BR0308874B1 - Solução injetável estável em temperatura ambiente para uso veterinário, e método para produzir a mesma - Google Patents
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Description
“SOLUÇÃO INJETÁVEL ESTÁVEL EM TEMPERATURA AMBIENTE PARA USO VETERINÁRIO, E MÉTODO PARA PRODUZIR A MESMA” Esta invenção refere-se ao uso de drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDS), particularmente a formulação de tais drogas em soluções adequadas para injeção, especialmente para uso em medicina veterinária para fins de tratar pequenos animais, como animais de estimação.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Drogas antiinflamatórias não esteroidais encontram larga aplicação no tratamento de condições inflamatórias e no alívio da dor em medicina veterinária e humana. Tais drogas são freqüentemente caracterizadas pela presença de uma função ácido carboxílico ou de um de seus derivados. Exemplos de tais antiinflamatórios não esteroidais incluem carprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, benoxaprofeno, naproxeno, sulindac, zomepirac, fenclofenac, alcofenac, ibufenac, flunixina e indometacina. A administração destes compostos parcntcralmente pode apresentar a dificuldade de irritação local e induzir efeitos colaterais hemolíticos.
Em EP-A-0 280 887, Ferro e Steffen ensinam a formulação de NSAIDS, por utilização de sais de ácido colânico e certos lipídios para formar micelas mistas em sistemas aquosos. Estas composições possuem efeitos colaterais reduzidos, em comparação com formulações convencionais, quando administradas por injeção a cães.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO ✓ E um objetivo da presente invenção prover novas preparações farmacêuticas de drogas não esteroidais antiinflamatórias adequadas para injeção. É ainda um objetivo da invenção prover tais preparações adaptadas para a provisão de analgesia em pequenos animais, especialmente animais de estimação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Verificou-se, com surpresa, que NSAIDs, preferivelmente carprofeno (ácido 6-cloro-a-metil-carbazol-2-acético) ou um sal do mesmo, mais preferivelmente carprofeno na forma de seu sal de arginina ou lisina, podem ser prontamente formulados em sistemas aquosos pelo uso de certos agentes poliméricos sintéticos farmaceuticamente aceitáveis, de modo que os problemas de irritação local e hemólise associados com formulações convencionais destas drogas são evitados ou pelo menos grandemente reduzidos.
Assim, os objetivos acima citados podem ser conseguidos por esta invenção, que provê uma composição aquosa injetável para uso veterinário contendo um montante eficaz de um composto antiinflamatório não esteroidal junto com um tensoativo polimérico oxigenado fisiologicamente aceitável.
Um benefício técnico adicional em comparação com formulações que utilizam o método de solubilização de ácido colânico/lipídios da técnica anterior é também conseguido pela presente invenção que oferece estabilidade melhorada em temperatura ambiente.
Co-polímeros em bloco polioxipropileno/polioxietileno (poloxâmeros) ou seus derivados são os agentes poliméricos preferidos usados para fins da invenção, como ilustrado nos seguintes exemplos para uma composição contendo carprofeno ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, como ingrediente ativo. Esta solução é especialmente útil em medicina veterinária para várias finalidades analgésicas, anti-piréticas e antiinflamatórias como o tratamento de dor musco-esqueletal e visceral em cavalos, dor pré- e pós- operatória em gatos e cachorros e inflamação aguda associada com doença respiratória. O montante de NSAID que pode ser acomodado nas soluções de injeção da presente invenção pode variar em limites largos, por exemplo, de 0,5 a 30 % (p/v), dependendo da dose requerida para tratamento efetivo do paciente. A quantidade de poloxâmero pode também variar em largos limites, por exemplo 0,5 a 20 % (p/v), o limite superior para uma dada formulação sendo determinado por considerações de viscosidade. Em uso normal, a solução pode ser prontamente administrada por seringa hipodérmica convencional. A presente invenção provê outro meio de formular NSAIDs em solução aquosa, em uma forma que seja adequada para administração parenteral a animais ou humanos, especialmente animais domésticos como gatos e cachorros. As composições da presente invenção proporcionam formulações mais simples do que aquelas da EP 0 280 887, sem necessidade de lipídios e ácidos colânicos. É uma outra característica destas formulações mais simples permanecerem estáveis, sem precipitação antecipada ou turbidez e poderem ser armazenadas em temperatura ambiente, contrastando com a formulação de ácido colânico/lipídio, que tipicamente exige armazenagem refrigerada (2-8 °C). O composto antiinflamatório não esteroidal pode estar presente em um montante de cerca de 2,5 a 7,5 % (p/v) ou mais preferivelmente 2,5 a 5 % (p/v). No entanto será entendido pelos especialistas da técnica que uma faixa mais baixa útil de cerca de 0,25 % (p/v) [sic] pode ser empregada onde pequenas alterações de volume no volume transferido não são significativas, por exemplo, no tratamento de felinos com um composto antiinflamatório não esteroidal, como carprofeno.
Arginina pode estar presente em um montante de cerca de 1 % a 20 % (p/v).
Os poloxâmeros estão geralmente presentes em um montante de cerca de 2 a 12 % (p/v). Além disso, um solvente orgânico pode também estar presente com o poloxâmero, geralmente na faixa de cerca de 0,5 a 20 % (p/v), caso este em que os poloxâmeros podem estar presentes em um montante de 1 % a 12 % (p/v).
Um poloxâmero geralmente possui a fórmula H0(CH2CH20)x(CCH3H CH20)y(CH2CH2)zH, em que x, y e z são variáveis que são independente e seletivamente controláveis. Os valores de x, y e z são respectivamente números inteiros na faixa de 2 a 128 e representam valores alvo que variarão ligeiramente de acordo com fontes comerciais. Um exemplo de um poloxâmero preferido é H0(CH2CH20)75(CCH3H CH2O)30(CH2CH2)75H. A presente invenção provê uma composição aquosa injetável contendo carprofeno ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis em um montante de pelo menos 0,25 %, preferivelmente de 0,5 a 30 % (p/v), uma espécie polimérica selecionada do grupo de co-polímeros em bloco polioxipropileno/polioxietileno no montante de 0,5 % a 20 % (p/v), um conservante e água suficiente para injeção.
De acordo com a invenção, é também fornecido um método para produzir uma composição aquosa injetável estável em temperatura ambiente para uso veterinário compreendendo juntar carprofeno ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis com um poloxâmero, e adicionar suficiente água para injeção. Adicionalmente, podem também ser incluídos conservantes. Preferivelmente o poloxâmero é H0(CH2CH20)75(CCH3H CH2O)30(CH2CH2)75H.
Além disso, a invenção refere-se também ao uso de copolímeros em bloco polioxipropileno/polioxietileno para a manufatura de soluções de injeção aquosas de compostos não esteroidais localmente toleráveis.
MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO A invenção será agora descrita adicionalmente por meio de exemplos ilustrativos com referência à Figura anexa, que representa dados mostrando níveis médios de carprofeno encontrados no plasma sangüíneo de cachorros após administração de uma formulação da invenção.
Exemplos Exemplo 1 Uma formulação adequada de carprofeno, neste modo de realização fornecido como seu sal de arginina, pode ser feita juntando os seguintes ingredientes, seguindo procedimentos padrões da indústria, para formar uma mistura que é completada a um volume de injeção por adição de um montante apropriado de água para injeção: Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF, EP) 5,0 % p/v Nipagin Μ (BP, EP, USP/NF) 0,15 % p/v (conservante) r Agua para injeção até 100 % p/v.
Outros exemplos de formulações adequadas incluem: Exemplo 2 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 10 % p/v Propileno glicol 20 % p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 3 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 2,4 % p/v Propileno glicol 20 % p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 4 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 12 % p/v Propileno glicol 20 % p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 5 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 3,5 % p/v Propileno glicol 20 % p/v r Agua para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 6 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v Propileno glicol 20 % p/v r Agua para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 7 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 8 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 7 % p/v Propileno glicol 20 % p/v r Agua para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 9 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v / Álcool benzílico 1 % p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 10 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 6 % p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 11 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v / Álcool benzílico 1 % p/v r Agua para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 12 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v r Álcool benzílico 0,3 % p/v r Agua para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 13 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 2,7 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v Álcool benzílico 1 % p/v r Agua para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 14 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,3 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v r Álcool benzílico 1 % p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 15 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v Álcool benzílico 1 % p/v SFS 0,25% p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 16 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v Álcool benzílico 1 % p/v SFS 0,1 % p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 17 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v Álcool benzílico 1 % p/v SFS 0,4% p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 18 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 2,5 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 5 % p/v Álcool benzílico 1 % p/v SFS 0,25 %p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo 19 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 3 % p/v Álcool benzílico 1 % p/v SFS 0,25% p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplos de formulações que não conseguiram atingir objetivos comerciais são mostrados abaixo: Exemplo Comparativo 1 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 20 % p/v Propileno glicol 20 % p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Exemplo Comparativo 2 Carprofeno 5,0 % p/v L-arginina EP 3,1 % p/v Lutrol F68 (poloxâmero 188, NF EP) 2 % p/v Álcool benzílico 1 % p/v SFS 0,25% p/v Água para injeção até 100 % p/v.
Foi feita uma comparação com a formulação da técnica anterior (derivada de EP 0 280 887) que usa cerca de 26 % (p/v), de ácido colânico e lecitina em uma formulação de carprofeno com força similar. Esta formulação demonstra bioequivalência com as formulações de ácido colânico/lipídio acima mencionadas, mas utiliza somente 5 % (p/v) do aditivo tensoativo polimérico da invenção. Assim, composições da presente invenção podem reduzir substancialmente a carga de ingredientes auxiliares injetada no paciente em tratamento. Verificou-se, também que estas formulações possuem poucos efeitos colaterais, não sendo observadas reações locais à injeção, como inchaço, dureza, maciez, calor, vermelhidão ou dor durante estudos envolvendo cães.
Um outro beneficio das composições de acordo com a invenção é a estabilidade à temperatura ambiente. Um lote de teste da formulação dada no exemplo foi estudado durante um período de onze meses em temperaturas ambientes sem ser observada perda de potência. O lote de teste foi testado apresentando 5,16 % de carprofeno na fabricação, 5,10 % após sete meses, e 5,26 % após onze meses, estas diferenças aparentes sendo consideradas como ligeira perda de umidade. Formulações correntemente disponíveis tipicamente exigem armazenamento resfriado controlada a 2 - 8°C, isto é armazenamento sob refrigeração, em câmara fria ou cabine resfriadora.
Foi feito um estudo com o propósito de avaliar os níveis médios de carprofeno encontrados em cachorros após a administração de uma dose de aproximadamente 4 mg/kg de uma composição de acordo com o Exemplo, em comparação com resultados obtidos por administração de um produto comercialmente disponível de força comparável.
Os resultados do estudo farmacêutico são tabulados abaixo e mostrados graficamente na Figura 1. A Tabela compara as concentrações médias no plasma de carprofeno encontradas em cachorros após injeção subcutânea de carprofeno em uma dose de aproximadamente 4 mg/kg usando uma formulação comercialmente disponível, e usando a formulação fornecida no Exemplo. Análise estatística destes resultados confirmaram bioequivalência de acordo com European Guidelines (Volume 8 de EMEA/CVMP/016-00/Final).
Claims (12)
1. Solução injetável estável em temperatura ambiente para uso veterinário, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5 a 30 % (p/v) de Carprofeno (ácido 6-cloro-a-melil-carbozol-2-acético) ou um sal fisiologicamente aceitável de Carprofeno, e de 2,4% a 12% (p/v) de um poloxâmero, e água q.s. para injeção.
2. Solução aquosa injetável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o sal de Carprofeno está na forma de um sal de arginina.
3. Solução aquosa injetável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o sal de Carprofeno está na forma de um sal de lisina.
4. Solução aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato que o Carprofeno está presente em um montante de 2,5 a 7,5 % (p/v).
5. Solução aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato que o Carprofeno está presente em um montante de 2,5 a 5 % (p/v).
6. Solução aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de conter arginina em um montante de 1 a 20 % (p/v).
7. Solução aquosa injetável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que um solvente orgânico está presente com o poloxâmero.
8. Solução aquosa injetável de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato que o solvente orgânico está presente na faixa de 0,5 a 20 % (p/v).
9. Solução aquosa injetável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o poloxâmero é H0(CH2CH20)x (CCH^HCI-EOjy (CH2CH2)zH, em que x é 75, y é 30 e z é 75.
10. Método para produzir uma solução aquosa injetável estável em temperatura ambiente para uso veterinário, caracterizado pelo fato de compreender juntar um Carprofeno ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, um poloxâmero, e adicionar água suficiente para injeção, para prover uma solução contendo de 0,5 a 30% (p/v) de Carprofeno (ácido 6-cloro-a- metil-carbozol-2-acético) ou um sal fisiologicamente aceitável de Carprofeno, e de 2,4% a 12% (p/v) de poloxâmero.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato que o poloxâmero é H0(CH2CH20)x (CCH3HCH20)y (CH2CH2)ZH, em que x é 75, y é 30 e z é 75.
12. Método para produzir uma solução aquosa injetável de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato que o referido método compreende ainda a inclusão de um conservante.
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