CN106176585A - 一种奥硝唑注射液的制备方法 - Google Patents

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李立忠
苏志强
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Abstract

本申请公开了一种奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：在配料罐中依次加入处方量丙二醇、奥硝唑和乙醇，边加热边搅拌，得到混合溶液，将所述混合溶液调节pH值至4.0～4.5；在所得的混合溶液中加入活性炭，边加热边搅拌吸附，吸附完全后，趁热经微孔滤膜过滤脱炭得到滤液；取滤液搅拌后取样检验；检验合格后将所述滤液经过精滤后装入安瓿中，在110‑118℃条件下灭菌20‑25分钟，之后再在118‑125℃条件下灭菌5‑8分钟，即得所述的奥硝唑注射液。此制备方法简单可靠，且所制备出的奥硝唑注射液稳定性好，有关物质含量低。

Description

一种奥硝唑注射液的制备方法
技术领域
本申请涉及一种奥硝唑注射液的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
奥硝唑，其化学名称为：α-氯甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。分子式C7H10ClN3O3，分子量：219.6，结构式如下：
奥硝唑(0rnidazole)是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类衍生物，其发挥微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。奥硝唑可广泛用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾第虫、毛滴虫等感染引起的各种疾病，具有疗效高、耐受性好、组织渗透性好、体内分布广等优点。20世纪70年代上市以来，由于其具有良好的抗厌氧菌和抗原生虫(如滴虫等)感染作用，临床应用日趋广泛。人体药动学表明，奥硝唑生物半衰期非常长，具有良好的临床使用价值。
但是，现有奥硝唑制剂易引起输注疼痛，并导致静脉炎等不良反应。正常人体血液的pH值为7.35～7.45，人体可耐受输液的pH值为4～9。国内的研究显示，pH值低于4时，会导致疼痛与静脉炎，而且pH值越低，静脉炎就越严重(中国医疗前沿，2009，4(22)：13页)。现有奥硝唑制剂与常用静脉输液的配伍研究及报道显示，配伍后溶液的pH值约为2.6-3.0(医药导报，2008，27(10)：1270-1271)，超出了人体的耐受限度，增加了输注疼痛及静脉炎的发生率。
另外，在奥硝唑注射液制备和储存过程中，pH值对稳定性有着直接的影响，特别是在制备过程中，pH值对奥硝唑注射液有关物质的影响非常明显。
国内已有奥硝唑注射液上市，但现有的奥硝唑注射液在经过现有技术的高温灭菌后，奥硝唑会发生含量下降的问题，虽然加入丙二醇作为稳定剂以使奥硝唑注射液保持稳定，但仍然存在高温灭菌后含量下降以及有关物质含量增加的问题。
因此，现有技术存在如下难以解决的矛盾：一方面降低奥硝唑注射液的pH值，虽然可以提高其稳定性，但容易引发静脉炎等不良反应；另一方面提高奥硝唑注射液的pH值会降低静脉炎发生率，但会导致杂质增加、稳定性变差。寻找一种减少发生静脉炎几率、具有较高的安全性；又具有杂质少、纯度高的奥硝唑注射液，是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，该方法操作简单可靠。
所述的一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在配料罐中依次加入处方量丙二醇、奥硝唑和乙醇，边加热边搅拌，得到混合溶液，将所述混合溶液调节pH值至4.0～4.5；
(2)在步骤(1)所得的混合溶液中加入活性炭，边加热边搅拌吸附，吸附完全后，然后经微孔滤膜过滤脱炭得到滤液；
(3)取滤液搅拌后取样检验；检验合格后将滤液装入安瓿中，在110-118℃条件下灭菌20-25分钟，之后再在118-125℃条件下灭菌5-8分钟，即得所述的奥硝唑注射液。
优选地，步骤(3)所述的灭菌在115℃灭菌22分钟，之后再在121℃条件下灭菌6分钟。
优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述的加热是指加热至30-40℃。
优选地，步骤(2)搅拌吸附的时间为20-40分钟，优选所述的搅拌吸附时间为30分钟。
优选地，步骤(1)中搅拌的速度为60～100转/分；步骤(2)中搅拌的速度为80～120转/分。
优选地，步骤(2)中活性炭的用量为0.1％g/mL。
优选地，步骤(2)中所述过滤脱炭是指经0.45μm微孔滤膜进行过滤；步骤(3)中所述的精滤是指经双级0.22μm微孔滤膜过滤。
优选地，步骤(1)中，用来调节混合溶液的pH值所用的酸为盐酸或枸橼酸。
优选地，所述的处方量丙二醇、奥硝唑和乙醇具体包括：奥硝唑500g、丙二醇500g和乙醇1000g,灌封于2mL无色安瓿中制成1000支；或，奥硝唑1000g、丙二醇1250g、和乙醇2500g,灌封于5mL无色安瓿中制成1000支。
本申请中，所述的乙醇，是指无水乙醇。
本申请中，所述活性炭的用量为0.1％g/mL是指每100mL溶液中加入0.1g活性炭。
根据本申请的又一个方面，提供了一种奥硝唑注射液，其根据本申请所述的方法制备得到。所得到的奥硝唑注射液，性状稳定，有关物质含量低。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的将丙二醇、奥硝唑和乙醇混合溶液调节pH值至4.0～4.5，在使用时，能有效的减少静脉炎等不良反应的发生。
2)本申请所提供的灭菌技术，即在115℃条件下灭菌20-25分钟，之后再在121℃条件下灭菌5-8分钟，使得所得到的奥硝唑注射液，其奥硝唑的含量很高，而有关物质的含量降低。
3)本申请所提供的在步骤(1)溶解奥硝唑时，以及在步骤(2)中进行活性炭吸附时，加热至30-40℃，既保证了奥硝唑的充分溶解，又避免了在高温条件下有关物质增加的结果。
4)本申请所提供的奥硝唑注射液的制备方法，简单可行。
5)本申请所提供的奥硝唑注射液性状稳定，有关物质含量低。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买，其中
奥硝唑，购于湖南九典制药有限公司，质量符合WS1-(X-454)-2003Z-2010；
乙醇，购于新乡市先丰医药新材料有限公司，质量符合《中国药典》2010年版二部；
丙二醇，购于湖南尔康制药有限公司，质量符合《中国药典》2010年版二部；
活性炭，购于上海针用活性炭厂，质量符合《中国药典》2010年版二部。
实施例1
一种奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在浓配罐按顺序依次加入丙二醇、奥硝唑、乙醇，加热至30-40℃以80转/分的速度搅拌使主药完全溶解，得到混合溶液，用稀盐酸混合溶液调节pH值至4.0～4.5；
(2)加入0.1％g/mL活性炭，以100转/分的速度搅拌均匀，在30-40℃条件下搅拌吸附30分钟，然后经0.45μm微孔滤膜过滤脱炭至稀配罐；
(3)将稀配罐中的滤液搅拌5分钟后进行取样,打开取样阀门，药液流到配液专用桶中，10秒后用小烧杯从取样口进行取样，车间检查可见异物合格后，用三角锥形瓶取样100mL送质量部进行中间产品检测含量；
(4)中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌装间，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中，在115℃条件下灭菌22分钟，之后再在121℃条件下灭菌6分钟，作检漏、可见异物检查、送无菌检查后贴签、包装、全检入库。
实施例2
一种奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在浓配罐按顺序依次加入丙二醇、奥硝唑、乙醇，加热至30-40℃以100转/分的速度搅拌使主药完全溶解，得到混合溶液，用稀盐酸将混合溶液调节pH值至4.0～4.5；
(2)加入0.1％g/mL活性炭，以120转/分的速度搅拌均匀，在30-40℃搅拌吸附20分钟，然后经0.45μm微孔滤膜过滤脱炭至稀配罐；
(3)搅拌5分钟后进行取样,打开取样阀门，药液流到配液专用桶中，10秒后用小烧杯从取样口进行取样，车间检查可见异物合格后，用三角锥形瓶取样100mL送质量部进行中间产品检测含量；
(4)中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌装间，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中，在115℃条件下灭菌20分钟，之后再在121℃条件下灭菌8分钟，作检漏、可见异物检查、送无菌检查后贴签、包装、全检入库。
实施例3
一种奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在浓配罐按顺序依次加入丙二醇、奥硝唑、乙醇，加热至30-40℃，以60转/分的速度搅拌使主药完全溶解，得到混合溶液，用枸橼酸将混合溶液调节pH值至4.0～4.5；
(2)加入0.1％g/mL活性炭，以110转/分的速度搅拌均匀，30-40℃搅拌吸附20分钟，然后经0.45μm微孔滤膜过滤脱炭至稀配罐。
(3)搅拌5分钟后进行取样,打开取样阀门，药液流到配液专用桶中，10秒后用小烧杯从取样口进行取样，车间检查可见异物合格后，用三角锥形瓶取样100ml送质量部进行中间产品检测含量。
(4)中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌装间，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中，在115℃条件下灭菌25分钟，之后再在121℃条件下灭菌5分钟，作检漏、可见异物检查、送无菌检查后贴签、包装、全检入库。
对比例1
一种奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：
在浓配罐按顺序依次加入丙二醇、奥硝唑、乙醇，搅拌使主药完全溶解。
加入0.1％g/mL活性炭，搅拌均匀，经0.45μm微孔滤膜过滤脱炭至稀配罐。
搅拌5分钟后进行取样,打开取样阀门，药液流到配液专用桶中，10秒后用小烧杯从取样口进行取样，车间检查可见异物合格后，用三角锥形瓶取样100ml送质量部进行中间产品检测含量。
中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌装间，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中，于121℃灭菌12分钟，作检漏、可见异物检查、送无菌检查后贴签、包装、全检入库。
实施例1-3以及对比例1的检测结果，如下表所示：
由上表可以看出，按照本申请制备的奥硝唑注射液，与对比例相比较，奥硝唑的含量高，且有关物质的含量很低。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在配料罐中依次加入处方量丙二醇、奥硝唑和乙醇，边加热边搅拌，得到混合溶液，将所述混合溶液调节pH值至4.0～4.5；
(2)在步骤(1)所得的混合溶液中加入活性炭，边加热边搅拌吸附，然后经微孔滤膜过滤脱炭得到滤液；
(3)取滤液搅拌后取样检验；检验合格后将所述滤液经过精滤后装入安瓿中，在110-118℃条件下灭菌20-25分钟，之后再在118-125℃条件下灭菌5-8分钟，即得所述的奥硝唑注射液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的灭菌在115℃灭菌22分钟，之后再在121℃条件下灭菌6分钟。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述的加热是指加热至30-40℃。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)搅拌吸附的时间为20-40分钟；优选所述的搅拌吸附时间为30分钟。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中搅拌的速度为60～100转/分；步骤(2)中搅拌的速度为80～120转/分。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中活性炭的用量为0.1％g/mL。
7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述过滤脱炭是指经0.45μm微孔滤膜进行过滤；步骤(3)中所述的精滤是指经双级0.22μm微孔滤膜过滤。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，用来调节混合溶液的pH值所用的酸为盐酸或枸橼酸。
9.根据权利要求1或2或8所述的制备方法，其特征在于，所述的处方量丙二醇、奥硝唑和乙醇具体包括：奥硝唑500g、丙二醇500g和乙醇1000g,灌封于2mL无色安瓿中制成1000支；或，奥硝唑1000g、丙二醇1250g、和乙醇2500g,灌封于5mL无色安瓿中制成1000支。
10.一种奥硝唑注射液，根据权利要求1-9中任意一项所述的方法制备得到。
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