JP2010195823A - 小動物用の注射可能な獣医用組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】非ステロイド系抗炎症化合物の獣医用途の注射可能な水性組成物の提供。
【解決手段】約０．２５〜３０％（ｗ／ｖ）の量のカルプロフェン（６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸）の生理学的に活性な塩を、約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）の量の生理学的に許容し得るポロクサマー（ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ＣＣＨ３ＨＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２ＣＨ２）ｚＨで示され、ここでｘは約７５であり、ｙは約３０であり、そしてｚは約７５であるか、またはｘは９８であり、ｙは６７であり、そしてｚは９８である）と共に含有する、獣医用途の注射可能な水性組成物。
【選択図】なし
【解決手段】約０．２５〜３０％（ｗ／ｖ）の量のカルプロフェン（６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸）の生理学的に活性な塩を、約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）の量の生理学的に許容し得るポロクサマー（ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ＣＣＨ３ＨＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２ＣＨ２）ｚＨで示され、ここでｘは約７５であり、ｙは約３０であり、そしてｚは約７５であるか、またはｘは９８であり、ｙは６７であり、そしてｚは９８である）と共に含有する、獣医用途の注射可能な水性組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の使用、特に、かかる薬剤の注射に適した溶液の製剤、なかでもコンパニオンアニマル等の小動物を処置する目的の、獣医療用の製剤に関する。
発明の背景
非ステロイド系抗炎症薬は、獣医療およびヒト医療における炎症症状の処置および疼痛の軽減に広い用途を見出している。かかる薬剤は、しばしば、カルボン酸官能基またはその誘導体の存在を特徴としている。かかる非ステロイド系抗炎症剤は、カルプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ベノキサプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ゾメピラク、フェンクロフェナク（fenclofenac）、アルコフェナク（alcofenac）、イブフェナク、フルニキシンおよびインドメタシンを包含する。かかる化合物の非経口投与は、局所刺激の問題を起こす可能性があり、溶血性の副作用を惹起する。
非ステロイド系抗炎症薬は、獣医療およびヒト医療における炎症症状の処置および疼痛の軽減に広い用途を見出している。かかる薬剤は、しばしば、カルボン酸官能基またはその誘導体の存在を特徴としている。かかる非ステロイド系抗炎症剤は、カルプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ベノキサプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ゾメピラク、フェンクロフェナク（fenclofenac）、アルコフェナク（alcofenac）、イブフェナク、フルニキシンおよびインドメタシンを包含する。かかる化合物の非経口投与は、局所刺激の問題を起こす可能性があり、溶血性の副作用を惹起する。
EP-A-0 280 887において、FerroおよびSteffenは、コラン酸の塩とある種の脂質とを用い、水性システム中に混合ミセルを形成することによる、ＮＳＡＩＤｓの製剤を教示している。これらの組成物は、犬に注射により投与した場合に、従来の製剤に比べ、減少した副作用を有している。
発明の目的
本発明の目的は、注射に適した非ステロイド系抗炎症薬の新規な医薬製剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、小動物、特にコンパニオンアニマルにおいて鎮痛をもたらすのに適した、かかる製剤を提供することである。
本発明の目的は、注射に適した非ステロイド系抗炎症薬の新規な医薬製剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、小動物、特にコンパニオンアニマルにおいて鎮痛をもたらすのに適した、かかる製剤を提供することである。
発明の要約
驚くべきことに、ＮＳＡＩＤｓ、好ましくは、カルプロフェン（６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸）またはその塩、最も好ましくは、アルギニンまたはリシン塩の形のカルプロフェンを、ある種の薬学的に許容し得る合成高分子剤を用いることにより、これらの薬剤の従来の製剤に関連した局所刺激および溶血の問題が回避されるか、または少なくとも大幅に軽減された水性システムに、容易に製剤化できることが見出された。
驚くべきことに、ＮＳＡＩＤｓ、好ましくは、カルプロフェン（６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸）またはその塩、最も好ましくは、アルギニンまたはリシン塩の形のカルプロフェンを、ある種の薬学的に許容し得る合成高分子剤を用いることにより、これらの薬剤の従来の製剤に関連した局所刺激および溶血の問題が回避されるか、または少なくとも大幅に軽減された水性システムに、容易に製剤化できることが見出された。
したがって、上記の目的は、非ステロイド系抗炎症薬の有効量を、生理学的に許容し得る酸素化（oxygenated）高分子界面活性剤と共に含有する、獣医用の注射可能な水性組成物を提供する本発明によって達成することができる。
また、従来技術のコラン酸／脂質可溶化法を用いた製剤と比較したさらなる技術的利益が、向上した室温での安定性を与える本発明によって達成される。
また、従来技術のコラン酸／脂質可溶化法を用いた製剤と比較したさらなる技術的利益が、向上した室温での安定性を与える本発明によって達成される。
有効成分として、カルプロフェンまたはその生理学的に許容し得る塩を含有した組成物に関する以下の例に示すとおり、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロクサマー）またはその誘導体が、本発明について用いられる好ましい高分子剤である。かかる溶液は、特に獣医療における種々の鎮痛、解熱および抗炎症目的、例えば、ウマの筋骨格痛および内臓痛、ネコおよびイヌの術前および術後の疼痛、ならびに呼吸器疾患に伴う急性炎症の処置などに有用である。
本発明の注射液に適応できるＮＳＡＩＤの量は、対象の効果的な処置のために要求される用量に応じて、広い範囲、例えば、０．５〜３０％（ｗ／ｖ）にわたって変化させることができる。ポロクサマーの量も広い範囲、例えば、０．５〜２０％（ｗ／ｖ）にわたって変化させることができ、所定の製剤についての上限は、粘性を考慮して決定される。通常の使用においては、本液は従来の皮下注射用シリンジで容易に投与することができる。
本発明は、ＮＳＡＩＤを水溶液に、動物またはヒト、特にネコおよびイヌなどのコンパニオンアニマルへの非経口投与に適した形に製剤化する別の手段を提供する。本発明の組成物は、EP 0 280 887のものよりも簡素な製剤を提供するものであり、脂質およびコラン酸を必要としない。これらのより簡素な製剤のさらなる特徴は、これらが、予想される沈殿または濁りがなく安定しており、一般的に冷蔵（２〜８℃）を要するコラン酸／脂質製剤とは対照的に、室温で保存できることである。
非ステロイド系抗炎症化合物は、約２．５〜７．５％（ｗ／ｖ）以上、好ましくは、２．５〜５％（ｗ／ｖ）の量で存在することができる。しかしながら、当業者は、送達容量のわずかな容量の変化が顕著でない場合、例えば、ネコ科動物を、カルプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症化合物で処置する場合、約０．２５％（ｗ／ｖ）以上の、有用なより低い範囲を用いることができることを理解するだろう。
アルギニンは、約１％〜２０％（ｗ／ｖ）の量で存在することができる。
ポロクサマーは、一般的に、約２〜１２％（ｗ／ｖ）の量で存在する。さらに、有機溶媒が、一般的に約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）の範囲でポロクサマーと共に存在することもでき、この場合、ポロクサマーは、１％〜１２％（ｗ／ｖ）の量で存在することができる。
アルギニンは、約１％〜２０％（ｗ／ｖ）の量で存在することができる。
ポロクサマーは、一般的に、約２〜１２％（ｗ／ｖ）の量で存在する。さらに、有機溶媒が、一般的に約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）の範囲でポロクサマーと共に存在することもでき、この場合、ポロクサマーは、１％〜１２％（ｗ／ｖ）の量で存在することができる。
ポロクサマーは、一般的に式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ＣＣＨ３ＨＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２ＣＨ２）ｚＨに従い、ここでｘ、ｙおよびｚは、互いに独立で、選択的に制御可能な変数である。ｘ、ｙおよびｚの値は、それぞれ２〜１２８の範囲の整数であり、商業的給源に応じて若干変化し得る目標値を表す。好ましいポロクサマーの例は、ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７５（ＣＣＨ３ＨＣＨ２Ｏ）３０（ＣＨ２ＣＨ２）７５Ｈである。
本発明は、少なくとも０．２５％以上、好ましくは０．５％〜３０％（ｗ／ｖ）の量のカルプロフェンまたはその生理学的に許容し得る塩、０．５％〜２０％（ｗ／ｖ）の量のポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーの群から選択される高分子種、保存剤、および注射のための十分な水を含む、水性の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、少なくとも０．２５％以上、好ましくは０．５％〜３０％（ｗ／ｖ）の量のカルプロフェンまたはその生理学的に許容し得る塩、０．５％〜２０％（ｗ／ｖ）の量のポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーの群から選択される高分子種、保存剤、および注射のための十分な水を含む、水性の注射可能な組成物を提供する。
本発明により、カルプロフェンもしくは生理学的に許容し得る塩とポロクサマーとを一緒にすること、および、注射のための十分の水を添加することを含む、室温で安定な、注射可能な獣医用の組成物を製造する方法も提供される。さらに、保存剤を含めることもできる。好ましくは、ポロクサマーはＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７５（ＣＣＨ３ＨＣＨ２Ｏ）３０（ＣＨ２ＣＨ２）７５Ｈである。
さらに、本発明はまた、非ステロイド系化合物の局所耐容性の水性注射液の製造のための、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーの使用にも関する。
さらに、本発明はまた、非ステロイド系化合物の局所耐容性の水性注射液の製造のための、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーの使用にも関する。
発明の実施態様
ここで、本発明の製剤の投与後イヌの血漿中に見出されたカルプロフェンの平均レベルを示すデータを表す添付図面を参照して、本発明を具体例によってさらに説明する。
ここで、本発明の製剤の投与後イヌの血漿中に見出されたカルプロフェンの平均レベルを示すデータを表す添付図面を参照して、本発明を具体例によってさらに説明する。
例
例１
カルプロフェン（この態様では、そのアルギニン塩として提供されている）の好適な製剤は、標準的な工業的手順に従って、以下の成分を一緒にして混合物を形成し、これを適切な量の注射用水の添加により注射容量にすることによって作製することができる。
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５．０％ｗ／ｖ
ニパギンＭ（ＢＰ、ＥＰ、ＵＳＰ／ＮＦ） ０．１５％ｗ／ｖ（保存剤）
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１
カルプロフェン（この態様では、そのアルギニン塩として提供されている）の好適な製剤は、標準的な工業的手順に従って、以下の成分を一緒にして混合物を形成し、これを適切な量の注射用水の添加により注射容量にすることによって作製することができる。
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５．０％ｗ／ｖ
ニパギンＭ（ＢＰ、ＥＰ、ＵＳＰ／ＮＦ） ０．１５％ｗ／ｖ（保存剤）
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
好適な製剤の他の例は以下を包含する。
例２
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） １０％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例３
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ２．４％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例２
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） １０％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例３
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ２．４％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例４
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） １２％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例５
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ３．５％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） １２％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例５
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ３．５％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例６
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例７
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例７
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例８
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ７％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例９
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ７％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例９
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１０
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ６％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１１
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ６％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１１
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１２
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール ０．３％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１３
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ２．７％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール ０．３％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１３
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ２．７％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１４
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１５
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．２５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１５
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．２５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１６
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．１％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１７
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．４％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．１％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１７
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．４％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１８
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ２．５％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．２５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１９
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ３％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．２５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ２．５％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ５％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．２５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
例１９
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ３％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．２５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
満足のいく商業的な目的を達成できなかった製剤の例を以下に示す。
比較例１
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ２０％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
比較例１
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ２０％ｗ／ｖ
プロピレングリコール ２０％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
比較例２
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ２％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．２５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
カルプロフェン ５．０％ｗ／ｖ
Ｌ−アルギニンＥＰ ３．１％ｗ／ｖ
ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８、ＮＦ、ＥＰ） ２％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール １％ｗ／ｖ
ＳＦＳ ０．２５％ｗ／ｖ
注射用水 ａｄ１００％ｗ／ｖ
約２６％（ｗ／ｖ）のコラン酸およびレシチンを、同様の強度（strength）のカルプロフェン製剤に用いた従来技術の製剤（EP 0 280 887に由来）と比較を行った。この製剤は、上記のコラン酸／脂質製剤との生物学的等価性を示すが、５％（ｗ／ｖ）の本発明の高分子界面活性添加剤のみを用いている。したがって、本発明の組成物は、処置に当たって対象に注射される助剤の負担を実質的に軽減できる。これらの製剤はまた、副作用が少ないことが見出され、腫脹、硬化、軟化、熱感、発赤または疼痛などの注射部位の反応は、イヌに関する研究中には観察されなかった。
本発明の組成物のさらなる利点は、室温安定性である。例に示した製剤の試験ロットについて１１ヶ月の期間にわたり室温で研究したが、効力の損失は観察されなかった。試験ロットをアッセイしたところ、カルプロフェンを、製造時に５．１６％、７ヶ月後に５．１０％、そして１１ヶ月後に５．２６％含有しており、これらの見かけ上の差は、若干の水分損失により説明される。現在入手可能な製剤は、概して２〜８℃の制御された冷却貯蔵、すなわち冷蔵、保冷室または冷却キャビネットでの貯蔵を要する。
例に記載の組成物を約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与後のイヌで見出されたカルプロフェンの平均値を、同様の強度の市販の製品の投与で得られた結果との比較において評価するために研究を行った。
薬物動態研究の結果を下表に表すと共に、図１に図示した。表は、市販の製剤を用いて、および例に示した製剤を用いて、カルプロフェンを約４ｍｇ／ｋｇの用量で皮下注射した後のイヌにおいて見出されたカルプロフェンの平均血漿中濃度を比較している。これらの結果の統計学的分析により、欧州ガイドライン（EMEA/CVMP/016-00/FinalのVolume 8）に沿った生物学的等価性が確認された。
薬物動態研究の結果を下表に表すと共に、図１に図示した。表は、市販の製剤を用いて、および例に示した製剤を用いて、カルプロフェンを約４ｍｇ／ｋｇの用量で皮下注射した後のイヌにおいて見出されたカルプロフェンの平均血漿中濃度を比較している。これらの結果の統計学的分析により、欧州ガイドライン（EMEA/CVMP/016-00/FinalのVolume 8）に沿った生物学的等価性が確認された。
Claims (21)
- 獣医用途の注射可能な水性組成物であって、約０．５〜３０％（ｗ／ｖ）の量のカルプロフェン（６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸）の生理学的に活性な塩を、約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）の量のポロクサマーと共に含有し、かつ、該注射可能な水性組成物が室温で安定である、前記注射可能な水性組成物。
- 組成物が少なくとも１１ヶ月室温で安定である、請求項１に記載の注射可能な水性組成物。
- ポロクサマーが、ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ＣＣＨ３ＨＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２ＣＨ２）ｚＨであり、ここでｘは約７５であり、ｙは約３０であり、そしてｚは約７５であるか、またはｘは９８であり、ｙは６７であり、そしてｚは９８である、請求項１または２に記載の注射可能な水性組成物。
- カルプロフェン塩がアルギニン塩の形である、請求項３に記載の注射可能な水性組成物。
- カルプロフェン塩がリシン塩の形である、請求項３に記載の注射可能な水性組成物。
- カルプロフェンが、約２．５〜７．５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１〜５のいずれかに記載の注射可能な水性組成物。
- カルプロフェンが、約２．５〜５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１〜５のいずれかに記載の注射可能な水性組成物。
- アルギニンを約１〜２０％（ｗ／ｖ）の量で含む、請求項１〜７のいずれかに記載の注射可能な水性組成物。
- 獣医用途の注射可能な水性組成物であって、少なくとも約０．２５％（ｗ／ｖ）の量のカルプロフェン（６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸）の生理学的に活性な塩を、約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）の量のポロクサマーと共に含有し、かつ、該注射可能な水性組成物が室温で安定である、前記注射可能な水性組成物。
- ポロクサマーが、約２〜１２％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項９に記載の注射可能な水性組成物。
- 有機溶媒がポロクサマーと共に存在する、請求項９に記載の注射可能な水性組成物。
- 有機溶媒が、０．５〜２０％（ｗ／ｖ）の範囲で存在する、請求項１１に記載の注射可能な水性組成物。
- ポロクサマーが１％〜１２％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１１または１２に記載の注射可能な水性組成物。
- 獣医用途の注射可能な水性組成物であって、約０．２５％〜３０％（ｗ／ｖ）のカルプロフェンアルギニン塩を、約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）の量のポロクサマーと共に含有し、かつ、該注射可能な水性組成物が室温で安定である、前記注射可能な水性組成物。
- アルギニンを１〜２０％（ｗ／ｖ）の量で含む、請求項１４に記載の獣医用途の注射可能な水性組成物。
- 水性の注射可能な組成物であって、０．２５％〜３０％（ｗ／ｖ）の量のカルプロフェンまたはその生理学的に許容し得る塩、０．５％〜２０％（ｗ／ｖ）の量のポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーの群から選択される高分子種、保存剤および注射のための十分な水を含み、かつ、該注射可能な水性組成物が室温で安定である、前記組成物。
- 室温で安定な、獣医用途の注射可能な水性組成物を製造する方法であって、有効量のカルプロフェンまたはその生理学的に許容し得る塩とポロクサマーとを一緒にすること、および注射のための十分な水を添加することを含む、前記方法。
- ポロクサマーが、ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ＣＣＨ３ＨＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２ＣＨ２）ｚＨであり、ここでｘは約７５であり、ｙは約３０であり、そしてｚは約７５であるか、またはｘは９８であり、ｙは６７であり、そしてｚは９８である、請求項１７に記載の方法。
- 保存剤を含めることをさらに含む、請求項１７または１８に記載の注射可能な水性組成物を製造する方法。
- 明細書中の例１〜１９のいずれかに記載の獣医用途の注射可能な水性組成物。
- 実質的に例１に記載されたとおりの、注射可能な水性組成物を製造する方法。
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