BR112016012235B1 - Composição veterinária injetável de dose única de ação prolongada e seu uso - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA DE AÇÃO PROLONGADA E USO DE UM PRÓ- FÁRMACO DO TIPO ÉSTER DE CETOPROFENO NA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a uma composição veterinária de ação prolongada compreendendo pelo menos um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno. A composição também compreende pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e opcionalmente, pelo menos um conservante, e opcionalmente, pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional. A invenção também se refere ao uso de um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno para a preparação de um medicamento para tratar febre, dor, e/ou inflamação em um animal.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a uma nova composição de ação prolongada compreendendo um pró-fármaco do tipo éster de ce- toprofeno, e pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e opcionalmente, um conservante e/ou um excipiente veterinariamente aceitável. Esta invenção também descreve um método para tratar um animal com febre, dor, e/ou inflamação com a referida composição de ação prolongada.

Antecedentes da Invenção

[002] A presente invenção refere-se a uma nova composição de ação prolongada compreendendo um pró-fármaco do tipo éster de ce- toprofeno e pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e opcionalmente, pelo menos um conservante e/ou pelo menos um exci- piente veterinariamente aceitável. A invenção também descreve um método para tratar um animal com febre, dor, e/ou inflamação por adminis-tração da referida composição de ação prolongada. Pró-fármacos de cetoprofeno assim como cetoprofeno são bastante conhecidos na literatura. Similarmente, existem muitas composições tópicas, orais, e injetáveis conhecidas que podem ser usadas com cetoprofeno e pró-fárma- cos do mesmo. A presente invenção oferece uma composição de ação prolongada melhorada compreendendo pelo menos um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno. Em particular, a composição de ação prolongada é uma composição injetável.

[003] Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS) ini bem as enzimas ciclo-oxigenase COX-1 e COX-2, inibindo assim a síntese de prostaglandinas que contribuem para a geração de febre e dor. Cetoprofeno, ácido 2-(3-benzoilfenil)-propiônico (racemato) é uma NSAID que há muito é reconhecida como sendo útil no tratamento de febre, dor, e/ou inflamação (isto é, um agente antipirético e analgésico). Como um agente analgésico, o cetoprofeno é pelo menos tão eficaz quanto outros compostos NSAID de alta potência disponíveis, tais como indometacina, meloxicam, flunixina meglumina, e fenilbutazona. Como um agente antipirético, o cetoprofeno é mais potente que o meloxicam.

[004] Os atuais tratamentos com NSAID são desenhados para ad ministração uma vez ao dia e atingem graus variáveis de sucesso medidos pela eficácia, incluindo duração, e toxicidade. Por conseguinte, faz-se necessária uma composição antipirética e/ou analgésica de ação prolongada estável e eficaz, particularmente uma composição que possa proporcionar de 2 a 5 dias de eficácia subsequente a uma única dose injetável.

Sumário da Invenção

[005] A presente invenção descreve uma composição de cetopro- feno de ação prolongada para uso no tratamento de dor, inflamação e/ou febre em animais. A composição de ação prolongada compreende a) um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno, b) pelo menos um tri- glicerídeo veterinariamente aceitável, e opcionalmente c) pelo menos um conservante, e opcionalmente, d) pelo menos um excipiente veteri- nariamente aceitável adicional. Em um outro aspecto da invenção, a composição de ação prolongada compreende a) um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno e b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável. Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição de ação prolongada compreende a) um pró-fármaco do tipo éster de ceto- profeno, b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e c) pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional. Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição de ação prolongada compreende a) um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno, b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e c) pelo menos um conservante. Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição de ação prolongada compreende a) um pró-fármaco do tipo éster de ceto- profeno, b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, c) pelo menos um conservante, e d) pelo menos um excipiente veterinari- amente aceitável adicional.

[006] Em um outro aspecto da invenção, o pró-fármaco do tipo és ter de cetoprofeno é um alquil éster (por exemplo, metil, etil, propil, iso- propil, entre outros), benzil éster, nicotinamida éster, um glicol éster (por exemplo, polietileno glicol éster, propileno glicol monoéster e propileno glicol diéster, e misturas dos mesmos). Em um outro aspecto da invenção, o éster é um alquil éster (por exemplo, metil, etil, propil, isopropil), e misturas dos mesmos. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um metil éster. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um etil éster. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um propil éster. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um isopropil éster. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um benzil éster. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um nicotinamida éster. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um glicol éster (por exemplo, polietileno glicol éster, propileno glicol monoéster, propileno glicol diéster, e misturas dos mesmos). Em um outro aspecto da invenção, o éster é um polietileno glicol éster. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um propileno glicol monoéster, propileno glicol diéster, e misturas dos mesmos. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um propileno glicol monoéster. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um propileno glicol diéster. Em um outro aspecto da invenção, o éster é um diastereômero de propileno glicol.

[007] Em um outro aspecto da invenção, a composição de ação prolongada é uma composição veterinária. Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição de ação prolongada é uma composição veterinária injetável. Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição veterinária injetável de ação prolongada é uma composição injetável intramuscular. Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição veterinária injetável de ação prolongada é uma composição injetável subcutânea.

[008] Em um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo veterinari- amente aceitável (incluindo semelhante a triglicerídeo) é selecionada do grupo que consiste em triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico, propi- leno glicol dicaprilato/dicaprato (semelhante a triglicerídeo), triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico/linoleico, glicerol triacetato (triacetina), óleo de rícino, óleo de semente de algodão; óleo de gergelim, e misturas dos mesmos. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo vete- rinariamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em triglice- rídeo dos ácidos caprílico/cáprico, propileno glicol dicaprilato/dicaprato, glicerol triacetato, óleo de rícino, óleo de semente de algodão, e misturas dos mesmos. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo veterinariamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em tri- glicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico, glicerol triacetato, e óleo de rícino, e misturas dos mesmos. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo veterinariamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico e triacetina, e misturas dos mesmos. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglice- rídeo veterinariamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico e óleo de rícino, e misturas dos mesmos. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo veterinariamente aceitável é um triglicerídeo dos ácidos caprílico/cá- prico. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico é Miglyol 812. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo é glicerol triacetato. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo veterinariamente aceitável é óleo de rícino. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo veterinariamente aceitável é selecionado dentre propileno glicol dicaprilato/dicaprato, glicerol tria- cetato, óleo de rícino, e misturas dos mesmos. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo veterinariamente aceitável é uma mistura de dois triglicerídeos, incluindo propileno glicol dicaprilato/dicaprato e triacetina. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo ve- terinariamente aceitável é uma mistura de dois triglicerídeos, incluindo propileno glicol dicaprilato/dicaprato e óleo de rícino. Em ainda um outro aspecto da invenção, o triglicerídeo veterinariamente aceitável é propi- leno glicol dicaprilato/dicaprato, particularmente Miglyol 840.

[009] Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição com preende ainda pelo menos um conservante. Em ainda um outro aspecto da invenção, o conservante é selecionado do grupo que consiste em hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, benzil álcool, e misturas dos mesmos. Em ainda um outro aspecto da invenção, o conservante é selecionado do grupo que consiste em hidroxitolueno butilado e hidroxi- anisol butilado, e misturas dos mesmos. Em ainda um outro aspecto da invenção, o conservante é hidroxitolueno butilado. Em ainda um outro aspecto da invenção, o conservante é hidroxianisol butilado. Em ainda um outro aspecto da invenção, o conservante é benzil álcool.

[0010] Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição com preende ainda pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável. Em ainda um outro aspecto da invenção, o excipiente veterinariamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em tetraglicol, transcutol, Kolliphor HS15, polietileno glicol, propileno glicol, pirrolidones, etanol, benzil álcool, gliceril monoestearato, gliceril mono-oleato, etil oleato, iso- propil miristato, benzil benzoato, e misturas dos mesmos.

[0011] Em ainda um outro aspecto da invenção, encontra-se um método para tratar febre, dor, e/ou inflamação em um animal, compreendendo administrar ao referido animal com necessidade da mesma uma composição veterinária de ação prolongada compreendendo a) um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno, b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e opcionalmente c) pelo menos um conservante, e opcionalmente d) pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional. Em ainda um outro aspecto da invenção, encontra- se um método para tratar febre, dor, e/ou inflamação em um animal, compreendendo administrar ao referido animal com necessidade da mesma uma composição veterinária de ação prolongada compreendendo a) um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno e b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável. Em ainda um outro aspecto da invenção, encontra-se um método para tratar febre, dor, e/ou inflamação em um animal, compreendendo administrar ao referido animal com necessidade da mesma uma composição veterinária de ação prolongada compreendendo a) um pró-fármaco do tipo éster de cetopro- feno, b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e c) pelo menos um conservante. Em ainda um outro aspecto da invenção, encontra-se um método para tratar febre, dor, e/ou inflamação em um animal, compreendendo administrar ao referido animal com necessidade da mesma uma composição veterinária de ação prolongada compreendendo a) um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno, b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e c) pelo menos um excipi- ente veterinariamente aceitável adicional. Em ainda um outro aspecto da invenção, encontra-se um método para tratar febre, dor, e/ou inflamação em um animal, compreendendo administrar ao referido animal com necessidade da mesma uma composição veterinária de ação prolongada compreendendo a) um pró-fármaco do tipo éster de cetopro- feno, b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, c) pelo menos um conservante, e d) pelo menos um excipiente veterinaria- mente aceitável adicional.

[0012] Em ainda um outro aspecto da invenção, encontra-se um método para tratar febre, dor, e/ou inflamação em um animal, compreendendo administrar ao referido animal com necessidade da mesma uma composição veterinária de ação prolongada onde o pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno é selecionado do grupo que consiste em metil éster, etil éster, benzil éster, nicotinamida éster, polietileno glicol éster, propileno glicol monoéster, propileno glicol diéster, propileno glicol mo- noéster e diéster, e diastereômeros de propileno glicol.

[0013] Em um outro aspecto da invenção, encontra-se um método para tratar dor em um animal por administração de uma quantidade eficaz da composição veterinária de ação prolongada da presente invenção a um animal com necessidade da mesma. Em um outro aspecto da invenção, encontra-se um método para tratar febre em um animal por administração de uma quantidade eficaz da composição veterinária de ação prolongada da presente invenção a um animal com necessidade da mesma. Em um outro aspecto da invenção, encontra-se um método para tratar inflamação em um animal por administração de uma quantidade eficaz da composição veterinária de ação prolongada da presente invenção a um animal com necessidade da mesma.

[0014] Em um outro aspecto da invenção, a composição de ação prolongada é administrada por injeção. Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição é uma composição injetável. Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição injetável é uma composição injetável intramuscular (IM). Em ainda um outro aspecto da invenção, a composição injetável veterinário é uma composição injetável subcutâ-nea.

[0015] Em um outro aspecto da invenção, a quantidade do pró-fár- maco de cetoprofeno é administrada a um animal em uma dose de cerca de 0,5 a 12 mg/kg. Em ainda um outro aspecto da invenção, a quantidade do pró-fármaco de cetoprofeno varia de cerca de 10 mg/mL a cerca de 300 mg/mL.

[0016] Em ainda um outro aspecto da invenção, encontra-se o uso da composição de ação prolongada da presente invenção para a produção de um medicamento para tratar dor, febre, e/ou inflamação em um animal com necessidade da mesma.

[0017] Em um outro aspecto da invenção, encontra-se o uso da composição de ação prolongada compreendendo a) um pró-fármaco de cetoprofeno selecionada do grupo que consiste em fórmula 1, fórmula 2, fórmula 3, fórmula 4, fórmula 5, fórmula 6, e Formula 7, e misturas dos mesmos, b) pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e opcionalmente c) pelo menos um conservante, e opcionalmente d) pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional para tratar ou prevenir dor, febre, e/ou inflamação em um animal com necessidade da mesma.

Definições

[0018] Para os efeitos da presente invenção, descrita e reivindicada neste relatório, os seguintes termos e expressões são definidos como a seguir.

[0019] "Cerca de", quando usado com referência a uma variável nu mérica mensurável, refere-se a valor indicado da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental do valor indicado (por exemplo, dentro do intervalo de confiança de 95% para a média) ou dentro de 10 por cento do valor indicado, dependendo de qual for maior.

[0020] "Animal" conforme usado neste relatório, a menos que indi cado em contrário, refere-se a um animal individual, e o referido animal individual é um mamífero. Especificamente, mamífero refere-se a um animal vertebrado que é humano e não humano, que é membro da classe taxonômica Mammalia. Exemplos não exclusivos de mamíferos não humanos incluem animais de estimação e gado em geral. Exemplos não exclusivos de um animal de estimação incluem: cachorro, gato, e cavalo. Exemplos não exclusivos de gado incluem: gado suíno, gado caprino, gado ovino, e gato bovino. O gado preferido é gado bovino e gado suíno. O animal preferido é porco e ainda o segundo animal preferido é gado bovino.

[0021] "Opcionalmente", conforme usado neste relatório, a menos que indicado em contrário, refere-se à inclusão voluntária de pelo menos um conservante e/ou pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional; isto é, esses ingredientes adicionais não são necessários.

[0022] "Quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado neste relatório, a menos que indicado em contrário, refere-se a uma quantidade de um dos pró-fármacos de cetoprofeno em uma composição de ação prolongada da presente invenção que (i) trata ou previne o evento pirético, inflamatório, e/ou doloroso particular, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas do evento pirético, inflamatório, e/ou doloroso particular, ou (iii) previne ou retarda o aparecimento de um ou mais sintomas do evento pirético, inflamatório, e/ou doloroso particular descritos neste relatório. Uma faixa de dose de cerca de 0,5 a 12 mg/kg é contemplada como sendo uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[0023] "Tratamento", "tratar", entre outros, conforme usado neste relatório, a menos que indicado em contrário, refere-se à reversão, ao alívio, ou à inibição do evento pirético, inflamatório, e/ou doloroso. Conforme usado neste relatório, esses termos também abrangem, dependendo da condição do animal, a prevenção da manifestação de um distúrbio ou condição, ou de sintomas associados a um distúrbio ou condição, incluindo redução da severidade de um distúrbio ou condição ou de sintomas associados ao mesmo antes do acometimento do referido evento pirético, inflamatório, e/ou doloroso. Por conseguinte, tratamento pode indicar a administração da composição de ação prolongada da presente invenção a um animal que na época da administração ainda não apresenta o evento pirético, inflamatório, e/ou doloroso, por exem-plo, como tratamento profilático. Tratamento também abrange prevenção da recorrência de um evento pirético, inflamatório, e/ou doloroso ou de sintomas associados ao mesmo.

[0024] "Veterinariamente aceitável" conforme usado neste relatório, a menos que indicado em contrário, indica que o pró-fármaco de ceto- profeno e a composição de ação prolongada devem ser quimicamente e/ou toxicologicamente compatíveis com os outros ingredientes compreendendo a composição e/ou com o animal sendo tratada com a mesma. O termo é sinônimo de farmaceuticamente aceitável.

Descrição Detalhada

[0025] Deve ficar entendido pelo especialista na técnica que a pre sente discussão é apenas uma descrição de modalidades exemplifica- tivas e não se destina a limitar os aspectos mais amplos da presente invenção, os quais estão incorporados na construção exemplificativa. Na verdade, ficará aparente para os especialistas na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, os aspectos ilustrados ou descritos como parte de uma modalidade podem ser usados em uma outra modalidade para resultar em ainda uma outra modalidade. A presente invenção destina-se a cobrir essas modificações e variações que se apresentam dentro do escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes.

[0026] A invenção oferece uma composição veterinária de ação pro longada, estável, para o tratamento de febre, dor, e/ou inflamação em um animal com necessidade da mesma, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno selecionada do grupo que consiste em a) metil éster (fórmula 1, metil 2- (3-benzoilfenil)propanoato), b) etil éster (fórmula 2, etil 2-(3-benzoilfe- nil)propanoato), c) nicotinamida éster (fórmula 3, 2-(nicotinamido)etil 2- (3-benzoilfenil)propanoato), d) benzil éster (fórmula 4, (benzil 2-(3-ben- zoilfenil)propanoato), e) propileno monoéster (fórmula 5, 2-hidroxipropil 2-(3-benzoilfenil)propanoato), f) propileno di-éster (fórmula 6, propano- 1,2-diil bis(2-(3-benzoilfenil)propanoato), g) mistura de fórmula 5 e fórmula 6, e h) polietileno glicol éster (fórmula 7). Os propileno glicol ésteres da presente invenção também incluem todos os diastereômeros dos mesmos.

[0027] Subsequente à injeção, o pró-fármaco do tipo éster de ceto- profeno é gradualmente liberado da formulação no sítio de injeção. Uma vez liberada na circulação sistêmica (por exemplo, sangue/plasma), o pró-fármaco do tipo éster é hidrolisado via enzimas do fígado. A forma parental (ativa) do fármaco, cetoprofeno, é o composto NSAID predominante em circulação que proporciona a eficácia estabelecida.

[0028] O cetoprofeno pode ser preparado de acordo com procedi mentos descritos no documento US3641127. Os pró-fármacos de ceto- profeno do tipo alquil éster podem ser preparados de acordo com procedimentos descritos no International Journal of Pharmaceutics, 43 (1988), págs.101-110. Além disso, o metil éster pode ser preparado usando reagentes de esterificação genéricos descritos por Liang, Yu- Feng, et.al., Highly Efficient C-H Hydroxylation of Carbonyl Compounds with Oxygen under Mild Conditions, Angewandte Chemie, International Edition, Volume 53, Edição 2, páginas 548-552, 2014; Esquema 5. O pró-fármaco de cetoprofeno do tipo nicotinamida éster pode ser preparado de acordo com os procedimentos no European Journal of Medicinal Chemistry, 39 (2004), págs.715-727. O benzil éster pode ser preparado por esterificação de Fischer que envolve tratamento do ácido carboxílico (cetoprofeno) com um álcool (por exemplo, benzil álcool) na presença de um agente desidratante, por exemplo, ácido sulfúrico, como descrito em Med Chem Res 21 (2012), págs. 3361-3368. Os alquil ésteres também podem ser preparados dessa maneira usando um álcool alifático. Os glicol ésteres podem ser preparados de acordo com métodos descritos na patente US 4,560,785.

[0029] O cetoprofeno exibe ações anti-inflamatórias, analgésicas, e antipiréticas potentes que estão associadas à inibição da síntese de prostaglandina e ao antagonismo dos efeitos da bradiquinina. O ceto- profeno inibe de forma não seletiva a atividade de COX-1 e COX-2, que resulta no bloqueio da produção de prostaglandina, particularmente a produção de PGE2, prevenindo o desenvolvimento de hiperalgesia. O cetoprofeno tem um valor de IC50 de 4-8nM em um ensaio não seletivo de COX humana, sendo funcionalmente 6-12 vezes mais potente que os outros NSAIDs avaliados (por exemplo, naproxeno ou indometacina). Kantor, T., Pharmacotherapy 6:93-103 (1986). Os valores de IC50 do ce- toprofeno contra ortólogos suínos das enzimas COX-1 e COX-2 são similares aos humanos, na faixa de 6-7 nM, como descrito neste relatório. Ao contrário, o cetoprofeno é menos potente contra ortólogos bovinos das enzimas COX-1 e COX-2, mostrando um valor de IC50 de 30 nM contra COX-1 e um valor de IC50 de 220 nM contra COX-2, como descrito neste relatório. O cetoprofeno também tem atividade antagonista de bradiquinina funcional, seus efeitos sendo 8 vezes maiores que aqueles vistos com o NSAID clássico, indometacina. Julou, L., et al., Scand J Rheumatol Suppl 0:33-44 (1976). Além de inibir a ciclo-oxige- nase, acredita-se que o cetoprofeno oferece o benefício anti-inflamató- rio adicional de inibir a lipoxigenase.

[0030] Composições, particularmente composições veterinárias, mais particularmente, composições veterinárias de ação prolongada, adequadas para a distribuição de pelo menos um dos pró-fármacos de cetoprofeno da presente invenção e métodos para sua preparação estarão facilmente aparentes para os especialistas na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

[0031] Na presente invenção, o triglicerídeo veterinariamente acei tável abrange ainda os monoglicerídeos e diglicerídeos. Além disso, tri- glicerídeo abrange óleos naturais e óleos semissintéticos/sintéticos, por exemplo, óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de linhaça, óleo de açafrão, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de coco, óleo de oliva, óleo de milho, óleo de amêndoa, óleo de semente de papoula, óleo de girassol, óleo de amêndoa, óleo vegetal, e misturas dos mesmos. Triglicerídeos também abrangem: tricaprilina, triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico (por exemplo, Miglyol 801, Miglyol 812, Captex 355, entre outros), triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico/lino- leico, triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico/succínico, propileno glicol dicaprilato/dicaprato (por exemplo, Miglyol 840 e Captex 200, entre outros), glicerol triacetato (triacetina), gliceril estearatos, entre outros, incluindo misturas dos mesmos. Um triglicerídeo preferido é óleo de rícino, glicerol triacetato, triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico/lino- leico, triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico/succínico, propileno glicol dicaprilato/dicaprato (por exemplo, Miglyol 840 e Captex 200), triglicerí- deo dos ácidos caprílico/cáprico, e misturas dos mesmos. Um triglicerí- deo mais preferido é triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico, glicerol triacetato, propileno glicol dicaprilato/dicaprato, óleo de rícino, e misturas dos mesmos. Um triglicerídeo ainda mais preferido é triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico. Um outro triglicerídeo mais preferido é gli- cerol triacetato. Um outro triglicerídeo mais preferido é propileno glicol dicaprilato/dicaprato. Um outro triglicerídeo mais preferido é óleo de rícino. Quando óleo de rícino é o triglicerídeo composicional, então outros glicerídeos e/ou triglicerídeos, por exemplo, propil dicaprilatos/dicapra- tos, triglicerídeos caprílicos/ácido cáprico ou monoglicerídeos acilados, ou misturas dos mesmos, não são necessários. Um triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico ainda mais preferido é Miglyol 812. Um outro trigli- cerídeo do tipo propileno glicol dicaprilato/dicaprato ainda mais preferido é Miglyol 840.

[0032] Na presente invenção, a composição de ação prolongada opcionalmente compreende pelo menos um conservante. Na presente invenção, a composição de ação prolongada compreende ainda pelo menos um conservante. O conservante pode ser um conservante anti- microbiano, antifúngico, e/ou antioxidante. Exemplos não limitativos de conservantes incluem: ácido benzoico, ácido sórbico, ácido ascórbico, ácido cítrico, benzil álcool, tocoferóis, etanol, bissulfato de sódio, clor- butanol, 2-etoxietanol, metil-, etil-, propil, e butil-parabenos, e combinações dos mesmos, clorexidina, fenol, hidroxitolueno butilado (BHT), hi- droxianisol butilado (BHA), benzoato de sódio, misturas dos mesmos, entre outros. Um conservante preferido é selecionado do grupo que consiste em BHA, BHT, benzil álcool, e misturas dos mesmos.

[0033] Na presente invenção, a composição de ação prolongada opcionalmente compreende pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional. Na presente invenção, a composição de ação prolongada compreende ainda pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional. Por exemplo, os excipientes veterinários adicionais podem incluir agentes tamponantes (por exemplo, acetato de sódio, acetato de amônio, ácido aspártico, dietanolamina, carbonato de sódio, fosfato de potássio, entre outros), modificadores de viscosidade (por exemplo, estearatos (monoestearatos e diestearatos) de alumínio, car- boximetilcelulose sódica, metil celulose, entre outros), solventes (por exemplo, benzil benzoato, polietileno glicol (por exemplo, PEG200, PEG 400, entre outros), N,N-dimetiliacetamida, propileno glicol, etanol, benzil álcool, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, glicerol, isopropil miristato, tetraglicol (glicofurol, tetra-hidrofurfuril álcool polietileno glicol éter), dietileno glicol monoetil éter (DEGMEE, por exemplo, transcutol), dietileno glicol monometil éter (DEGMME), entre outros), emulsificantes (por exemplo, éteres, ésteres e óleos polietoxila- dos tais como macrogóis, e fosfolipídios dos quais lecitina é um exemplo, sorbitan ésteres (por exemplo, polissorbato 80 (Span 80), Span 40, Span 60, entre outros)), cremóforos (por exemplo, Cremaphor EL, Cre- maphor RH40, entre outros), polissorbatos (por exemplo, Tween 20, Tween 80, entre outros), polietileno glicol-15-hidroxiestearatos (por exemplo, Kolliphor HS15, Crodasol HS15, entre outros), macrogol 15 hidroxiestearato, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno e derivados de vitamina E com polioxietileno tais como tocoferil polietileno gli- col 1000 succinato, entre outros), e um modificador de tonicidade (por exemplo, sorbitol, xilitol, manitol, dextrose, glicose, propileno glicol, sacarose, sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e lactose, entre outros).

[0034] Tais composições são preparadas de maneira convencional de acordo com a prática médica ou veterinária tradicional.

[0035] As quantidades desses pró-fármacos do tipo éster de ceto- profeno são facilmente determinadas pelo especialista na técnica e dependem ainda da quantidade de dose e do volume de dose da composição de ação prolongada final. As referidas quantidades de dose e volumes de dose são considerados como sendo quantidades de dose e volumes de dose farmaceuticamente eficazes. Quantidades representativas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco de cetoprofeno de fórmula 1, fórmula 2, ou fórmula 3, fórmula 4, fórmula 5, fórmula 6, fórmula 5 e fórmula 6, e fórmula 7, e misturas dos mesmos, variam de cerca de 0,1 a 20 mg/kg. Quantidades representativas mais preferidas da quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno variam de cerca de 0,25 a 15 mg/kg. Quantidades representativas ainda mais preferidas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno variam de cerca de 0,5 a 12 mg/kg. Quantidades representativas ainda mais preferidas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró- fármaco do tipo éster de cetoprofeno variam de cerca de 0,5 a 10 mg/kg. Quantidades representativas do pró-fármaco do tipo éster de cetopro- feno na composição variam de cerca de 1 mg/mL a cerca de 500 mg/mL. Uma quantidade mais preferida do pró-fármaco do tipo éster de ceto- profeno na composição varia de cerca de 10 mg/mL a cerca de 400 mg/mL. Uma quantidade ainda mais preferida do pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno na composição varia de cerca de 20 mg/mL a cerca de 300 mg/mL.

[0036] A composição de ação prolongada da presente invenção é útil como um agente anti-inflamatório, um agente antipirético e um agente analgésico. A composição de ação prolongada pode ser usada nos campos da medicina veterinária, criação de gado em geral e na manutenção da saúde pública, isto é, para garantir a segurança e a saúde dos animais próprios para consumo, particularmente gado, por exemplo, gado suíno e gado bovino.

[0037] Distribuição sistêmica do pró-fármaco de cetoprofeno por in jeção intramuscular ou injeção subcutânea garante que toda a dose de tratamento seja distribuída para o animal (isto é, gado). A composição de ação prolongada pode ser injetada na orelha ou na junção de uma aurícula com o crânio de um animal. Por exemplo, a injeção subcutânea é administrada na junção de uma aurícula com o crânio usando uma agulha estéril (por exemplo, calibre 16, 1,5 a 2,0 cm) presa a um dispo-sitivo tal como uma seringa, um injetor de repetição, uma seringa multidoses, entre outros. A agulha é direcionada caudal para a proeminência conchal da cartilagem auricular, na extremidade proximal da cartilagem auricular perto da base da superfície antiescafal, e é direcionada rostral- mente do lado caudal da orelha. Preferivelmente, a injeção é caudal para os músculos cervicoauriculares, e dorsocaudal para a glândula salivar da parótida. Depois que a agulha estiver totalmente inserida, o administrador do fármaco deve retroceder o êmbolo da seringa para se certificar de que a agulha não está em um vaso sanguíneo. Uma vez no tecido subcutâneo, um volume apropriado da composição de ação prolongada injetável é expelido através da agulha, e a agulha é subsequentemente retirada. Preferivelmente, pressão direta é aplicada ao ponto de inserção da agulha para minimizar o refluxo da composição injetada. Ainda que a agulha não precise ser inserida paralelamente à pele, o método ainda é considerado uma injeção subcutânea por causa do curto comprimento da agulha e da localização do sítio de injeção.

[0038] Injeção com agulha é o método de distribuição preferido, em bora o uso de seringas, seringas automáticos, seringas de dose repetida, e pistolas de injeção também possam ser usadas de maneira similar.

[0039] Nos atuais regimes de tratamento, por exemplo, Metacam® (meloxicam) é injetado uma vez ao dia para o controle da dor e/ou inflamação associada à artrite. Doses subsequentes devem ser administradas 24 horas após a dose anterior. Similarmente, a dose recomendada de flunixina meglumina injetável é aplicado uma vez ao dia com repetição da dose até 5 dias para um cavalo. No gado, a dose pode ser administrada uma vez ao dia como uma única dose ou fracionada em duas doses administradas de 12/12 horas por até 3 dias. Cetoprofeno (Ana- fen®) injetável também é administrado por injeção uma vez dia por 1 (suínos) a cinco (equinos) dias.

[0040] De acordo com a presente invenção, a composição de ação prolongada que compreende pelo menos um dos pró-fármacos do tipo éster de cetoprofeno, pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e opcionalmente, pelo menos um conservante, e opcionalmente, pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional pode ser usada uma vez a cada dois, três, quatro, ou cinco dias, conforme necessário. A composição de ação prolongada proporciona o tratamento da dor, inflamação, e/ou baixa a febre por até 48 horas, 72 horas, 96 horas, e em alguns casos por até 120 horas subsequente a uma única dose injetável. A composição de ação prolongada, portanto, proporciona ao animal um alívio prolongado e também reduz o número de administrações injetáveis pelo cuidador do animal.

[0041] De acordo com a presente invenção, a composição de ação prolongada que compreende pelo menos um dos pró-fármacos do tipo éster de cetoprofeno, pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e opcionalmente, pelo menos um conservante, e opcionalmente, pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional pode compreender ainda um agente bioativo adicional, por exemplo, um agente antibacteriano. Há uma variedade de agentes antibacterianos disponíveis para uso em animais. Esses agentes antibacterianos incluem, porém sem limitação, os seguintes: macrolídeos, por exemplo, tulatromicina (Draxxin®), tildipirosina (Zuprevo®), tilmicosina (Micotil®), fosfato de tilosina (Tylan®), e gamitromicina (Zactran®); cefalosporinas, por exemplo, ceftiofur sódico (por exemplo, Naxcel® e Excenel®), clori- drato de ceftiofur (por exemplo, Excenel RTU®, Excenel RTU EZ®, Spec- tramast®), ceftiofur ácido livre cristalino (Excede®), cefovecina sódica (Convenia®), e cefpodoxima proxetil (Simplicef®); antibióticos à base de lincosaminida, por exemplo, lincomicina (Lincomix®), cloridrato de pirli- micina (Pirsue®), e cloridrato de clindamicina (Antirobe®); fluoroquinolo- nas, por exemplo, danofloxacina (Advocin®), enrofloxacina (Baytril®), e marbofloxacina (Zeniquin®); e tetraciclinas, por exemplo, clortetraciclina, oxitetraciclina, e doxiciclina. Outros agentes antibacterianos incluem, porém sem limitação, amoxicilina tri-hidratada e ácido clavulônico (Cla- vamox®), espectinomicina (Adspec®), sulfonamidas potencializadas incluindo trimethoprim/sulfadiazina (Tucoprim®) e sulfadimetoxina/ormetoprim (Primor®); e florfenicol (por exemplo, Nu- flor® e Nuflor® Gold).

[0042] Além disso, o agente parental, cetoprofeno, também pode ser combinado com qualquer um dos agentes antibacterianos descritos neste relatório, por exemplo, cetoprofeno e Draxxin®. A composição compreendendo tanto cetoprofeno quanto Draxxin®, ou cetoprofeno e qualquer outro agente antibacteriano descrito neste relatório, pode ser ou não uma composição que compreende um triglicerídeo veterinaria- mente aceitável e/ou um conservante, mas pode compreender pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável, descrito neste relatório, e/ou quaisquer excipientes veterinariamente aceitáveis adicionais conhecidos na literatura para preparar uma composição injetável estável para animais.

[0043] De acordo com a presente invenção, a composição de ação prolongada que compreende pelo menos um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno, pelo menos um triglicerídeo veterinariamente aceitável, e opcionalmente, pelo menos um conservante, e opcionalmente, pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável adicional pode ser administrada concomitantemente ou sequencialmente com um agente an- tibacteriano, isto é, como duas unidades de dosagem distintas. Ao contrário, a composição de ação prolongada pode compreender ainda um agente antibacteriano que pode ser coadministrado como uma única unidade de dosagem injetável. Similarmente, o cetoprofeno pode ser administrado concomitantemente ou sequencialmente com um agente antibacteriano seja ele formulado em uma única unidade de dosagem injetável ou como unidades de dosagem distintas.

Experimental

[0044] Os ésteres de cetoprofeno podem ser preparados de acordo com processos e métodos descritos neste relatório. Alternativamente, o metil éster pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema:

[0045] Cetoprofeno (50g) foi adicionado a metanol (200mL) à tem peratura ambiente e agitado até dissolver. A solução foi resfriada para cerca de 5-10°C. HCl gasoso foi passado através da solução para produzir um aumento de cerca de 23 g na massa reacional. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente com agitação. A solução foi então resfriada para cerca de 0-5°C. Água fria (200mL) foi acrescentada em gotas enquanto a temperatura da reação era mantida em cerca de 020°C. A solução foi então agitada à temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. Os sólidos foram filtrados e lavados com água. Os sólidos foram secados a vácuo a cerca de 40°C para dar cerca de 52 g de metil éster de cetoprofeno (98.6%).

EXEMPLOS

[0046] Nos exemplos de composição de ação prolongada a seguir, o pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno (KEP) pode ser qualquer um de fórmula 1 à fórmula 7, e misturas dos mesmos. Composições de ação prolongada veterinariamente aceitáveis não limitativas estão mostradas abaixo.

[0047] A fórmula 1 (60mg/mL ou 120mg/mL) na composição 1 (sem conservante) mostrou-se mais estável em frascos de vidro transparentes ou de cor âmbar ou em frascos de HDPE brancos a 25°C e 40°C e em condições de estabilidade acelerada a 60% e 75% de umidade relativa. A adição de um conservante (por exemplo, benzil álcool ou butil- hidroxitolueno (BHT) forneceu resultados de estabilidade similares. Adicionalmente, a composição de 60 mg/mL também foi estável a 4°C, 25°C, 40°C, 50°C, e 60°C, independentemente de a folga do frasco ter sido preenchida com ar ou nitrogênio.

BIOLÓGICOS

[0048] A atividade in vitro de numerosos NSAIDs foi avaliada contra as enzimas COX-1 e COX-2 suínas usando um ensaio de células primárias qualificado usando macrófagos alveolares porcinos. Os NSAIDS incluíam: flunixina meglumina (Banamine-S®), meloxicam (Metacam®), cetoprofeno (Ketofen®, injetável), cetoprofeno S- enantiomer, cetopro- feno (racêmico), carprofeno, e pró-fármacos de cetoprofeno (fórmula 1 e fórmula 3). Os macrófagos alveolares foram tratados com um lipopolissacarídeo (LPS), na presença de quantidades variáveis de inibidores, para produzir tromboxano B2 (TXB2) e/ou prostaglandina E2 (PGE2). Os sobrenadantes de células foram coletados depois de 21-24 horas de incubação e congelados a -80°C até serem quantificados por ELISA. TXB2 foi usado como leitura do ensaio para inibição de COX-1. PGE2 foi usado como leitura do ensaio para inibição de COX-2. Cada fármaco foi testado em três experiências diferentes em três dias diferentes (no mínimo). A percentagem de inibição de COX-1 ou COX-2 foi calculada para cada concentração de fármaco com base na média da concentração de TXB2 ou PGE2 observada, respectivamente. As curvas de % de inibição média (% de inibição versus a concentração de fár- maco) foram analisadas por regressão não linear para produzir valores individuais de IC50 e IC90 que estão listados na ordem de classificação de potência de IC50 de COX-2. Os valores de IC50 do cetoprofeno racê- mico contra as enzimas COX suínas (Tabela 1) são similares àqueles reportados para o homem. Como indicado na Tabela 1, o cetoprofeno (racemato) é ligeiramente mais potente que a flunixina e ambos são uma ordem de grandeza mais potentes que o metil éster de cetoprofeno, que é cerca de 5 vezes mais potente que a referência clássica de COX-2, Meloxicam. Tabela 1. Potências (μM) IC50 e IC90 contra COX-1 e COX-2 suínas para vários NSAIDs

[0049] A atividade in vitro do cetoprofeno e da fórmula 1 também foi avaliada contra as enzimas COX-1 e COX-2 bovinas usando um ensaio de sangue total bovino. Em esumo, sangue heparinizado foi coletado para ambos os ensaios. O ensaio de COX-1 envolvia tratamento do sangue com protamina; para reverter os efeitos anticoagulação da heparina; induzindo, portanto, coagulação e produção de tromboxano B2 (TXB2). O ensaio de COX-2 envolvia tratamento do sangue com LPS para produzir PGE2. Ambos os ensaios incluíam a presença de quantidades variáveis de inibidores, para inibir o TXB2 ou PGE2. Cetoprofeno (Ketofen® injetável) e o pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno, fórmula 1, foram, cada um deles, testados em três experiências diferentes em três dias diferentes (no mínimo). A percentagem de inibição foi calculada a partir dos dados brutos para cada dose de fármaco com base na média da concentração de TXB2 ou PGE2. As curvas de % de inibição média (% de inibição versus a concentração de fármaco) foram analisadas por regressão não linear para produzir valores individuais de IC50 e IC90. Como indicado na Tabela 2, o cetoprofeno (racemato) é mais potente que a fórmula 1 para inibir a enzima COX-1 bovina mas apresenta potência similar à da fórmula 1 na enzima COX-2. Comparado com as enzimas COX suínas, tanto o cetoprofeno quanto a fórmula 1 mostram potência mais baixa contra COX-1 e COX-2 bovinas. Tabela 2. Potências (μM) IC50 e IC90 contra COX-1 e COX-2 bovinas para cetoprofeno (Ketofen® injetável) e fórmula 1

[0050] A farmacocinética do cetoprofeno em leitoas (cerca de 15 kg) foi avaliada em uma composição aquosa subsequente à administração intravenosa e intramuscular a 0,5 mg/kg. P cetoprofeno apresentou depuração sistêmica baixa (1,49±0,50 mL/min/kg), volume de distribuição baixo (0,199±0,027L/kg), tempo de meia-vida terminal de 2,29±0,87 horas, e biodisponibilidade alta (121±9%) subsequente à administração intramuscular. Com base nos resultados farmacocinéticos, um modelo de febre pré-clínica envolvendo a administração intratraqueal do vírus in-fluenza suíno (SIV) foi usado para avaliar a eficácia antipirética do ceto- profeno (racêmico) de liberação imediata), e para estabelecer as relações farmacinéticas-farmacodinâmicas (PK-PD) para diminuição de febre, em leitoas após o desmame. A administração intratraqueal de SIV (4mL 7.0±0,5 log10 TCID 50/4 mL) resulta em um aumento gradual da febre no gado suíno, com pico cerca de 24 horas após a administração e caindo em cerca de 40 horas após a administração. Cinco grupos de leitoas (N=10 por grupo), aproximadamente 28 dias de idade, receberam uma administração intratraqueal de SIV seguida pela administração intramuscular (IM) de cetoprofeno em várias doses (0, 0,03, 0,1, 0,3, e 1mg/kg). Cetoprofeno (racêmico) foi administrado 23 horas após a administração de SIV. Leituras da temperatura retal foram feitas imediatamente antes da administração de SIV (t=0 hora), e 1 hora antes (t=22 horas) e 1 hora depois (t=24 horas) da administração de cetoprofeno e também em t=6, 27, 29, 32, e 35 horas. O cetoprofeno racêmico reduziu a febre de forma dependente da dose no modelo de febre induzida por SIV, mesmo com a dose mais baixa testada (0,03 mg/kg, IM) mostrando separação estatisticamente significativa do veículo. Foi atividade antipirética foi associada a concentrações plasmáticas tão baixas quanto 500 nM. Os dados indicam que o cetoprofeno racêmico é um agente antipi-rético potente em gado suíno.

[0051] Um modelo de sinovite suína induzida por LPS foi usado para avaliar a eficácia analgésica do cetoprofeno de liberação imediata, e estabelecer as relações PK-PD para redução da dor (que devem ser diferentes daquelas associadas à redução da febre), em leitoas após o desmame. Os animais anestesiados receberam uma injeção de 2 mL de LPS na soldra. Depois de um tempo de recuperação da anestesia suficiente, os animais foram avaliados quanto à claudicação sendo transferidos de seu cercado para uma área aberta para que se locomovessem espontaneamente. Um observador atribuiu um escore de escala análoga visual (VAS) para claudicação clínica. Os escores de claudicação potencial variam de 0 cm (correspondendo à falta de desvio em relação ao movimento normal) a 10 cm (correspondendo à pior claudicação pos-sível). As observações foram repetidas por até 5 horas após a indução de sinovite quando então a claudicação desaparece e os animais voltam à locomoção normal. Nos estudos de validação, tanto a flunixina meglu- mina (2,2 mg/kg, IM), um produto frequentemente usado sem indicação para tratar a dor em gado suíno, quanto o meloxicam (0,2 mg/kg, IM), um composto aprovado na Europa como um analgésico para gado suíno foram eficazes em reduzir a claudicação induzida por LPS.

[0052] A capacidade do cetoprofeno de liberação imediata para re duzir a claudicação induzida por LPS foi avaliada. Foram realizados dois estudos separados para determinar e refinar a função dose-resposta do cetoprofeno no modelo. Adicionalmente, amostras de sangue foram coletadas para correlacionar as concentrações plasmáticas de cetopro- feno com a eficácia (isto é, avaliação de PK-PD). Os dois estudos eram idênticos em termos de metodologia. Cada estudo consistia em 36 porcos (N=9/grupo de tratamento); a sinovite foi induzida em t = -1hora e cetoprofeno foi administrado em t = 0 hora. Os porcos foram examinados em t = 1, 2, 3, e 4 horas e um escore de claudicação clínica VAS foi atribuído aos mesmos. No primeiro estudo, uma ampla gama de níveis de dose de cetoprofeno (0,01, 0,1, 1.0 mg/kg, IM) foi comparada com o veículo. Cetoprofeno a 0,1 e 1,0 mg/kg produziu reduções estatisticamente significativas na claudicação, comparado com o veículo, por até 3 horas depois da aplicação. As concentrações plasmáticas determinaram que essas doses produziam concentrações plasmáticas totais em torno da IC90 in vitro para ambas as enzimas COX. Um segundo estudo, de acompanhamento, foi realizado para refinar a curva de dose-res- posta examinando-se o cetoprofeno em níveis de dose de 0,01, 0,03 e 0,1 mg/kg, IM, em comparação com o veículo. Este estudo mais uma vez demonstrou que o cetoprofeno a 0,1 mg/kg produzia reduções máximas na claudicação por 3 horas depois da aplicação. Este nível de dose correspondia a concentrações plasmáticas entre 0,5 e 0,7 μM de cetoprofeno. Além disso, a biodisponibilidade do cetoprofeno foi determinada como sendo de 100% subsequente a uma injeção IM.

[0053] Os resultados in vitro e in vivo descritos acima demonstram que o cetoprofeno 1) é um potente inibidor das isozimas COX suínas, 2) tem propriedades farmacocinéticas vantajosas em gado suíno, e 3) é altamente eficaz contra febre e dor em gado suíno a concentrações plasmáticas totais tão baixas quanto 500 nM. O cetoprofeno é considerado um agente hidrofílico que geralmente não é passível a formar composições à base de triglicerídeos. Por conseguinte, foi contemplada uma composição à base triglicerídeos com um pró-fármaco do tipo éster de cetoprofeno que tem solubilidade aquosa mais baixa.

[0054] Pró-fármacos de cetoprofeno, fórmula 1, fórmula 2, e fórmula 3, foram avaliados em hidrólise em plasma e microssomas hepáticos suínos. Todas as fórmulas (1-3) testadas foram rapidamente hidrolisa- das nos microssomas hepáticos suínos e moderadamente ou lentamente no plasma suíno. As hidrólises desses ésteres de cetoprofeno foram avaliadas in vivo subsequente a uma única administração intra-venosa e intramuscular em gado suíno a 0,5 mg/kg. Os porcos receberam uma dose de 0,5 mg/kg de cetoprofeno ou seus ésteres (fórmula 1-3) seja por injeção intravenosa (IV) ou injeção intramuscular. Amostras de plasma foram avaliadas quanto ao cetoprofeno e as AUCs (nmol*hr/mL/μmol/kg) foram normalizadas com uma dose de μmol/kg (n=3 ou 4) estão apresentadas na Tabela 3. Tabela 3. AUCs médias normalizadas de cetoprofeno em gado suíno subsequente à administração intravenosa e intramuscular de cetopro- feno ou seus ésteres

[0055] Como pode ser visto na Tabela 3, a exposição ao cetopro- feno subsequente à administração de seu metil éster (fórmula 1) é equivalente à exposição subsequente à administração do próprio cetopro- feno.

[0056] Como um resultado dos resultados de exposição normaliza dos, quatro composições de ação prolongada compreendendo a fórmula 1 foram desenhadas para avaliação da farmacocinética do ceto- profeno. As composições incluíam cossolventes que seriam lentamente dissipados do sítio de injeção e/ou do espaço intramuscular durante o período de cerca de 1 dia a cerca de 1 semana e incluíam: T01 (glicerol formal:triacetina (25:75 v/v)); T02 (miglyol 812); T03 (óleo de semente de algodão:triacetina (90:10 v/v)); e T04 (um sistema de distribuição de fármaco automicroemulsificante) que proporciona potencialmente pelo menos duas vantagens: 1) confere cinética semelhante à solução em um composto relativamente hidrófobo, e/ou 2) aumenta o período de tempo em que o agente ativo permanece em solução e minimiza a precipitação no sítio de injeção, devido à presença de um nível significativo de agentes emulsificante com um triglicerídeo. Leitoas (n=4), fêmeas que ainda não engravidaram, pesando cerca de 15 kg cada, receberam uma única injeção intramuscular de 3 mg/kg (30 mg/mL). Como pode ser visto na Tabela 4, a composição de miglyol 812 deu a Cmax mais baixa e a concentração plasmática mais alta de cetoprofeno em 72 horas (C72hrs). O valor de C24hr, C48hr, e C72hr é a concentração plasmá- tica de cetoprofeno em 24, 48, e 72 horas pós-dose, respectivamente. Tabela 4. Parâmetros farmacocinéticos médios do cetoprofeno em gado suíno subsequente a uma única administração intramuscular de metil éster de cetoprofeno

[0057] Um segundo estudo de composições foi conduzido para ava liar composições da fórmula 1 (30 mg/mL ou 60 mg/mL) com componentes adicionais. Por exemplo, monoestearato de alumínio foi acrescentado à composição de miglyol 812 para aumentar a viscosidade, diminuindo assim a área para o fluxo do fármaco a partir do espaço intramuscular. Similarmente, um tensoativo (Span 80, 0,5% ou 1%) foi acres-centado ao miglyol 812 para diminuir o tempo de atraso para o início da depleção de triglicerídeo, e óleo de rícino que pode proporcionar coeficientes de separação diferentes entre o triglicerídeo e o éster. As composições incluíam: T01 (miglyol 812, 30 mg/mL), T02 (miglyol 812 com monoestearato de alumínio, 30 mg/mL), T03 (miglyol 812, 60 mg/mL), T04 (miglyol 812 com 0,5% de Span 80, 30 mg/mL), T05 (miglyol 812 com 1% de Span 80, 30 mg/mL), e T06 (óleo de rícino, 30 mg/mL). Como pode ser visto na Tabela 5, o aumento da dose de metil éster de cetoprofeno não teve qualquer impacto no perfil farmacocinético do ce- toprofeno. A adição do modificador de viscosidade e/ou dos tensoativos não teve qualquer efeito aparente sobre a Cmax de cetoprofeno ou sobre a duração. Além disso, o óleo de rícino teve desempenho semelhante ao do miglyol 812. Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos médios do cetoprofeno em gado suíno subsequente a uma única administração intramuscular de metil éster de cetoprofeno

[0058] Estudos farmacocinéticos adicionais foram avaliados em gado suíno para a fórmula 1 em diferentes composições de ação prolongada injetáveis. As composições incluem: Composição 1: miglyol 812; Composição 3: migylol 812:tetraglicol (67:33, v/v); Composição 4: migylol 812:triacetina (75:25, v/v); Composição 5: miglyol 812:tetragli- col:Kolliphor HS15 (67:28:5, v/v/v). Estas composições não incluíam o conservante opcional. A Tabela 6 mostra os valores farmacocinéticos médios subsequente a uma única injeção intramuscular de 1 mg/kg para cada uma das composições compreendendo 80 mg/mL da fórmula 1 em porcas (n=4), cada uma delas pesando entre 184 e 233 kg. Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos médios do cetoprofeno em gado suíno subsequente a uma única administração intramuscular de metil éster de cetoprofeno

[0059] Estudos farmacocinéticos adicionais foram avaliados em gado suíno para a fórmula 1 em diferentes composições de ação prolongada injetáveis. As composições incluem: Composição 6: Migylol 840; Composição 7: Migylol 840:tetraglicol (67:33); Composição 8: Mi- glyol 840:triacetina (75:25); e Composição 10: Miglyol 840:tetragli- col:Kolliphor HS15 (67:28:5). Estas composições não incluíam o conservante opcional. A Tabela 7 mostra os valores farmacocinéticos médios subsequente a uma única injeção intramuscular de 1 mg/kg para cada uma das composições compreendendo 80 mg/mL da fórmula em porcas (n=4), cada uma delas pesando entre 184 e 233kg. Tabela 7. Parâmetros farmacocinéticos médios do cetoprofeno em gado suíno subsequente a uma única administração intramuscular de metil éster de cetoprofeno

[0060] Em um esforço para avaliar o tamanho e a duração da eficá cia da fórmula 1 em Miglyol 812 (30 mg/mL) contra febre em gado suíno (particularmente leitoas), os animais receberam uma de dose 6 mg/kg por injeção intramuscular, exceto onde especificamente descrito. Com base em estudos PK-PD anteriores com cetoprofeno de liberação imediata no modelo de febre induzida por SIV em suínos, foi previsto que a dose de 6 mg/kg dose conferiria concentrações plasmáticas totais de cetoprofeno de > 500 nM por 72 horas. Quatro grupos de tratamento foram comparados com o veículo e incluíam: T01 (cetoprofeno de liberação imediata (1 mg/kg, IM, administrado 1 hora antes do pico de febre), T02 (fórmula 1, administrado 24 horas antes do desafio com SIV (isto é, pico de febre), T03 (fórmula 1, administrado 48 horas antes do desafio com SIV), e T04 (fórmula 1, administrado 72 horas antes do desafio com SIV). Em todos os casos, as temperaturas retais foram medidas 6, 20, 23, 24, 26, 28, 31, e 34 horas após o desafio com SIV. Os dados estão apresentados na Figure 1. Os dados estão plotados como médias dos mínimos quadráticos ± SEMs com as barras de erro representando o desvio padrão da média (SEM). As concentrações plasmá- ticas médias de cetoprofeno determinadas 24, 48 e 72 horas após a dose (grupo PK satélite) estão mostradas: Figura 1A: cetoprofeno (libe-ração imediata) aplicado 23 horas depois do desafio com SIV; Figura 1B: metil éster de cetoprofeno em Miglyol 812 (6 mg/kg, IM) aplicado ao mesmo tempo que o desafio com SIV (isto é, 24 horas antes do pico de febre); Figura 1C: metil éster de cetoprofeno em Miglyol 812 (6 mg/kg, IM) aplicado 24 horas antes do desafio com SIV (isto é, 48 horas antes do pico de febre); Figura 1D: metil éster de cetoprofeno em Miglyol 812 (6 mg/kg, IM) aplicado 48 horas antes do desafio com SIV (isto é, 72 horas antes do pico de febre). Na Figura 1, the "*" designa pontos de significância estatística (P < 0,05) comparados com o veículo. N = 10/grupo.

[0061] Como pode ser visto a partir das Figuras 1B, 1C, e 1D, a administração da fórmula 1 em Miglyol 812 resultou em reduções estatisticamente significativas na temperatura retal nos tempos de 10-79 horas após a dose. Um grupo PK satélite paralelo ao estudo da eficácia mostrou que as concentrações plasmáticas médias associadas à composição eram de 3,67, 1,19 e 0,52 μM 24, 48 e 72 horas após a dose, respectivamente; isto era consistente com a previsão de que 6 mg/kg manteriam as concentrações plasmáticas acima de > 500 nM por 72 horas.

[0062] A fim de avaliar o início da eficácia antipirética, a fórmula 1 em Miglyol 812 foi avaliada nas primeiras horas após a dose no modelo de febre induzida por SIV. Cinco grupos de leitoas (N = 10 por grupo) receberam a administração intratraqueal de SIV seguida pela administração intramuscular do composto de fórmula 1 em várias doses (0, 4, 5, 6 mg/kg) ou Banamina (2,2 mg/kg, IM) como um controle positivo. Todos os grupos de dosagem receberam o agente de teste 24 horas após a administração de SIV. As temperaturas retais foram lidas imedi-atamente antes da administração de SIV (t=0 hora), e 3 horas antes (t=21 horas) e 1 hora depois (t=25 horas) da administração da dose e também em t=7, 27, 29, 32, e 35 horas (efeitos do metil éster de ceto- profeno em Miglyol 812 (4, 5, 6 mg/kg, IM), em comparação com o veículo, nas horas iniciais após a dose). Os resultados estão mostrados na Figura 2. Os dados estão plotados como médias dos mínimos quadráticos ± SEMs, com as barras de erro também representando o SEM. Período de tempo das concentrações plasmáticas associadas aos diferentes níveis de dose avaliadas 0,5, 1 e 3 horas após a dose (grupo PK satélite).

[0063] Como pode ser visto na Figura 2, todas as doses da fórmula 1 reduziram significativamente a febre, em comparação com o veículo, começando 1 hora após a dose e continuando por todos os pontos do tempo examinados. Notavelmente, todos os grupos de dose continuaram ativos, em comparação com o veículo, em t=35 horas (isto é, 11 horas após a dose), ao passo que a Banamina não. Consistente com o perfil PK associado à composição com Miglyol 812, o grupo PK satélite mostrou que os níveis de exposição para todas as doses estavam bem acima dos valores de IC90 in vitro para COX-1 e COX-2 0,5, 1 e 3 horas após a dose. Concluindo, os efeitos antipiréticos da composição com Miglyol 812 em leitoas podem ser resumidos da seguinte maneira: 1) a fórmula 1 aplicada a 4, 5 e 6 mg/kg, IM mostra eficácia antipirética começando 1 hora após a dose; 2) 6 mg/kg, IM continua mostrando eficácia antipirética durante 72 horas após a dose, mas doses decrescentes uma diminuição correspondente na duração da eficácia antipirética. Na Figura 2, o "*" designa pontos de significância estatística (P < 0,05) em comparação com o veículo. N = 10/grupo.

[0064] O início e a duração do metil éster de cetoprofeno em Miglyol 812 (6,0 mg/kg, IM) foram testados em um modelo de sinovite suína. Para este estudo particular, cada leitoa passou por duas induções de sinovite - uma no dia 0 e novamente no dia 3. No dia 0, t=-1 hora, a sinovite foi induzida por injeção de LPS na soldra direita, seguida pela aplicação da composição de fórmula 1-Miglyol 812 (N = 9) ou veículo (N = 9) em t=0 hora. Avaliação da claudicação correspondeu às horas 1-4 após a administração da dose. No dia 3, a sinovite foi novamente induzida em cada leitoa por injeção de LPS na soldra esquerda (isto é, em t=71 horas). Avaliação da claudicação no dia 3 correspondeu a 73-76 horas após a administração da dose. Os resultados estão mostrados na Figura 3. Os dados estão expressos como médias dos mínimos quadráticos com limites de confiança de 90% (N=9/grupo). *P < 0,05, em comparação com o veículo. As barras de erro para o gráfico "A" da Figura 3 representa limites de confiança de 95% e as barras de erro para o gráfico "B" da Figura 3 são SEM. Metil éster de cetoprofeno em Miglyol 812 (6 mg/kg, IM) produziu uma redução significativa na claudicação em 1 hora depois da administração no dia 0. No dia 3, a claudicação estava significativamente reduzida em comparação com o placebo em 74 horas após a dose (Figura 3A). Adicionalmente, os níveis plasmáticos confirmaram que a IC90 in vitro de ambas as enzimas COX foram cobertas durante o período deste estudo (Figura 3B).

[0065] A farmacocinética plasmática do cetoprofeno subsequente a uma dose intramuscular de metil éster de cetoprofeno também foi avaliada em gado bovino macho intacto. As composições incluíam: Composição 1: 120 mg/mL de metil éster de cetoprofeno em miglyol 812 sem conservante; Composição 2: 160 mg/mL de metil éster de cetopro- feno em miglyol 812:transcutol (50:50, v/v); e Composição 4: 160 mg/mL de metil éster de cetoprofeno em miglyol 812:triacetina (80:20, v/v). Para as composições 1 e 2, três bezerras (220-300kg) receberam, cada uma delas, uma dose intramuscular de 6 mg/kg e para a composição 4, duas bezerras (180-240kg) receberam, cada uma delas, uma dose intramuscular de 6 mg/kg. Subsequente à única injeção intramuscular de metil éster de cetoprofeno, a concentração plasmática média de cetoprofeno continuou mais alta que a IC90 in vitro de cetoprofeno para inibição da enzima COX-1 bovina por 120 horas e continuou mais alta que a IC90 in vitro de cetoprofeno para inibição da enzima COX-2 bovina por quase 72 horas. Os resultados estão mostrados na Tabela 8. Tabela 8. Parâmetros farmacocinéticos médios do cetoprofeno em gado bovino subsequente a uma única administração intramuscular de metil éster de cetoprofeno

[0066] Os dados na Tabela 8 indicam que quando o metil éster de cetoprofeno em Miglyol 812 é aplicado ao gado bovino uma vez por injeção intramuscular, a composição confere propriedades de liberação prolongada similares àquelas observada no gado suíno, resultando em exposição plasmática prolongada do cetoprofeno em níveis suficiente para inibir as enzimas COX bovinas por 3 a5 dias.

[0067] A título de comparação, a farmacocinética média do cetopro- feno de uma composição injetável não sistemática de cetoprofeno (3 mg/kg; Neoprofen®, 100 mg/mL)) dada a gado bovino (bezerros, entre 6-12 meses de idade) com um peso corporal médio de cerca de 91 kg está apresentada na Tabela 9. Singh, R., et.al., Wayamba Journal of Animal Science, 6, 2014, págs. 820-823. Tabela 9. Parâmetros farmacocinéticos médios do cetoprofeno subsequente a uma única injeção intramuscular de Neoprofen®

[0068] Como observado entre as Tabelas 8 e 9, a t1^ do cetoprofeno subsequente ao pró-fármaco do metil éster (fórmula 1) é aproximadamente 14 vezes (composições 1 e 2) maior e aproximadamente 9,5 vezes maior (composição 4) no gado bovino quando comparada ao produto injetável comercial Neoprofen®. Assim sendo, a T^ maior está correlacionada com concentrações plasmáticas terapêuticas ampliadas e, por conseguinte, com uma duração mais longa da eficácia subsequente a uma única dose injetável.

Claims (7)

1. Composição veterinária injetável de dose única de ação prolongada, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um pró-fármaco do tipo metil éster de cetoprofeno em uma quantidade de 20 mg/mL a 300 mg/mL; b) um triglicerídeo dos ácidos caprílico/cáprico em uma quantidade de pelo menos 40%; e em que a dita composição proporciona o tratamento da dor, inflamação, e/ou baixa a febre por até 120 horas.

2. Composição veterinária de ação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um conservante.

3. Composição veterinária de ação prolongada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um excipiente veterinariamente aceitável.

4. Uso de uma composição veterinária injetável de dose única de ação prolongada como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar febre, dor e/ou inflamação por até 120 horas em um animal.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o referido medicamento é administrado por injeção intramuscular ou subcutânea.

6. Uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o animal é gado.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o gado é suíno ou bovino.