CN112220747A - 一种便于存储的奥硝唑注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥硝唑注射液及其制备方法，所述制备方法，包括如下步骤：1)将奥硝唑、丙二醇、乙醇在超声中混合，得到一次超声混合溶液；2)将步骤1)中得到的一次超声混合溶液进行两次冷热循环；3)将步骤2)中得到的混合溶液进行超声处理，得到二次超声混合溶液；4)将步骤3)中得到二次超声混合溶液进一步过滤除菌，得到奥硝唑注射液。本发明的奥硝唑注射液降低了产生毒副作用的几率，减少了存储过程中随着存储时间过长出现晶体析出的问题；本发明的奥硝唑注射液即使长时间储存，也不一易产生硝酸根离子和乙酸根离子等容易引发注射后不良反应的成分，大大延长了奥硝唑注射液的存储时间。

Description

一种便于存储的奥硝唑注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种奥硝唑注射液。
背景技术
奥硝唑，其化学名称为：α-氯甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。分子式C7H10ClN3O3，分子量：219.6。奥硝唑(0rnidazole)是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类衍生物，其发挥微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。奥硝唑可广泛用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾第虫、毛滴虫等感染引起的各种疾病，具有疗效高、耐受性好、组织渗透性好、体内分布广等优点。20世纪70年代上市以来，由于其具有良好的抗厌氧菌和抗原生虫(如滴虫等)感染作用，临床应用日趋广泛。人体药动学表明，奥硝唑生物半衰期非常长，具有良好的临床使用价值。
但是，现有奥硝唑制剂易引起输注疼痛，并导致静脉炎等不良反应。正常人体血液的pH值为7.35～7.45，人体可耐受输液的pH值为4～9。国内的研究显示，pH值低于4时，会导致疼痛与静脉炎，而且pH值越低，静脉炎就越严重(中国医疗前沿，2009，4(22)：13页)。现有奥硝唑制剂与常用静脉输液的配伍研究及报道显示，配伍后溶液的pH值约为2.6-3.0(医药导报，2008，27(10)：1270-1271)，超出了人体的耐受限度，增加了输注疼痛及静脉炎的发生率。
左旋奥硝唑是奥硝唑的左旋体化合物，其中枢神经毒性明显低于外消旋奥硝唑，因此目前市面上主要为左旋奥硝唑的制剂。左旋奥硝唑制剂，尤其是左旋奥硝唑氯化钠注射液在生产及贮存时，会产生多种有关物质。有关物质的产生，不仅会降低主要的含量，还会产生毒性或加重不良反应。
前人研究发现，左旋奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率约为1.5％，包括消化系统不良反应如胃部不适、神经系统不良反应如头昏、免疫系统不良反应如粒细胞减少等症状。虽然比奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率已经有显著的降低，但是大范围人群中使用时，左旋奥硝唑氯化钠注射液1.5％的不良反应率仍会带来大量的不良反应患者。
另外，在奥硝唑注射液制备和储存过程中，pH值对稳定性有着直接的影响，特别是在制备过程中，pH值对奥硝唑注射液有关物质的影响非常明显。
由此，何如提供一种便于存储，pH值较高并且不易引发注射后不良反应的奥硝唑注射液成为研究的热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种便于存储，pH值较高并且不易引发注射后不良反应的奥硝唑注射液及其制备方法。
一种奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：
1)将奥硝唑、丙二醇、乙醇在超声中混合，得到一次超声混合溶液；
2)将步骤1)中得到的一次超声混合溶液进行两次冷热循环；
3)将步骤2)中得到的混合溶液进行超声处理，得到二次超声混合溶液；
4)将步骤3)中得到二次超声混合溶液进一步过滤除菌，得到奥硝唑注射液。
其中，步骤1)中，奥硝唑、丙二醇、乙醇的质量比为1：0.5～1:3～5。
其中，步骤1)中，超声条件为60-65KHz，超声时间：3-5分钟。
其中，步骤2)两次冷热循环具体为：
21)先从15-25℃的温度加热至60-70℃的温度，然后从60-70℃的温度冷却至0-5℃的温度；
22)再从0-5℃的温度加热至60-70℃的温度，然后从60-70℃的温度冷却至15-25℃的温度。
其中，步骤3)中，超声条件为60-65KHz，超声时间：3-5分钟。
其中，所述步骤4)中，过滤条件为微孔滤膜过滤。
其中，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
上述任一制备方法制备的奥硝唑注射液也应在本发明的保护范围之内。
通过上述方法制备的奥硝唑注射液，其乙酰胺占比低于0.02％，硝酸根占比低于0.022％；存储24个月后，乙酰胺占比低于0.033％(小于初始值的1.7倍)，硝酸根占比低于0.032％(小于初始值的1.5倍)。其中硝酸根占比是指硝酸根与奥硝唑的质量比；乙酰胺占比是指乙酰胺与奥硝唑的质量比。
本发明的有益效果在于，减少了丙二醇的用量，降低了产生毒副作用的几率，同时，通过超声与两次冷热循环的配合使用，减少了存储过程中随着存储时间过长出现晶体析出的问题；此外，本发明制备的奥硝唑注射液即使长时间储存，也不易产生硝酸根离子和乙酰胺离子等容易引发注射后不良反应的成分，大大延长了奥硝唑注射液的存储时间。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
按照下述方法制备奥硝唑注射液1，具体包括：
1)将奥硝唑10g、丙二醇5g、乙醇50g在超声中混合，得到一次超声混合溶液,超声条件为60KHz，超声时间为5分钟；
2)将步骤1)中得到的一次超声混合溶液进行两次冷热循环，其中，步骤2)两次冷热循环具体为：
21)先从25℃的温度加热至70℃的温度，然后从70℃的温度冷却至5℃的温度；
22)再从5℃的温度加热至60℃的温度，然后从60℃的温度冷却至25℃的温度；
3)将步骤2)中得到的混合溶液进行超声处理，得到二次超声混合溶液，超声条件为60KHz，超声时间为5分钟；
4)将步骤3)中得到二次超声混合溶液进一步过滤除菌得到奥硝唑注射液，过滤条件为微孔滤膜过滤；所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
实施例2
按照下述方法制备奥硝唑注射液2，具体包括：
1)将奥硝唑10g、丙二醇10g、乙醇30g在超声中混合，得到一次超声混合溶液,超声条件为70KHz，超声时间为3分钟；
2)将步骤1)中得到的一次超声混合溶液进行两次冷热循环，其中，步骤2)两次冷热循环具体为：
21)先从15℃的温度加热至60℃的温度，然后从60℃的温度冷却至0℃的温度；
22)再从0℃的温度加热至70℃的温度，然后从70℃的温度冷却至15℃的温度；
3)将步骤2)中得到的混合溶液进行超声处理，得到二次超声混合溶液，超声条件为70KHz，超声时间为3分钟；
4)将步骤3)中得到二次超声混合溶液进一步过滤除菌得到奥硝唑注射液，过滤条件为微孔滤膜过滤；所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
实施例3
按照下述方法制备奥硝唑注射液3，具体包括：
1)将奥硝唑10g、丙二醇6g、乙醇44g在超声中混合，得到一次超声混合溶液,超声条件为65KHz，超声时间为4分钟；
2)将步骤1)中得到的一次超声混合溶液进行两次冷热循环，其中，步骤2)两次冷热循环具体为：
21)先从20℃的温度加热至65℃的温度，然后从65℃的温度冷却至2℃的温度；
22)再从2℃的温度加热至65℃的温度，然后从65℃的温度冷却至20℃的温度；
3)将步骤2)中得到的混合溶液进行超声处理，得到二次超声混合溶液，超声条件为65KHz，超声时间为4分钟；
4)将步骤3)中得到二次超声混合溶液进一步过滤除菌得到奥硝唑注射液，过滤条件为微孔滤膜过滤；所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
实施例4
按照下述方法制备奥硝唑注射液4，具体包括：
1)将奥硝唑10g、丙二醇8g、乙醇42g在超声中混合，得到一次超声混合溶液,超声条件为65KHz，超声时间为4分钟；
2)将步骤1)中得到的一次超声混合溶液进行两次冷热循环，其中，步骤2)两次冷热循环具体为：
21)先从15℃的温度加热至65℃的温度，然后从65℃的温度冷却至2℃的温度；
22)再从2℃的温度加热至65℃的温度，然后从65℃的温度冷却至15℃的温度；
3)将步骤2)中得到的混合溶液进行超声处理，得到二次超声混合溶液，超声条件为65KHz，超声时间为4分钟；
4)将步骤3)中得到二次超声混合溶液进一步过滤除菌得到奥硝唑注射液，过滤条件为微孔滤膜过滤；所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
对比例1
按照下述方法制备奥硝唑注射液5，具体包括：将奥硝唑10g、丙二醇15g、乙醇25g混合，边加热边搅拌，得到混合溶液，将所述混合溶液调节pH值至4.0～4.5；在混合溶液中加入活性炭，边加热边搅拌吸附，然后经微孔滤膜过滤脱炭得到滤液；在110-118℃条件下灭菌20-25分钟，之后再在118-125℃条件下灭菌5-8分钟，即得所述的奥硝唑注射液5。
对比例2
按照下述方法制备奥硝唑注射液5，具体包括：将奥硝唑10g、丙二醇15g、乙醇25g混合，两次冷热循环，循环条件为由20℃加热至50℃再由50℃降温至20℃，得到混合溶液，将所述混合溶液调节pH值至4.0～4.5；然后经微孔滤膜过滤灭菌得到滤液，即得所述的奥硝唑注射液6。
验证试验
分别对存储6个月、12个月、18个月和24个月的上述奥硝唑注射液1-5进行成分和外观检测，存储条件为0-20℃避光保存；利用液相色谱法测试注射液中的硝酸根质量和乙酰胺质量，分别将液相色谱法测试得到的硝酸根质量和乙酰胺质量与注射液中的奥硝唑质量相比，得到硝酸根占比和乙酰胺占比，其中硝酸根占比是指注射液中硝酸根与奥硝唑的质量比；乙酰胺占比是指注射液中乙酰胺与奥硝唑的质量比。结果如表1-4所示，
表1存储6个月后奥硝唑注射液1-6进行成分和外观检测
Figure BDA0002734906670000061
表2存储12个月后奥硝唑注射液1-6进行成分和外观检测
Figure BDA0002734906670000071
表3存储18个月后奥硝唑注射液1-6进行成分和外观检测
Figure BDA0002734906670000072
表4存储24个月后奥硝唑注射液1-6进行成分和外观检测
Figure BDA0002734906670000073
小鼠实验
1.分别将上述奥硝唑注射液1-6与200ml生理盐水混合，制成奥硝唑注射液溶液；
2.取健康SD大鼠，体重(150±10)g，每组30只，雌雄各半，实验组按每日20g/kg(奥硝唑注射液溶液)的剂量给药，空白对照组按等量生理盐水给药。投药前观察一周，各组动物活动、进食、粪便等情况均无异常，然后开始给药。
每天按时给药1次，连续60天，每周称体重一次，据体重变化调整给药量。进行外观体征、行为活动、呕吐情况、体重变化等一般观察，结果如表5所示，其中，表5中的体重是指连续给药60天后的体重。
Figure BDA0002734906670000081
综合上述实验结果，可以看出，本发明的有益效果在于，减少了丙二醇的用量，降低了产生毒副作用的几率，同时，通过超声与两次冷热循环的配合使用，减少了存储过程中随着存储时间过长出现晶体析出的问题；此外，本发明制备的奥硝唑注射液即使长时间储存，也不一易产生硝酸根离子和乙酸根离子等容易引发注射后不良反应的成分，大大延长了奥硝唑注射液的存储时间。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。

Claims (9)

1.一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将奥硝唑、丙二醇、乙醇在超声中混合，得到一次超声混合溶液；
2)将步骤1)中得到的一次超声混合溶液进行两次冷热循环；
3)将步骤2)中得到的混合溶液进行超声处理，得到二次超声混合溶液；
4)将步骤3)中得到二次超声混合溶液进一步过滤除菌，得到奥硝唑注射液。
2.根据权利要求书1所述的一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，步骤1)中，奥硝唑、丙二醇、乙醇的质量比为1：0.5～1:3～5。
3.根据权利要求书1所述的一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，步骤1)中，超声条件为60-65KHz，超声时间：3-5分钟。
4.根据权利要求书1所述的一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，步骤2)两次冷热循环具体为：
21)先从15-25℃的温度加热至60-70℃的温度，然后从60-70℃的温度冷却至0-5℃的温度；
22)再从0-5℃的温度加热至60-70℃的温度，然后从60-70℃的温度冷却至15-25℃的温度。
5.根据权利要求书1所述的一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，步骤3)中，超声条件为60-65KHz，超声时间：3-5分钟。
6.根据权利要求书1所述的一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，过滤条件为微孔滤膜过滤。
7.根据权利要求书1所述的一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
8.一种奥硝唑注射液，其特征在于，通过权利要求1-7任一所述的一种奥硝唑注射液的制备方法制备而成。
9.根据权利要求书8所述的一种奥硝唑注射液，其特征在于，所述奥硝唑、丙二醇、乙醇的质量比为1：0.6:4.4。
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