JP2001122767A - 経皮投与用医薬組成物 - Google Patents
経皮投与用医薬組成物Info
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Abstract
な経皮投与用医薬組成物を得る。 【解決手段】 活性成分としての水難溶性薬物、媒体と
してのサリチル酸エチレングリコールおよび水、ポリオ
キシエチレン鎖またはポリオキシエチレングリコール鎖
におけるエチレンオキシドの平均付加モル数が60以上で
ある乳化剤としての親水性非イオン界面活性剤を混合、
乳化させることにより、上記の課題を解決する。
Description
活性成分として含有する経皮投与用医薬組成物に関す
る。より詳しくは、この発明は、活性成分としての水難
溶性薬物、媒体としてのサリチル酸エチレングリコール
および水、乳化剤としてのポリオキシエチレン鎖または
ポリオキシエチレングリコール鎖におけるエチレンオキ
シドの平均付加モル数が60以上である親水性非イオン界
面活性剤ならびに任意成分として外用剤に用いられる添
加剤を含有することを特徴とする経皮投与用医薬組成物
に関する。
の経皮吸収性を高めるために、近年では薬物を溶媒に溶
解し、その溶液を乳化させて医薬組成物を製造するのが
一般的となっている。しかし、水難溶性薬物について
は、それを溶解させることができてかつ安全な溶媒の選
択は困難である。例えば、水難溶性薬物のゲル剤や液剤
を製造する場合、エタノールなどの有機溶剤が通常使用
されている。
成物では、有機溶剤が短時間で揮発するため、外用剤の
塗布面に薬物の結晶が析出して薬物の経皮吸収性が低下
したり、有機溶剤による皮膚刺激が認められたりする欠
点がある。
ジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルなどの比
較的極性の低い有機溶剤が薬物の溶剤として使用されて
いる。これらの溶剤を用いた薬物の溶液は、さらに通常
の乳化技術で乳化させることもできるが、水難溶性薬物
はこれらの溶剤にはほとんど溶解しない。一方、極性の
高い有機溶剤であるサリチル酸エチレングリコールには
水難溶性薬物を溶解させることができるが、この溶液は
通常の乳化技術で乳化させることができない。
レングリコールに溶解し、その溶液を乳化させて経皮投
与用医薬組成物を製造する方法が従来より種々検討され
ている。
体は油成分としての極性が高すぎて乳化が困難であるこ
とから、ステアリン酸、セタノール、ミリスチン酸イソ
プロピル、白色ワセリンなどの低極性油を他の油成分と
して添加して希釈し、油成分全体の極性を低くした上
で、乳化剤として、モノステアリン酸ポリオキシエチレ
ンソルビタンまたはモノステアリン酸ソルビタン(特開
昭58−15909号および特開昭63−132838
号)、ステアリン酸ポリオキシル40(特開平7−17
9341号)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステ
アレート(特開昭58−29706号)を用いて乳化す
る方法が開示されている。
レングリコールに他の低極性油成分が混合しているため
に、その混液に対する水難溶性薬物の溶解性が低下する
という新たな問題が生じた。
物をサリチル酸エチレングリコールに溶解し、その溶液
と水性媒体とを特定の乳化剤を用いて乳化させると、安
定な経皮投与用医薬組成物の得られることを見出してこ
の発明を完成した。
ての水難溶性薬物、媒体としてのサリチル酸エチレング
リコールおよび水、乳化剤としてのポリオキシエチレン
鎖またはポリオキシエチレングリコール鎖におけるエチ
レンオキシドの平均付加モル数が60以上である親水性非
イオン界面活性剤ならびに任意成分として外用剤に用い
られる添加剤を含有することを特徴とする経皮投与用医
薬組成物が提供される。
対する溶解度が10mg/ml以下の薬物を意味する。例え
ば、第13改正日本薬局方で規定している溶解性が「極
めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」に該当す
る薬物がこの発明の水難溶性薬物に相当する。
が、具体的には(S)−6−アミノ−5−(6−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カ
ルボキサミド)−3−メチル−1−フェニル−2,4
(1H,3H)−ピリミジンジオン、フルルビプロフェ
ン、ケトプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、
フルフェナム酸などの非ステロイド系抗炎症剤、吉草酸
ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニドなどのステ
ロイド系抗炎症剤、ミコナゾールなどの抗真菌剤、アミ
ノ安息香酸エチルなどの局所麻酔剤、イノシトールヘキ
サニコチネートなどの血行促進剤が挙げられる。
剤のポリオキシエチレン鎖またはポリオキシエチレング
リコール鎖におけるエチレンオキシドの平均付加モル数
は、60以上であり、100以上が好ましく、150以上がより
好ましい。
が60以上である親水性非イオン界面活性剤としては、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピルアルキルエーテル
のようなエーテル型、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
のようなエーテルエステル型、ポリエチレングリコール
脂肪酸エステルのようなエステル型が挙げられる。エー
テル型の具体例としては、ポリオキシエチレン(p=1
60)ポリオキシプロピレン(p=30)グリコール、
ポリオキシエチレン(p=200)ポリオキシプロピレ
ン(p=70)グリコールが挙げられ、エーテルエステ
ル型の具体例としては、ポリオキシエチレン(p=10
0)硬化ヒマシ油が挙げられ、エステル型の具体例とし
ては、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(p=
150)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
(p=200)が挙げられる。
品名、旭電化工業(株)製:ポリオキシエチレン(p=
160)ポリオキシプロピレン(p=30)グリコー
ル)、ユニループ70DP-950B(商品名、日本油脂(株)
製:ポリオキシエチレン(p=200)ポリオキシプロ
ピレン(p=30)グリコール);HCO-60(商品名、日
光ケミカルズ(株)製:ポリオキシエチレン(p=6
0)硬化ヒマシ油)、HCO-80(商品名、日光ケミカルズ
(株)製:ポリオキシエチレン(p=80)硬化ヒマシ
油);エマレックス6300M-ST(商品名、日本エマルジョ
ン(株)製:モノステアリン酸ポリエチレングリコール
(p=150))、エマノーン3199(商品名、花王
(株)製:モノステアリン酸ポリエチレングリコール
(p=200))などが挙げられる。
は、増粘剤、pH調整剤、湿潤剤、安定化剤、保存剤、着
香剤などが挙げられる。
00 程度、好ましくは1,000,000〜3,000,000 程度の水溶
性高分子が挙げられ、例えば、カルボキシビニルポリマ
ー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど
が挙げられる。具体的には、カルボキシビニルポリマー
としてはB.F.Goodrich社製のカーボポール934、940また
は941、和光純薬(株)製のハイビスワコー103、104ま
たは105等、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとし
ては信越化学工業(株)製のTC-5R、メトローズ90SH
等、ヒドロキシプロピルセルロースとしては日本曹達
(株)製のHPC-H等が挙げられる。
整するために使用されるものとして、乳酸、クエン酸、
リン酸などが挙げられ、高 pH 領域に調整するために使
用されるものとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、モノエタノ
ールアミンおよびジイソプロパノールアミンなどが挙げ
られる。なお、水溶性高分子のカルボキシビニルポリマ
ーの添加によっても低 pH となり得る。
グリセリン、1,3−ブチレングリコールなどが挙げら
れる。
チルヒドロキシトルエン、チオ硫酸ナトリウム、チオグ
リコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、エリ
ソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナ
トリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、アルギン酸
ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、L−アルギニン、
L−システイン、dl−α−トコフェロール、酢酸トコ
フェロール、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウムな
どが挙げられる。
ド、ベンザルコニウムクロライド、メチルパラベン、エ
チルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、
ベンジルアルコール、チメロサールなどが挙げられる。
チル酸エチレングリコールがアルカリ性条件下で加水分
解されやすく、一方、強酸性な組成物は皮膚に対して刺
激性であるため、pH 3〜8に、好ましくはpH4〜7に
調整されることが望ましい。
濃度は、通常0.01〜10重量%、好ましくは0.1〜5重量%
である。
限、この発明の医薬組成物中の含有量の薬物を溶解させ
る量を用いることができる。その観点から、サリチル酸
エチレングリコールの濃度は、0.01〜30重量%、好まし
くは1〜15重量%である。
酸エチレングリコールの量に依存し、サリチル酸エチレ
ングリコールの量が多くなるほど、親水性非イオン界面
活性剤の量は多く必要となる。すなわち、この発明の医
薬組成物における水難溶性薬物とサリチル酸エチレング
リコールと親水性非イオン界面活性剤の配合割合は、
1:1〜30:1〜20であるのが好ましい。具体的には、こ
の発明の医薬組成物における親水性非イオン界面活性剤
の濃度は、0.01〜20重量%、好ましくは0.5〜10重量%
である。
組成物は、経皮投与できる通常の剤形、すなわち軟膏
剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、ローション剤など、
いずれの形態であってもよい。
定されないが、当該分野における常法を用いることがで
きる。その具体的な一例としては、この発明の経皮投与
用医薬組成物は、通常、まず水難溶性薬物をサリチル酸
エチレングリコールに溶解し、この溶液に水および親水
性非イオン界面活性剤を加えてよく混合することにより
製造される。この発明の組成物における水の量として
は、水難溶性薬物、サリチル酸エチレングリコール、親
水性非イオン界面活性剤、および必要に応じた添加剤の
残部を構成するように用いられる。例えば、この発明の
医薬組成物がローション剤である場合には60〜99.5重量
%、好ましくは70〜95重量%であり、クリーム剤である
場合には50〜97重量%、好ましくは60〜90重量%であ
る。任意に加えられる添加剤はどの段階で加えてもよ
く、混合時に必要に応じて加温してもよい。
い医薬組成物中に、水難溶性薬物の1〜2重量%、サリチ
ル酸エチレングリコールの2〜12重量%、水の76〜95重
量%、ポリオキシエチレン鎖またはポリオキシエチレン
グリコール鎖におけるエチレンオキシドの平均付加モル
数が60以上である親水性非イオン界面活性剤の2〜10重
量%を含有する経皮投与用医薬組成物がある。
明するが、この発明はこれらの実施例に制限されるもの
ではない。なお、実施例中の配合割合は重量%である。
シ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カル
ボキサミド)−3−メチル−1−フェニル−2,4(1
H,3H)−ピリミジンジオン、サリチル酸エチレング
リコールおよびモノステアリン酸ポリエチレングリコー
ル(p=150)を混合し、80℃にて加温溶解させた。これ
にグリセリンおよび精製水を加え、混合物の温度が室温
になるまでその混合物をよく攪拌した。
代わりに表1に示す界面活性剤をそれぞれ用いた以外
は、実施例1と同様にしてローション剤を製造した。
代わりに表1に示す界面活性剤をそれぞれ用いた以外
は、実施例1と同様にしてローション剤を製造した。
剤を、室温で24時間放置した後、各ローション剤を表2
の基準に従って評価した。試験の結果を表1に示す。
リオキシエチレン鎖またはポリオキシエチレングリコー
ル鎖におけるエチレンオキシドの平均付加モル数(p)
が60以上の親水性非イオン界面活性剤を用いたローショ
ン剤は、24時間静置後も層分離が認められず安定であ
った。
シ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カル
ボキサミド)−3−メチル−1−フェニル−2,4(1
H,3H)−ピリミジンジオン、サリチル酸エチレング
リコールおよびポリオキシエチレン(p=100)硬化ヒマ
シ油を混合し、80℃にて加温溶解させた。これにグリセ
リン等の他の成分および精製水を加え、混合物の温度が
室温になるまでその混合物をよく攪拌した。
表3に示す界面活性剤をそれぞれ用いた以外は、実施例
8と同様にしてクリーム剤を製造した。
ポリオキシエチレン(p=40)硬化ヒマシ油を用いた以外
は、実施例8と同様にしてクリーム剤を製造した。
60℃で24時間静置した後、各クリーム剤の状態を表4の
基準に従って評価した。試験の結果を表3に示す。
リオキシエチレン鎖またはポリオキシエチレングリコー
ル鎖におけるエチレンオキシドの平均付加モル数(p)
が60以上の親水性非イオン界面活性剤を用いたクリーム
剤は、60℃24時間静置後も白色クリーム状であり安定
であった。
調製した。 ケトプロフェン 1 サリチル酸エチレングリコール 2 エマレックス6300M-ST 3 カーボポール940 0.88 プロピレングリコール 3 ジイソプロパノールアミン 適量 精製水 残量 全量100
調製した。 インドメタシン 1 サリチル酸エチレングリコール 8 HCO-80 8 カーボポール940 1 グリセリン 5 ジイソプロパノールアミン 適量 精製水 残量 全量100
調製した。 クロトリマゾール 1 サリチル酸エチレングリコール 5 ユニループ70DP-950B 1 ハイビスワコー103 1.28 グリセリン 5 ジイソプロパノールアミン 適量 精製水 残量 全量100
℃)、6か月間保存した後の外観及び薬物結晶析出の有
無を試験した。
シ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カル
ボキサミド)−3−メチル−1−フェニル−2,4(1
H,3H)−ピリミジンジオン、サリチル酸エチレング
リコールおよびモノステアリン酸ポリエチレングリコー
ル(p=150)を混合し、80℃にて加温溶解させた。これ
にグリセリン等の他の成分および精製水を加え、混合物
の温度が室温になるまでその混合物をよく攪拌した。
ルミチューブ内で保存した。試験開始時の薬物の濃度を
100%としたときの薬物の残存率を液体クロマトグラフ法
により測定すると共に、クリーム剤の状態も観察した。
薬物残存率の結果を表7に、クリ−ム剤の状態の結果を
表8に示す。
明のクリーム剤は、50℃で8週間保存した後でも白色ク
リーム状であり、薬物残存率がほぼ100%であり、安定で
あった。
調製した。 (S)−6−アミノ−5−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8− テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド)−3− メチル−1−フェニル−2,4(1H,3H)−ピリミジン− ジオン 1 サリチル酸エチレングリコール 6 モノステアリン酸ポリエチレングリコール(p=150) 2.5 グリセリン 5 カルボキシビニルポリマー 1.2 ジイソプロパノールアミン 0.72 チオ硫酸ナトリウム 0.10 エデト酸ナトリウム 0.02 精製水 残量 全量100
7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド)
−3−メチル−1−フェニル−2,4(1H,3H)−
ピリミジンジオンを用いない以外は実施例14と同様にし
てクリーム剤を調製した。
剤を用いてDraizeの方法に従って皮膚一次刺激性試験を
行った。供試動物には、雄のNew Zealand White 種ウサ
ギを1群6匹用いた。その結果を表9に示す。
組成物は皮膚刺激性がほとんど認められなかった。
剤を用いて、森川らの方法に従って皮膚光毒性試験を行
った。供試動物には、雄の Hartley 系モルモットを1
群10匹用いた。その結果を表10に示す。
組成物は光毒性が全く認められなかった。
難溶性薬物、媒体としてのサリチル酸エチレングリコー
ルおよび水、ポリオキシエチレン鎖またはポリオキシエ
チレングリコール鎖におけるエチレンオキシドの平均付
加モル数が60以上である乳化剤としての親水性非イオン
界面活性剤を混合して乳化することにより、安定な経皮
投与用医薬組成物が提供される。
Claims (6)
- 【請求項1】活性成分としての水難溶性薬物、媒体とし
てのサリチル酸エチレングリコールおよび水、乳化剤と
してのポリオキシエチレン鎖またはポリオキシエチレン
グリコール鎖におけるエチレンオキシドの平均付加モル
数が60以上である親水性非イオン界面活性剤ならびに任
意成分として外用剤に用いられる添加剤を含有すること
を特徴とする経皮投与用医薬組成物。 - 【請求項2】エチレンオキシドの平均付加モル数が100
以上である親水性非イオン界面活性剤である請求項1に
記載の医薬組成物。 - 【請求項3】水難溶性薬物が、非ステロイド系抗炎症
剤、抗真菌剤または局所麻酔剤である請求項1または2
に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】非ステロイド系抗炎症剤が、(S)−6−
アミノ−5−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチルクロマン−2−カルボキサミド)−3−メチル
−1−フェニル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジ
オンである請求項3に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】任意成分が増粘剤である請求項1から4の
いずれか一つに記載の医薬組成物。 - 【請求項6】軟膏剤、クリーム剤またはローション剤の
形態である請求項1から5のいずれか一つに記載の医薬
組成物。 【0001】
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30291199A JP3273506B2 (ja) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | 経皮投与用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30291199A JP3273506B2 (ja) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | 経皮投与用医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001122767A true JP2001122767A (ja) | 2001-05-08 |
JP3273506B2 JP3273506B2 (ja) | 2002-04-08 |
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ID=17914607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30291199A Expired - Fee Related JP3273506B2 (ja) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | 経皮投与用医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3273506B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007126423A (ja) * | 2005-11-07 | 2007-05-24 | Mitsubishi Chemicals Corp | エマルション並びにそれを用いた目的物質粒子の製造方法及び医薬品 |
WO2012011192A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
JP2012214422A (ja) * | 2011-04-01 | 2012-11-08 | Maruho Co Ltd | 非エアゾール式フォーム剤用組成物 |
-
1999
- 1999-10-25 JP JP30291199A patent/JP3273506B2/ja not_active Expired - Fee Related
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WO2012011192A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
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---|---|
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