CN1646169A - 用于小动物的可注射兽医合成物 - Google Patents

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Abstract

一种兽医用可注射的水溶液，包括含量约为0.25到30％(w/v)的非类固醇类抗炎化合物，以及含量约为0.5到20％(w/v)的生理可承受的氧化聚合表面活性剂。

Description

用于小动物的可注射兽医合成物
技术领域
本发明涉及非类固醇类抗炎药(NSAIDs)的使用，特别涉及适于注射的该类药物的溶液制剂，尤其涉及在用于治疗诸如同伴动物等小动物的兽用药物中的使用。
背景技术
非类固醇类抗炎药(NSAIDs)广泛用作兽类和人类的消炎和镇痛药物。该类药物通常具有羧酸及其衍生物的功能。该非类固醇类抗炎药包括卡洛芬、布洛芬、酮基布洛芬、苯恶洛芬、萘普生、舒林酸、佐美酸、芬氯酸、氨克酚酸、异丁芬酸、氟尼辛以及吲哚美辛等。不经肠道地摄入这些成分可能带来局部刺激及诱导溶血副作用方面的问题。
在EP-A-0280887专利中，Ferro及Steffen教授了一种非类固醇类抗炎药的制剂，其中利用胆烷酸盐以及适量的脂类，在水系中形成混合胶态离子。当通过注射摄入到狗体内时，这些合成物与传统制剂相比具有较低的副作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种适于注射的非类固醇类抗炎药的新药物制剂。本发明进一步的目的是提供适于无痛治疗小动物，尤其是同伴动物的药物制剂。
很惊喜地发现非类固醇类抗炎药，更好的是卡洛芬(6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸)或其盐，尤其是精氨酸或赖氨酸盐形态的卡洛芬，可通过使用适当的药用可承受的合成聚合物剂来制备水系制剂，从而避免或至少极大地减少传统的该类药物制剂的局部刺激和溶血的问题。
因此，通过本发明可实现前述的目的，本发明提供了一种兽医用可注射水合成物，其包括有效剂量的非类固醇类抗炎化合物以及生理可承受的氧化聚合表面活性剂。
本发明实现了室温下的增强的稳定性，与使用现有胆烷酸/脂类溶解方法相比，可获得更好的技术效果。
根据后面的例子中所示出的一种含有卡洛芬或其生理可承受盐作为活性成分的合成物，聚氧丙烯/聚氧乙烯成块共聚物(泊洛沙姆)或其衍生物是适于本发明目的的一种优选聚合物剂。该溶液特别适用于兽医药物，以实现止痛、退热以及消炎等多种目的，例如治疗马的骨质疏松和内脏疼痛，猫和狗的手术前、后疼痛，以及与呼吸疾病相关的急性炎症等。
本发明的注射溶液中包含的非类固醇类抗炎药的量可在较宽的限制范围内变化，例如从0.5％到30％(w/v)，其依赖于治疗对象需达到的治疗效果。泊洛沙姆的量也可在较宽的限制范围内变化，例如0.5％到20％(w/v)，给定制剂的最高含量由粘稠状况决定。在通常使用中，该溶液可由皮下注射器注射。
本发明提供了另一种形式的非类固醇类抗炎药水溶液，它以适于非肠道的摄入动物或人、尤其是如猫和狗等同伴动物药物形态存在。本发明的该合成物提供了比EP-0280887专利更简单的无需脂质和胆烷酸的制剂。该更简单的制剂的进一步的特点是其可保持稳定，不会出现沉淀或浑浊，并且其可在室温下保存，而与之相对，胆烷酸/脂类的制剂通常需要冷冻保存(2-8摄氏度)。
非类固醇类抗炎化合物的含量可为2.5％到7.5％(w/v)或更多，较优的为2.5％到5％(w/v)。然而，本领域人员可理解的是，如果给料容积中的小容积变化并不明显，则可以使用一个比0.25％(w/v)低的有用范围，例如在使用诸如卡洛芬等非类固醇类抗炎化合物治疗猫科动物时。
其中，精氨酸的含量约为1％到20％(w/v)。
其中，泊洛沙姆一般可用以下公式表示：HO(CH2CH2O)X(CCH3HCH2O)Y(CH2CH2)zH，其中X，Y和Z为独立地和选择地控制变量。这些变量X，Y和Z分别可为2到128间的所有数字，并代表因商业来源不同而有微小差异的目标值。一较优的泊洛沙姆的例子可以是HO(CH2CH2O)75(CCH3HCH2O)30(CH2CH2)75H。
本发明提供了一种可注射水合成物，包括含量至少为0.25％、较优为0.5％到30％(w/v)的卡洛芬或其生理可承受的盐，含量为0.5％到20％(w/v)的、从聚氧丙烯/聚氧乙烯成块共聚物组中选出的聚合体，防腐剂，以及足够的供注射的水。
根据本发明，还提供了一种制造室温下稳定的兽医用可注射的水溶液的方法，包括：将卡洛芬或其生理可承受的盐与泊洛沙姆混合，再加入足够多的注射用水。另外，还可包括防腐剂。较优地，泊洛沙姆为HO(CH2CH2O)75(CCH3HCH2O)30(CH2CH2)75H。
此外，本发明还涉及使用聚氧丙烯/聚氧乙烯成块共聚物以生产不错的非固醇化合物的注射水溶液。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
图1为在皮下注射剂量现有的卡洛芬后血浆的平均浓度，以及注射在实例中给出的制剂后血浆的平均浓度的对比图。
具体实施方式
现在将结合附图通过示意性的例子进一步描述本发明，所述附图示出了在注射本发明的制剂后，狗的血浆中的卡洛芬含量水平的数据。
实例1
一种适当的卡洛芬制剂，在该实施例中作为精氨酸盐提供，可通过以下步骤制备：按照标准工业流程将下述成分放置在一起，形成混合物，所述混合物在加适量的注射用水后达到注射用量：卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5.0％(w/v)
羟苯甲酯M(BP，EP，USP/NF)0.15％(w/v)(防腐剂)
注射用水加至100％(w/v)
其他适于制剂的实例包括：
实例2
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)10％(w/v)
丙二醇20％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例3
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)2.4％(w/v)
丙二醇20％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例4
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)12％(w/v)
丙二醇20％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例5
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)3.5％(w/v)
丙二醇20％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例6
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
丙二醇20％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例7
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例8
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)7％(w/v)
丙二醇20％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例9
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例10
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)6％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例11
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例12
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇0.3％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例13
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 2.7％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例14
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.3％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例15
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
SFS 0.25％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例16
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
SFS 0.1％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例17
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
SFS 0.4％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例18
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 2.5％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
SFS 0.25％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
实例19
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)3％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
SFS 0.25％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
以下示出了未获得满意的商业目的之制剂的例子：
比较实例1
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)20％(w/v)
丙二醇20％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
比较实例2
卡洛芬5.0％(w/v)
L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)2％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)
SFS 0.25％(w/v)
注射用水加至100％(w/v)
还使用现有技术的制剂(来自EP0280887)做了一个比较，所述比较制剂包括约26％(w/v)的胆烷酸和卵磷脂，与卡洛芬制剂具有类似浓度。该制剂证明与前述胆烷酸/脂质制剂等同，但使用了仅5％(w/v)的本发明的聚合活性表面剂添加剂。本发明的该合成物可充分地减少注入治疗目标体内地辅助配合剂的负担。还可发现该制剂具有较低的副作用，且在观察相关狗时没有发现诸如膨胀、硬化、软化、发热、发红或疼痛等注射部位反应。
根据本发明的合成物的进一步的好处是其室温下的稳定性。大量实例中给出的制剂在环境温度下被观察了11个月，而没有发现药效损失。这些被化验的实例在生产时包括5.16％的卡洛芬，7个月之后为5.10％，而11个月后为5.26％，这些表面的不同是由于微小的水分损失。如今可用的制剂通常需要控制在2-8摄氏度冷藏，即需要冰箱、冷冻室或冷藏箱存储。
为了评估在狗体内注射剂量大约为4mg/kg的根据实例的合成物后狗体内的卡洛芬的含量水平，采用了一个研究，以比较注射现有的同类产品后的效果。
药物动力学的研究结果被列于以下的表中，并显示于图1的图中。该表对比在皮下注射剂量约4mg/kg的现有的卡洛芬后血浆的平均浓度，以及注射在上述实例中给出的制剂后血浆的平均浓度。这些结果的统计学分析证实符合欧洲指导方针(European Guidelines)的生物等值(EMEA/CVMP/016-00/Final第8栏)。
                          表1
    注射后的时间(小时)     卡洛芬/普洛沙姆制剂(微克/毫升)     现有卡洛芬制剂(微克/毫升)
    0.5     5.73     3.27
    1     8.24     5.86
    1.5     9.24     7.16
    2     9.85     8.76
    2.5     11.18     8.53
    3     11.36     9.63
    3.5     9.94     10.29
    4     9.23     7.99
    5     9.12     7.6
    8     6.57     6.75
    10     5.98     6.18
    24     2.39     2.41
    30     1.37     1.48
    48     0.39     0.6
    72     0.23     0.18

Claims (24)

1、一种兽医用可注射水合成物，其特征在于，包括含量约0.5到30％((w/v))的非类固醇类抗炎化合物，以及含量约0.5到20％((w/v))的生理可承受氧化聚合表面活性剂。
2、根据权利要求1所述的可注射水合成物，其特征在于，所述非类固醇类抗炎化合物是从以下组分中选择的：卡洛芬、布洛芬、酮基布洛芬、苯恶洛芬、萘普生、舒林酸、佐美酸、芬氯酸、氨克酚酸、异丁芬酸、氟尼辛以及吲哚美辛。
3、根据权利要求2所述的可注射水合成物，其特征在于，所述非类固醇类抗炎化合物为卡洛芬(6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸)或其生理可承受的盐。
4、根据权利要求3所述的可注射水合成物，其特征在于，所述卡洛芬盐为精氨酸盐形态。
5、根据权利要求3所述的可注射水合成物，其特征在于，所述卡洛芬盐为赖氨酸盐形态。
6、根据权利要求1到3中任一项所述的可注射水合成物，其特征在于，所述非类固醇类抗炎化合物的含量约为2.5％到7.5％(w/v)。
7、根据权利要求1到3中任一项所述的可注射水合成物，其特征在于，所述非类固醇类抗炎化合物的含量约为2.5％到5％(w/v)。
8、根据权利要求1到7中任一项所述的可注射水合成物，其特征在于，其中包括含量约为1到20％(w/v)的精氨酸。
9、一种兽医用可注射水合成物，其特征在于，包括含量至少为0.25％((w/v)的最好为卡洛芬的非类固醇类抗炎化合物，以及含量约为0.5到20％的生理可承受氧化聚合表面活性剂。
10、根据权利要求1到9中任一项所述的可注射水合成物，其特征在于，所述氧化聚合表面活性剂是从聚氧丙烯/聚氧乙烯成块共聚物(泊洛沙姆)或其衍生物中选择的。
11、根据权利要求10所述的可注射水合成物，其特征在于，所述泊洛沙姆的含量约为2到12％((w/v)。
12、根据权利要求10所述的可注射水合成物，其特征在于，所述泊洛沙姆中包含有机溶剂。
13、根据权利要求12所述的可注射水合成物，其特征在于，所述有机溶剂的含量范围为0.5到20％(w/v)。
14、根据权利要求12或13所述的可注射水合成物，其特征在于，所述泊洛沙姆的含量为1％到12％(w/v)。
15、根据权利要求10到14所述可注射水合成物，其特征在于，所述泊洛沙姆为HO(CH2CH2O)X(CCH3HCH2O)Y(CH2CH2)ZH，其中X约为75，Y约为30，Z约为75。
16、一种兽医用可注射水合成物，其特征在于，包括含量约为0.25％到30％(w/v)的卡洛芬精氨酸盐，以及含量约为0.5到20％(w/v)的泊洛沙姆。
17、根据权利要求16所述的兽医用可注射水合成物，其特征在于，包括含量为1到20％(w/v)的精氨酸。
18、一种可注射水合成物，其特征在于，包括含量为0.25％到30％(w/v)的卡洛芬或其生理可承受盐，含量为0.5％到20％(w/v)的从聚氧丙烯/聚氧乙烯成块共聚物中选出的聚合物，防腐剂，以及足够注射的水。
19、一种制造在室温下稳定的兽医用可注射水合成物的方法，其特征在于，包括：将有效剂量的卡洛芬或其生理可承受盐与泊洛沙姆混在一起，再加入足够多的注射用水。
20、根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述泊洛沙姆为HO(CH2CH2O)X(CCH3HCH2O)Y(CH2CH2)ZH，其中X约为75，Y约为30，Z约为75。
21、根据权利要求19或20所述的制造可注射水合成物的方法，其特征在于，还包括加入防腐剂的步骤。
22、一种根据本发明实例1到19中的任何一个所制成的兽医用可注射水合成物。
23、一种按本发明实例1中的充分描述制造可注射水合成物的方法。
24、用于制造局部可容忍的非类固醇成分含水注射液的聚氧丙烯/聚氧乙烯成块共聚物的使用。
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