CN107198676B - 一种供静脉给药用的布洛芬注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种供静脉给药用的布洛芬注射液及其制备方法，供静脉给药用的布洛芬注射液由布洛芬、精氨酸、助溶剂和注射用水组成，所述助溶剂为泊洛沙姆188。本发明公开的布洛芬注射液质量稳定，无菌水平高、pH适中、临床应用配伍相容性好。本发明公开的布洛芬注射液的制备方法，工艺简便高效、质量可控，有利于工业化大生产。

Description

一种供静脉给药用的布洛芬注射液
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种供静脉给药用的布洛芬注射液及其制备方法。
背景技术
布洛芬(Ibuprofen)化学名为2-(-4-异丁基苯基)丙酸
化学结构式：
Figure BDA0001330308740000011
分子式：C8H14O2S2
分子量：206.33
性质：熔点75-78℃，沸点157℃(4mmHg)，水不溶性。
人类应用解热镇痛药已有150余年历史，现在，解热镇痛药已成为人类日常生活中不可缺少的重要药品，是全球应用最广、应用量最大的医药品种之一。近年来，国内外解热镇痛药市场呈现稳定增长的趋势，预计今后市场还将不断扩展。
在众多非甾体抗炎药中，布洛芬(Ibuprofen)以其抗炎、解热和镇痛效果确切，不良反应小等优点被广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，与阿司匹林及对乙酰氨基酚并列成为解热镇痛的三大支柱药物。布洛芬口服制剂是抗炎解热止痛类OTC产品，是临床使用最普遍的NSAID类药物之一，被广大医师广泛地用于治疗风湿或类风湿疾病，以及关节肌肉痛、头痛、痛经等多种疼痛。
布洛芬通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。本药用于治疗痛经的机制可能是应用其对前列腺素的抑制，使子宫内压下降、宫缩减少的作用。治疗痛风，但不能纠正高尿酸血症。此外该药还对胃、肾组织原型(生理性)环氧酶有抑制作用，所以服用本品后，可出现胃酸分泌增多，胃粘液分泌减少，胃、食管张力降低，肾血管流量减少等症状。
2009年6月11日FDA批准Cumberland公司新产品布洛芬注射剂(商品名：
Figure BDA0001330308740000012
)上市销售，Caldolor可用于治疗轻-中度疼痛，也可作为辅助药物与阿片类止痛剂联用治疗中-重度疼痛，还可以用于成人患者治疗发烧，但适用人群主要为需要住院治疗，且无法采用口服药物医治的患者，可为不能、不适或不便使用口服药物患者提供一种新的疼痛缓解或发热治疗的选择。
布洛芬属常用非甾体抗炎、镇痛、解热药物，到目前为止，大多数的非甾体抗炎药物仅有口服剂型用于止痛，当患者不能服用口服制剂时，布洛芬注射剂可以为患者减轻疼痛及发烧症状，因此布洛芬注射液是一种很有前景的疼痛治疗药。
布洛芬在水中的溶解度很低，因此制备供静脉给药用的注射液面临技术挑战，美国原研产品
Figure BDA0001330308740000021
通过将布洛芬与精氨酸制备成可溶性的盐，使其在高pH环境(pH＞7.5)的水溶液条件下能够溶解，从而制备成注射液。但是实际应用中发现，此技术方案提供的布洛芬注射液和氯化钠注射液、葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液配伍后稳定性不佳，尤其是与pH值相对较低的5％葡萄糖注射液配伍使用时，常有浑浊乳光现象，甚至会出现可见的药物晶体析出，这给实际临床应用带来了很大的风险。特别要注意是，中国药典上葡萄糖注射液的pH限度为3.2～5.5，若临床使用了pH值偏靠下限(pH3.2)的产品，临床用药风险将更高。
国内目前众多的技术方案是采用不同的碱性助溶剂，提高用量或组合使用，提高药液pH值，以获得较好的溶解度。但这种方法有诸多弊端。首先，试验已证明pH较高的情况下，布洛芬注射液的稳定性下降，表现为杂质量增加较快，不溶性微粒指标不合格。其次，高pH的药液对安瓿提出了更高的要求，如果采用低规格的安瓿，很容易出现包材相容性不合格的情况，安瓿内表面会出现麻点，玻璃脱片，安瓿使用的玻璃材质内的Pb、Al、Se、Gr、Si等金属元素被浸出，进入注射液中，造成很大的临床风险。最后，高pH的药液会造成注射部位的疼痛，不能直接供患者使用，不利于临床急救使用。
因此，我们需要克服现有的布洛芬溶解性不佳、临床配伍使用风险大、终产品pH偏高的问题。通过简便高效、质量可控的工艺，最终生产出质量稳定、无菌水平高、临床应用配伍相容性好的产品。
发明内容
本发明的主要目的在于克服布洛芬注射液现有技术存在的问题，提供一种质量稳定、无菌水平高、临床应用配伍相容性好的布洛芬注射液。本发明还提供该布洛芬注射液的制备方法，该制备方法简便高效、质量可控，易于规模化生产。
本发明提供一种供静脉给药用的布洛芬注射液，其由布洛芬、精氨酸、助溶剂和注射用水组成。
本发明的助溶剂优选为泊洛沙姆188。
本发明的供静脉给药用的布洛芬注射液，每1000ml注射液含有布洛芬100g、精氨酸85.6g、助溶剂5-50g，其余为注射用水。
优选地，本发明的供静脉给药用的布洛芬注射液，每1000ml注射液含有布洛芬100g、精氨酸85.6g、助溶剂10-30g，其余为注射用水。
更优选地，本发明的供静脉给药用的布洛芬注射液，每1000ml注射液含有布洛芬100g、精氨酸85.6g、助溶剂20g，其余为注射用水。
本发明的供静脉给药用的布洛芬注射液的酸碱度范围为pH7.2-7.5。
本发明的另一个方面提供一种布洛芬注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)向90％配制量的注射用水中加入各组分，搅拌至完全溶解，必要时适当加热；
(2)向步骤(1)溶液中加入0.05％(以重量计)的活性炭吸附15-30分钟，0.45μm滤芯过滤进行脱炭处理；
(3)加水至配制量，再经0.20μm滤芯脱炭处理；
(4)灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，视检合格，即得。
本发明所述的百分含量均为重量百分含量，并且所用布洛芬、精氨酸和泊洛沙姆188均市售可得。
本发明的优点在于：本发明布洛芬注射液中加入精氨酸和泊洛沙姆188作为助溶剂，可有效的增加布洛芬在水溶液中的溶解度，提高了配伍稳定性，所得到的布洛芬注射液可以耐受F0＞12的终端灭菌工艺，无菌水平高。泊洛沙姆188(poloxamer188)为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其中聚氧乙烯约占80％。聚氧乙烯链具有相对亲水性，聚氧丙烯链具有相对亲油性，因此泊洛沙姆188是一种非离子型高分子表面活性剂。本发明选用泊洛沙姆188作为助溶剂，还意外的发现所得到的布洛芬注射液终产品的pH在7.2-7.5范围内，接近人体血液正常pH(7.35～7.45)，因此临床上可以缓慢直接推注或者滴注，遇到临床紧急情况时，使用更加便利。另外，本发明涉及的布洛芬注射液终产品的pH在7.2-7.5范围内，可选用普通规格的安瓿瓶作为包材，大大降低了布洛芬注射液的生产成本，同时也降低了因包材相容性不合格而引起的临床风险。
本发明涉及的布洛芬注射液制备工艺简单、质量可控，所需设备均为注射液生产常用设备，实用性高，有利于工业化大生产。
下面就本发明的思路和助溶剂种类用量、pH范围等的摸索过程，简要进行描述。
一、助溶剂种类的筛选
1、碱性助溶剂的筛选
原研布洛芬注射剂
Figure BDA0001330308740000042
的制剂规格为0.8g：8ml和0.4g：4ml，即布洛芬需要达到0.1g/ml的溶解度才可配制成注射液。正常条件下，布洛芬在水溶液中的溶解度远不能达到该浓度要求，故原研厂家在处方中加入有机碱精氨酸作为助溶剂，调节药液pH成碱性，提高了布洛芬的溶解度，使其能配制为注射剂。因此，首先考虑额外增加碱性助溶剂用量或调整种类，增加布洛芬的水溶性。在原研制剂技术方案的基础上，分别考察了加入有机碱谷氨酸、葡甲胺、无机碱碳酸钠、乙二胺、碳酸氢钠组成处方，制得注射液，考察溶解性、pH，并与葡萄糖注射液模拟临床用药配伍，考察8小时后各项质量指标。实验结果简述见表1。
表1无机碱配伍筛选结果
Figure BDA0001330308740000041
Figure BDA0001330308740000051
结果可见，无机碱如方案3碳酸钠、方案4乙二胺对布洛芬的稳定性有较大的影响，导致含量下降，杂质偏高，而碱性较弱的方案5碳酸氢钠，无法起到足够的助溶作用，灭菌后布洛芬析出，产品含量下降。不能完全溶解。方案2谷氨酸、方案3葡甲胺虽然灭菌后产品质量尚可，但pH较高，影响了产品的后续稳定性，在配伍实验后，杂质增加较快。而原技术方案1，配伍8小时后，不溶性微粒不合格，说明还是存在肉眼不可见的不溶物，临床风险更大。故没有筛选出符合期望的碱性助溶剂。
2、高分子助溶剂的筛选
选用高分子助溶剂，使水性介质产生助溶效果，增加布洛芬的水溶解性，进行筛选试验。试制多个方案，分别对聚乙二醇200、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、聚维酮K30进行考察，经过大量试验后，发现泊洛沙姆188对布洛芬有较好的助溶作用，且获得的布洛芬注射液酸碱度在pH7.5左右，部分实验简述见表2。
表2高分子助溶剂筛选结果
Figure BDA0001330308740000052
Figure BDA0001330308740000061
试验结果表明，使用高分子助溶剂，对布洛芬的水溶性有一定的提高，4个方案灭菌后产品均符合规定，质量较好。尤其是使用了泊洛沙姆的方案3，意外的获得了pH7.45的终产品，使得产品直接静脉滴注、推注的给药方式有了一定的可能。但经过葡萄糖注射液配伍试验后，使用了聚乙二醇200、聚乙二醇400的处方，出现了析出。使用聚维酮K30的处方，杂质增长略高。故该系列试验优选出泊洛沙姆188作为高分子助溶剂，能较好的提高布洛芬注射液的稳定性。
二、泊洛沙姆188最佳用量范围的筛选
通过大量助溶剂筛选实验，优选出泊洛沙姆188为最佳的助溶剂，其既具有助溶作用，还有降低产品pH值的作用。为了得到泊洛沙姆188最适合的用量，进一步试制多个方案进行筛选，部分试验结果见表3。
表3高分子助溶剂用量筛选结果
Figure BDA0001330308740000062
Figure BDA0001330308740000071
*注：中国药典2015四部不溶性微粒项判定标准：标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外，每个供试品容器中含10μm及10μm以上粒数不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒数不得过600粒。
试验结果表明，泊洛沙姆188采用0.5％-5％(以重量计)的量用于布洛芬注射液中，可有效的增加布洛芬的溶解度，配伍试验也取得较好的效果。
具体实施方式：
通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。
实施例1
处方(1000个制剂单位)：
布洛芬 800g
精氨酸 684.8g
泊洛沙姆188 40g
注射用水加至 8000ml
制备工艺：在容器内加入约总体积7200ml的注射用水，加入684.8g精氨酸和40g泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解，加入800g的布洛芬，搅拌至完全溶解，加入4g的针用活性炭，保温搅拌30min，0.45μm滤芯过滤脱碳，加入注射用水至8000ml，再经0.20μm滤芯脱碳后，灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，即得。
实施例2
处方(1000个制剂单位)：
布洛芬 800g
精氨酸 684.8g
泊洛沙姆188 80g
注射用水加至 8000ml
制备工艺：在容器内加入约总体积7200ml的注射用水，加入684.8g精氨酸和80g泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解，加入800g的布洛芬，搅拌至完全溶解，加入4g的针用活性炭，保温搅拌20min，0.45μm滤芯过滤脱碳，加入注射用水至8000ml，再经0.20μm滤芯脱碳后，灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，即得。
实施例3
处方(1000个制剂单位)：
布洛芬 800g
精氨酸 684.8g
泊洛沙姆188 100g
注射用水加至 8000ml
制备工艺：在容器内加入约总体积7200ml的注射用水，加入684.8g精氨酸和100g泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解，加入800g的布洛芬，搅拌至完全溶解，加入4g的针用活性炭，保温搅拌20min，0.45μm滤芯过滤脱碳，加入注射用水至8000ml，再经0.20μm滤芯脱碳后，灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，即得。
实施例4
处方(1000个制剂单位)：
布洛芬 800g
精氨酸 684.8g
泊洛沙姆188 160g
注射用水加至 8000ml
制备工艺：在容器内加入约总体积7200ml的注射用水，加入684.8g精氨酸和160g泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解，加入800g的布洛芬，搅拌至完全溶解，加入4g的针用活性炭，保温搅拌20min，0.45μm滤芯过滤脱碳，加入注射用水至8000ml，再经0.20μm滤芯脱碳后，灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，即得。
实施例5
处方(1000个制剂单位)：
布洛芬 800g
精氨酸 684.8g
泊洛沙姆188 200g
注射用水加至 8000ml
制备工艺：在容器内加入约总体积7200ml的注射用水，加入684.8g精氨酸和200g泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解，加入800g的布洛芬，搅拌至完全溶解，加入4g的针用活性炭，保温搅拌20min，0.45μm滤芯过滤脱碳，加入注射用水至8000ml，再经0.20μm滤芯脱碳后，灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，即得。
实施例6
处方(1000个制剂单位)：
布洛芬 800g
精氨酸 684.8g
泊洛沙姆188 240g
注射用水加至 8000ml
制备工艺：在容器内加入约总体积7200ml的注射用水，加入684.8g精氨酸和240g泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解，加入800g的布洛芬，搅拌至完全溶解，加入4g的针用活性炭，保温搅拌20min，0.45μm滤芯过滤脱碳，加入注射用水至8000ml，再经0.20μm滤芯脱碳后，灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，即得。
实施例7
处方(1000个制剂单位)：
布洛芬 800g
精氨酸 684.8g
泊洛沙姆188 300g
注射用水加至 8000ml
制备工艺：在容器内加入约总体积7200ml的注射用水，加入684.8g精氨酸和300g泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解，加入800g的布洛芬，搅拌至完全溶解，加入4g的针用活性炭，保温搅拌20min，0.45μm滤芯过滤脱碳，加入注射用水至8000ml，再经0.20μm滤芯脱碳后，灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，即得。
实施例8
处方(1000个制剂单位)：
布洛芬 800g
精氨酸 684.8g
泊洛沙姆188 400g
注射用水加至 8000ml
制备工艺：在容器内加入约总体积7200ml的注射用水，加入684.8g精氨酸和400g泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解，加入800g的布洛芬，搅拌至完全溶解，加入4g的针用活性炭，保温搅拌15min，0.45μm滤芯过滤脱碳，加入注射用水至8000ml，再经0.20μm滤芯脱碳后，灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，即得。
采用本发明的技术方案实施例1-8的处方工艺，制备的产品，各项质量指标均符合规定，详细测定结果见表4。
表4各实施例制备样品的质量考察结果
Figure BDA0001330308740000101
Figure BDA0001330308740000111
注：本发明“可见异物”、“不溶性微粒”、“溶液颜色”、“pH”、“内毒素”和“无菌”测定方法采用《中国药典》2015年版四部附录中方法测定，“含量”和“杂质”采用自拟布洛芬注射液质量标准测定。
实施例9
使用最优方案制备的实施例4的产品开展了多项模拟临床用药的配伍试验，取实施例4产品3支(8ml：800mg)，分别加入250ml 0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液稀释，观察8小时，考察其外观色泽、pH值、布洛芬含量及有关物质等的变化，结果见表5、表6、表7。结果可见，在模拟临床用药情况下，布洛芬注射液的外观色泽、pH值、含量及杂质等均未发生明显变化，模拟临床用药的配伍稳定性良好，本品在临床应用过程中将会较为安全。
表5模拟临床试验结果(0.9％氯化钠注射液)
小时 0 2 4 6 8
外观色泽 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明
pH值 5.36 5.33 5.41 5.40 5.39
含量(％) 99.8 99.8 99.6 99.6 99.4
杂质(％) 0.06 0.07 0.07 0.07 0.08
表6模拟临床试验结果(5％葡萄糖注射液)
小时 0 2 4 6 8
外观色泽 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明
pH值 5.43 5.40 5.38 5.34 5.41
含量(％) 99.6 99.7 99.8 99.8 99.5
杂质(％) 0.07 0.08 0.06 0.07 0.07
表7模拟临床试验结果(乳酸钠林格注射液)
小时 0 2 4 6 8
外观色泽 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明
pH值 5.68 5.61 5.54 5.49 5.59
含量(％) 99.7 99.8 99.7 99.4 99.6
杂质(％) 0.07 0.07 0.08 0.07 0.07
实施例10
根据《中国药典》2015年版四部附录9001“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，对最优组合的实施例4制得的样品进行稳定性试验考察：
加速试验：将批号1608104样品，置于温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。
长期试验：将批号1608104样品，置于温度35℃、相对湿度60％的中间条件下放置，分别于第6、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。稳定性试验结果见表8。
稳定性试验结果表明，布洛芬注射液加速试验6月与长期试验12月后，各项质量均符合规定，本发明技术方案制备的布洛芬注射液质量稳定可控。
表8布洛芬注射液稳定性考察试验结果
Figure BDA0001330308740000121

Claims (4)

1.一种供静脉给药用的布洛芬注射液，其由布洛芬、精氨酸、助溶剂和注射用水组成，所述助溶剂为泊洛沙姆188，所述布洛芬注射液的酸碱度范围为pH 7.2-7.5，每1000 ml 注射液含有布洛芬100g、精氨酸85.6g、助溶剂5-50g，其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的供静脉给药用的布洛芬注射液，其特征在于，每1000 ml 注射液含有布洛芬100g、精氨酸85.6g、助溶剂10-30g，其余为注射用水。
3.根据权利要求2 所述的供静脉给药用的布洛芬注射液，其特征在于，每1000 ml 注射液含有布洛芬100g、精氨酸85.6g、助溶剂20g，其余为注射用水。
4.一种权利要求1-3 任一项所述的供静脉给药用的布洛芬注射液的制备方法，包括以下步骤：
（1）向90%配制量的注射用水中加入各组分，搅拌至完全溶解，必要时适当加热；
（2）向步骤(1)溶液中加入0 .05%（以重量计）的活性炭吸附15-30 分钟，0 .45μm 滤芯过滤进行脱炭处理；
（3）加水至配制量，再经0 .20μm 滤芯脱炭处理；
（4）灌封入安瓿，121℃热压灭菌12min，视检合格，即得。
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