冷却到-5℃。上述溶液静置24小时，待有较多针状晶体析出，过滤出针状晶体，在60℃真空干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型产品4克。所得产品做粉末X-射线衍射检测，见图1。所得产品做DSC检测，见图2。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的制备：
将按欧洲专利EP595345所述制备的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品100克，加入到150克纯化水中，搅拌加热到50℃，固体全部溶解，加入活性炭2克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径小于0.45μm的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于1号浊度液，将滤液进行冷却到-5℃，加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的产品2克作为晶种，诱导结晶。上述溶液静置5-10小时，待有大量针状晶体析出，过滤出针状晶体，在60℃真空干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型产品78克。
实施例2
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型晶种的制备同实施例1。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的制备：
将按欧洲专利EP595345所述制备的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品100克，加入到100克纯化水中，搅拌加热到80℃，固体全部溶解，加入活性炭2克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径小于0.45μm的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于1号浊度液，将滤液进行冷却到15℃，加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的产品2克作为晶种，诱导结晶。控制搅拌速度40-45r/min，将上述溶液缓慢搅拌5～10小时，待有大量针状晶体析出，过滤出针状晶体，在100℃真空干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型产品75克。
实施例3
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型晶种的制备同实施例1。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的制备：
将按欧洲专利EP595345所述制备的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品100克，加入到130克60℃纯化水中，搅拌固体全部溶解，加入活性炭2克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径为0.25μm的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于1号浊度液，将滤液进行冷却到0℃，加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的产品2克作为晶种，诱导结晶。控制搅拌速度10-15r/min，将上述溶液缓慢搅拌5小时，待有大量针状晶体析出，过滤出针状晶体，在80℃真空干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型产品75.5克。
Claims (5)
1.一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，其特征在于Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.144±0.1度，1.248±0.1度，13.373±0.1度，14.435±0.1度，15.498±0.1度，17.380±0.1度，18.300±0.1度，19.440±0.1度，20.748±0.1度，22.301±0.1度，22.607±0.1度，23.240±0.1度，23.711±0.1度，24.434±0.1度，26.938±0.1度，27.694±0.1度，28.674±0.1度，29.308±0.1度，29.716±0.1度，32.045±0.1度，32.638±0.1度，33.475±0.1度，34.211±0.1度，35.008±0.1度，35.866±0.1度，37.316±0.1度，39.584±0.1度，42.873±0.1度，44.037±0.1度，46.816±0.1度，49.063±0.1度，51.494±0.1度，58.133±0.1度有特征峰。
2.根据权利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，其特征在于所述的晶型的DSC分析谱图中，在219-226℃有明显的吸收峰值。
3.一种权利要求1或2所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)在30-80℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中，经孔径小于0.45μm的滤膜过滤，滤液进行静置结晶24-48小时，结晶温度控制在-5-15℃，湿品干燥温度控制在60-110℃，得到VI型晶体作为晶种；
(2)在30-80℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中；经孔径小于0.45μm的滤膜过滤；控制搅拌速度0-50r/min，进行结晶；
(3)加入作为晶种的VI型晶体进行诱导结晶；结晶温度控制在-5-15℃；湿品干燥温度控制在60-110℃；所得产品晶型为VI型。
4.根据权利要求3所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和纯化水的质量比为1：2-4。
5.根据权利要求3所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和纯化水的质量比为1：1-2。
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