CN108451942A - 一种精氨酸谷氨酸注射液药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种精氨酸谷氨酸注射液药物组合物及其制备方法，所述注射液包含精氨酸谷氨酸、注射用水和酸碱调节剂，其pH值为5.2～6.0，注射液的浓度为0.01～1g/ml；所述精氨酸谷氨酸用注射用水溶解、用酸碱调节剂调节pH值，经活性炭脱色、定容、分装和灭菌后制得；所述注射液用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症；本发明提供的注射液具有杂质含量少、质量易于控制、临床应用更安全等特点。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种精氨酸谷氨酸注射液药物组合物及其制备方法。
背景技术
精氨酸谷氨酸为精氨酸和谷氨酸的复盐，由日本味之素公司率先研制成功，并于1960年在日本首先上市。精谷氨酸经静脉输入体内可分解成精氨酸和谷氨酸，其中精氨酸在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨，经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，由尿中排出；谷氨酸能与血中过多的氨结合成无毒的谷氨酰胺，后者在肾脏经谷胺酰胺酶作用将氨解离，由尿排出。精氨酸和谷氨酸两者作用结合，可迅速有效地解除高氨血状态，避免产生严重器官损害。另外，精氨酸和谷氨酸均为对人体有益的氨基酸，具有保肝护肝的作用，可恢复受损的肝功能，增强人体免疫能力。主要用于用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。
对现有精氨酸谷氨酸注射液进行研究分析，其pH值为6.0～8.0，重要的是该注射液存在一个重要的杂质，该单一杂质的含量高于0.5％，因此杂质含量高使得注射液质量不易控制，同时高含量的杂质会增大药物不良反应的风险，降低了用药的安全性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：由于现有精氨酸谷氨酸注射液的主杂质含量高、杂质不明确等因素导致制剂质量不易控制，增大了患者用药时产生不良反应的风险，为此本发明提供了一种精氨酸谷氨酸注射液药物组合物。所述注射液含杂质含量低、质量易于控制以及安全性更高。发明人通过研究明确了现有技术中该主要杂质的具体结构。本发明还提供了一种前述精氨酸谷氨酸注射液药物组合物的制备方法。
本发明提供的技术方案是：
一种精氨酸谷氨酸注射液药物组合物，包含精氨酸谷氨酸、注射用水和酸碱调节剂，其特征在于所述注射液的pH值为5.2～6.0，优选为5.2～5.95，更优选5.5～5.75。
经本发明人研究发现，精氨酸谷氨酸的水溶液在高温或碱性条件下不稳定。进一步的研究发现，精氨酸在溶液状态下，易形成内酰胺结构，在不同的pH条件下，内酰胺结构产物的含量是不同的。精氨酸内酰胺结构式如下所示：
经过发明人大量的实验，发现精氨酸谷氨酸注射液药物组合物的主要杂质为精氨酸的内酰胺结构产物，并且在pH越偏碱性的条件下，精氨酸的内酰胺结构产物含量越高。本发明所述的精氨酸谷氨酸注射液药物组合物的主杂质为精氨酸的内酰胺结构产物。根据该主杂质的理化性质，对精氨酸谷氨酸注射液药物组合物在不同pH条件下含量、有关物质进行试验，发明人惊喜地发现，pH值为5.2～6.0的条件下，注射液的杂质含量小、注射液的质量好。
在不同pH值下，对精氨酸谷氨酸注射液药物组合物进行了影响因素考察，选取pH为5.1、5.2、5.5、5.75、6.0、6.5、7.0、7.5等8种条件，处方的其他组份和制备工艺均相同，分别经终端灭菌后，pH5.1样品有不溶物析出，其余样品在40℃、60℃两个温度条件下放置5天、10天，做有关物质分析，上述主杂质的含量结果如下表：
以上结果表明：当注射液pH值小于5.2时，有不溶物析出；同一温度下，pH值越偏碱性，注射液的主杂质含量越高；同一pH值下，温度越高，注射液的主杂质含量越高。pH大于6.0相比6.0以下，两种温度下注射液的主杂质含量都有明显地增加。
本发明将精氨酸谷氨酸注射液药物组合物的pH值控制在5.2～6.0，更易于控制注射液中的主杂质。
本发明提供的注射液与原研产品アルギメート点滴静注(ARGIMATE)进行比较，结果如下表所示：
其结果是本发明提供的注射液的主杂质含量大大低于原研上市产品。
本发明提供的精氨酸谷氨酸注射液药物组合物，可以根据不同的临床用药要求，配制成不同浓度的注射液，注射液中精氨酸谷氨酸含量的范围为0.01g～1g/mL，优选0.5g/mL或0.1g/mL。
本发明还提供了一种精氨酸谷氨酸注射液药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)精氨酸谷氨酸用无菌注射用水溶解，用酸碱调节剂调节pH为5.2～6.0，制得精氨酸谷氨酸溶液；
(2)步骤(1)的溶液经活性炭脱色、定容、分装、灭菌，制得精氨酸谷氨酸注射液药物组合物。
所述酸碱调节剂包括酸类调节剂和碱类调节剂，酸类调节剂选自盐酸、硫酸、醋酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、琥珀酸或柠檬酸，优选盐酸或醋酸，更优选醋酸；碱类调节剂选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选氨水或氢氧化钠，更优选氨水。
本发明提供的精氨酸谷氨酸注射液药物组合物可用于治疗治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，可使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
测定精氨酸谷氨酸注射液药物组合物的有关物质的高效液相色谱条件：
色谱柱：氨基键合硅胶色谱柱4.6mm×250mm，5μm；
流动相：乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(10∶90v/v)；
流速：1.0mL/min；
柱温：25℃；
检测波长：210nm；
进样量：20μL；
有关物质计算方法：有关物质的其他杂质采用自身对照法，主杂质采用外标法。
制备例1主杂质醋酸盐的制备：
取精氨酸醋酸盐适量，加浓氨水使完全溶解。100℃下回流25小时，每隔4小时补加适量浓氨水，HPLC跟踪监测反应，至HPLC中精氨酸峰面积归一化法计算约占0.5％。100℃下，加入0.1％的活性炭，过滤。滤液旋转蒸发干，加甲醇，冷至0℃，过滤即得主杂质醋酸盐，类白色粉末，经HPLC分析纯度大于99.0％。主杂质醋酸盐的化学特征如下：
分子式：C8H16N4O3；MS m/z(int)：157[M+H-CH3COOH]；1H-NMR(DMSO-d6,800MHz)：δ8.23(1H,s,NH)，5.50(3H,brs,NH3)，6.04(2H,brs,NH2)，3.11(1H,m,CH-NH3)，3.10(2H,m,CH2-N)，1.4-2.1(4H,m,CH2-CH2)，1.75(3H,s,CH3)。
制备例2对照品溶液的配制
取精氨酸谷氨酸注射液药物组合物适量，加水稀释10倍后，用流动相稀释成每1mL中约含5mg的溶液或直接用流动相稀释成每1mL中约含5mg的溶液。对照品溶液将上述溶液稀释100倍进行配制。
制备例3主杂质对照品溶液的配制
取主杂质对照品适量，加流动相稀释成每1mL中约含2mg的溶液(以内酰胺计)，作为主杂质对照储备液，使用时根据样品中杂质含量配制杂质对照品溶液(主杂质含量在定量限至0.005％范围内，将储备液稀释成每1mL含0.1μg的主杂质对照溶液；
在0.0025％至0.05％范围内，将储备液稀释成每1mL含1μg的主杂质对照溶液；高于0.05％，将储备液稀释成每1mL含20μg的主杂质对照溶液)。
实施例1
按以下处方制备精氨酸谷氨酸注射液药物组合物：
取精氨酸谷氨酸100g，加入600mL注射用水，搅拌使溶解，加适量的1％醋酸溶液调节酸碱度为pH＝5.7，加入0.1％针用活性炭，40℃水浴加热45分钟，趁热0.45μm滤膜过滤，再用少量注射用水多次荡洗活性炭滤饼，合并收集的滤液。将滤液定容至1000mL刻度，精确量取20mL灌入20mL的安瓿瓶，封口，检验，查漏，115℃灭菌30分钟。取出，自然冷却至室温，制得精氨酸谷氨酸注射液药物组合物。
产品检测：pH＝5.75；HPLC分析计算后，主杂质含量为0.05％。
实施例2
按以下处方制备精氨酸谷氨酸注射液药物组合物：
取精氨酸谷氨酸500g，加入600mL注射用水，搅拌使溶解，加适量的1％醋酸溶液调节酸碱度为pH＝5.4，加入0.05％针用活性炭，60℃水浴加热30分钟，趁热0.45μm滤膜过滤，再用少量注射用水多次荡洗活性炭滤饼，合并收集的滤液。将滤液定容至1000mL刻度，精确量取10mL灌入10mL的安瓿瓶，封口，检验，查漏，121℃灭菌15分钟。取出，自然冷却至室温，制得精氨酸谷氨酸注射液药物组合物。
产品检测：pH＝5.50；HPLC分析计算后，主杂质含量为0.04％。
实施例3
按以下处方制备精氨酸谷氨酸注射液药物组合物：
取精氨酸谷氨酸50g，加入600mL注射用水，搅拌使溶解，加适量的1％醋酸溶液调节酸碱度为pH＝5.9，加入0.01％针用活性炭，40℃水浴加热45分钟，趁热0.45μm滤膜过滤，再用少量注射用水多次荡洗活性炭滤饼，合并收集的滤液。将滤液定容至1000mL刻度，精确量取10mL灌入10mL的安瓿瓶，封口，检验，查漏，115℃灭菌30分钟。取出，自然冷却至室温，制得精氨酸谷氨酸注射液药物组合物。
产品检测：pH＝5.95；HPLC分析计算后，主杂质含量为0.06％。
实施例4-11
配制pH5.1、pH5.2、pH5.5、pH5.75、pH6.0、pH6.5、pH7.0、pH7.5等八种不同pH值的注射液，精氨酸谷氨酸含量均为0.5g/mL，115℃灭菌30分钟，冷却后pH5.1样品有不溶物析出，其余样品取样测定主杂质的百分含量，然后于40℃、60℃恒温恒湿箱中放置，5天、10天分别取样测定主杂质的百分含量变化情况，结果如下表所示：
由上表可以看出，pH在5.2-6.0之间时，主杂质含量无明显变化，而pH>6.0时，主杂质含量增加明显。
Claims (10)
1.一种精氨酸谷氨酸注射液药物组合物，包含精氨酸谷氨酸、注射用水和酸碱调节剂，其特征在于所述注射液的pH值为5.2～6.0。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述pH值为5.2～5.95。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述pH值为5.5～5.75。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述pH值为5.5或5.75。
5.一种制备权利要求1所述的精氨酸谷氨酸注射液药物组合物的方法，包括以下步骤：
(1)精氨酸谷氨酸用注射用水溶解，用酸碱调节剂调节pH为5.2～6.0，制得精氨酸谷氨酸溶液；
(2)步骤(1)的溶液经活性炭脱色、定容、分装、灭菌，制得精氨酸谷氨酸注射液药物组合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(1)所述酸碱调节剂选自盐酸、硫酸、醋酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、柠檬酸、琥珀酸、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(1)所述酸碱调节剂为醋酸或氨水。
8.一种如权利要求1所述的精氨酸谷氨酸注射液药物组合物的用途，其特征是用于制备治疗因急、慢性肝病所致的高血氨症的药物。
9.根据权利要求1-4中任意一项所述的精氨酸谷氨酸注射液药物组合物，其特征在于所述注射液中精氨酸谷氨酸的含量为0.01g～1g/mL。
10.根据权利要求9所述的精氨酸谷氨酸注射液药物组合物，其特征在于其中精氨酸谷氨酸的含量为0.1g/mL或0.5g/mL。
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