KR20050002920A - 소 동물을 위한 수의학적 주사용 조성물 - Google Patents

소 동물을 위한 수의학적 주사용 조성물 Download PDF

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Abstract

비-스테로이드성 항-염증 화합물의 약 0.25 ~ 30% (w/v)용량과 함께 생리학적으로 수용 가능한 산소화된 고분자 계면활성제(polymeric surfactant)의 약 0.5 ~ 20% (w/v)용량을 함유하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.

Description

소 동물을 위한 수의학적 주사용 조성물{Injectable Veterinary composition for Small Animals}
비-스테로이드 항-염증 약물은 수의 및 인체 의약품에서 통증의 경감 및 염증 상태의 치료에 광범위한 용도를 갖는다.
그러한 약물은 종종 카르복시산 관능 또는 그것의 유도체의 존재에 의하여 특징지어 진다. 그러한 비-스테로이드성 항염제의 예에는 카프로펜(carprofen), 이브프로펜, 케토프로펜, 벤옥사프로펜, 나프록센, 설린닥, 조메피락, 펜클로페낙, 알코페낙, 이브페낙, 플루닉신 그리고 인도메타신이 포함된다. 그러한 화합물의 비 경구적 투여는 국소 자극의 문제를 제공할 수 있으며, 출혈성 부작용을 유도할 수 있다.
유럽 특허 출원 제 EP-A-0 280 887호(Ferro and Steffen)는 수성 시스템에 혼합된 미셀(micelles)을 형성하도록 콜란산(cholanic acid)의 염과 특정 지질을 사용하는 NSAIDs 제제를 시사한다. 이들 조성물은 주사로 개에 투여한 경우, 전통적 제제에 비하여 부작용이 감소되었다.
본 발명은 비-스테로이드 항-염증 약물 (NSAIDs)의 용도, 특히 애완동물과 같은 소동물의 치료 목적을 위한 수의 약품으로서 사용하기 위한 주사에 적합한 약물 용액 제제에 관련된다.
도 1은 본 발명의 제제 투여 후 개의 혈장에서 검출된 카프로펜의 평균 농도를 나타낸다.
발명의 목적
본원 발명의 목적은 주사에 적합한 비-스테로이드 항-염증 약물의 신규한 약물학적 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 소 동물, 특히 애완동물의 통증 제거에 적합한 제제를 제공하는 것이다.
발명의 요약
놀랍게도, NSAIDs, 바람직하게는 카프로펜(6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세틱 애시드) 또는 그것의 염, 가장 바람직하게는 아르기닌 또는 라이신 염 형태의 카프로펜이 국소 자극의 문제에 작용하고 이들 약물의 전통적 제제와 관련된 출혈을 예방하거나 현저히 감소시키도록 특정의 약제학적으로 수용 가능한 합성 중합제 인자를 사용함으로써 수성 시스템으로 쉽게 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 전술한 목적은 유효 용량의 비-스테로이드성 항-염증 화합물과 생리학적으로 수용 가능한 산소화된 고분자 계면활성제(oxygenated polymeric surfactant)를 함유하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물을 제공하는 본 발명에 의하여 달성된다.
본원 발명은 실온(room temperature)에서 개선된 안정성을 나타내므로 선행 기술의 콜란산/지질 용해 방법을 이용하는 제제와 비교할 때 또 다른 기술적 이점이 달성된다.
카프로펜 또는 생리학적으로 수용가능한염을 유효 성분으로서 함유하는 조성물을 위한 다음의 실시예에서 설명되는 바와 같이, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공-중합체 (폴록사머) 또는 그것의 유도체는 본 발명의 목적을 위하여 사용되는 바람직한 중합 인자(polymeric agents)이다. 그러한 용액은 특히 말의 근-골격 및 내장의 통증, 개 및 고양이의 수술 전 후 통증 그리고 호흡기 질환과 관련된 급성 염증의 치료와 같은 진통, 해열 및 소염의 목적의 수의(獸醫) 약품에 유용하다.
본원 발명의 주사 용액에 수용되는 NSAID의 용량은 예를 들면, 0.5 ~ 30% (w/v)로, 대상의 효과적인 치료에 요구되는 용량에 따라 광범위하게 조절될 수 있다. 폴록사머(poloxamer)의 용량 또한 예를 들면 0.5 ~ 20% (w/v)로 광범위하게 조절될 수 있으며, 제제의 상한은 점성을 고려하여 결정된다. 보통의 용도에서 이 용액은 전통적인 피하 주사기에 의하여 쉽게 투여된다.
본원 발명은 동물 또는 인간, 특히 고양이나 개와 같은 애완동물에 비경구적으로 투여하는데 적합한 형태의 수성 용액으로 NSAID를 제조하는 또 다른 수단을 제공한다. 본원 발명의 조성물은 지질이나 콜란산을 필요로 하지 않으며 EP 0 280 887호의 그것보다 단순한 제제를 제공한다. 이 보다 단순한 제제는 예측되는 침전 또는 혼탁 없이 안정하게 유지되며, 대체로 냉장 저장(2~8℃)을 요구하는 콜란산/지질 제제와는 반대로, 실온에서 저장될 수 있다는 특징이 있다.
비-스테로이드성 항-염증 화합물은 약 2.5 ~ 7.5%(w/v) 또는 보다 바람직하게는 2.5 ~ 5% (w/v)의 용량으로 존재한다. 그러나, 이 분야의 당업자는 예를 들면 카프로펜과 같은 비-스테로이드성 항-염증 화합물로 고양이를 치료함에 있어서 투여 부피에서의 소량의 변화가 중요하지 않은 경우, 유용한 하한은 약 0.25% (w/v)부터 사용 가능함을 이해할 것이다.
아르기닌은 약 1% ~ 20% (w/v)의 용량으로 존재한다.
폴록사머(poloxamer)는 일반적으로 약 2 ~12% (w/v)의 용량으로 존재한다. 유기 용제 또한 폴록사머와 함께, 일반적으로 약 0.5 ~ 20% (w/v)의 범위로 존재할 수 있으며, 이 경우 폴록사머는 1% ~ 12% (w/v)의 용량으로 존재할 수 있다.
폴록사머(poloxamer) 일반적으로 화학식 HO(CH2CH2O)x(CCH3HCH2O)y(CH2CH2)ZH, 이며, 여기서 x, y 그리고 z는 변화될 수 있으며 독립적이고 선택적으로 제어될 수 있다. x, y 및 z의 값은 각각 2 ~ 128 이며, 상업적 원료에 따라 약간씩 변경될 수 있는 목표값을 나타낸다. 바람직한 폴록사머(poloxamer)의 일예는 HO(CH2CH2O)75(CCH3HCH2O)30(CH2CH2)75H이다.
본원 발명은 카프로펜 또는 생리학적으로 수용 가능한 그것의 염을 0.25% 이상, 바람직하게는 0.5% ~ 30% (w/v)의 용량, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공-중합체의 그룹으로부터 선택된 고분자(polymeric species)의 0.5% ~ 20% (w/v) 용량 , 방부제 그리고 주사에 충분한 물을 포함하는 수성 주사용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 카프로펜 또는 생리학적으로 수용 가능한염 및 폴록사머(poloxamer)를 함께 취하고, 주사에 충분한 물을 첨가하는 것을 포함하는 수의학적 용도를 위한 실온에서 안정한 주사용 조성물을 제조하는 방법이 또한 제공된다. 부가적으로 방부제가 또한 포함될 수 있다.
바람직하게는 플록사머(poloxamer)는 HO(CH2CH2O)75(CCH3HCH2O)30(CH2CH2)75H이다.
나아가 본 발명은 또한 국소적으로 수용 가능한 비-스테로이드 화합물의 주사 용액을 제조하기 위한 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공-중합체의 용도에 관련된다.
본 발명의 실행 모드
본 발명은 이하에서 첨부된 도면과 함께 보다 상세히 설명될 것이다.
실시예 1
이 실시예에서는 카프로펜의 아르기닌 염으로서의 카프로펜의 적합한 제제가 다음의 표준 제조 절차에 따라, 다음 성분들을 함께 취하고 주사를 위한 적량의 물의 첨가에 의하여 주사 용적의 혼합물을 형성함으로써 제공된다. :
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF, EP) 5.0% w/v
니파긴(Nipagin) M (BP, EP, USP/NF) 0.15%w/v (방부제)
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
다른 적합한 제제의 실시예:
실시예 2
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188,NF EP) 10% w/v
프로필렌 글리콜 20% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 3
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 2.4% w/v
프로필렌 글리콜 20% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함.
실시예 4
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 12% w/v
프로필렌 글리콜 20% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 5
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 3.5% w/v
프로필렌 글리콜 20% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 6
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 5% w/v
프로필렌 글리콜 20% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 7
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 5% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 8
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 7% w/v
프로필렌 글리콜 20% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 9
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 5% w/v
벤질 알코올 1% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 10
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 6% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 11
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 5% w/v
벤질 알코올1 % w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 12
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 5% w/v
벤질 알코올 0.3% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 13
카프로펜 5.0%w/v
L-아르기닌 EP 2.7% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 5% w/v
벤질 알코올 1 % w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 14
카프로펜 5.0%w/v
L-아르기닌 EP 3.3%w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 5% w/v
벤질 알코올 1% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 15
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머(poloxamer) 188, NF EP) 5% w/v
벤질 알코올1 % w/v
SFS 0.25% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 16
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머(poloxamer) 188, NF EP) 5% w/v
벤질 알코올 1% w/v
SFS 0.1% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 17
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머(poloxamer) 188, NF EP) 5% w/v
벤질 알코올1% w/v
SFS 0.4% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 18
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 2.5% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 5% w/v
벤질 알코올l % w/v
SFS 0.25% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
실시예 19
카프로펜 5. 0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 3%w/v
벤질 알코올1% w/v
SFS 0.25% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
만족할 만 한 상업적 목적을 달성하는데 실패한 제제의 예는 아래와 같다. :
비교예 1
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3% w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP)20% w/v
프로필렌 글리콜20% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
비교예 2
카프로펜 5.0% w/v
L-아르기닌 EP 3.1 % w/v
루트롤 F68 (폴록사머 188, NF EP) 2% w/v
벤질 알코올 1% w/v
SFS 0.25% w/v
주사용 물을 적량 가하여 100% w/v로 함
유사한 농도의 카프로펜 제제로서, 약 26% (w/v)의 콜란산과 레시틴을 사용하는 선행 기술의 제제(EP 0 280 887로 부터의)와 비교되었다. 본원 제제는 전술한 콜란산/지질 제제에 대하여 약물학적 등가(bioequivalence)인 것으로 확인되었으며, 그러나 단지 5% (w/v)의 발명적인 고분자 계면활성제(polymeric surfactant) 첨가물을 사용한다. 따라서 본원 발명의 화합물은 치료 대상에 주사되는 보조 성분의 부담을 실질적으로 감소시킬 수 있다. 이들 제제는 또한 연구하는 동안 시험된 개에서 부종, 경화(hardness), 연화(softness), 발열, 홍적과 같은 주사 부위의 반응 또는 통증이 관찰되지 않았으며 낮은 부작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 조성물의 또 다른 장점은 실온에서의 안정성(room temperature stability)이다. 실시예에서 제공된 제제의 시험 로트(lot)를 대기온도(ambient temperatures )에서 11개월 동안 연구한 결과 효능의 손실이 관찰되지 않았다. 제조 시 5.16%의 카프로펜을 함유하는 시험 로트는 7개월 후에 5.10% , 11개월 후에 5.26%의 카프로펜을 함유하는 것으로 분석되었으며, 이러한 외관상의 차이는 분명히 약간의 수분 손실에 의하여 것으로 생각된다. 현제 입수 가능한 제제는 대체로 2~8℃, 즉 냉장고, 냉장실 또는 냉장 캐비넷 저장소에서의 제어된 냉장 저장을 요구한다.
비교할만한 농도의 상업적으로 이용 가능한 제품의 투여에 의한 결과와 비교하여 실시예에 따른 조성물의 약 4 mg/kg의 투여량의 투여 후 개에서 평균 카프로펜의 농도를 산출하는 연구가 수행되었다.
이 약물 동력학 연구의 결과는 아래 표와 도 1에 도시된다. 이 표는 상업적으로 입수 가능한 제제와, 실시예에서 제공된 제제를 사용하여 약 4mg/kg의 투여량으로 카프로펜을 피하 주사한 후 개에서 관찰된 카프로펜의 평균 혈장 농도를 비교한다. 이 결과의 통계학적 분석은 유럽 가이드라인[European Guidelines](Volume 8 of EMEA/CVMP/016-00/Final)에 따라 생물학적 등가성을 확인하였다.
표 1
주사 후 시간 카프로펜/루트롤 제제 상업적으로 입수가능한
(시간) (㎍/ml) 카프로펜 제제(㎍/ml)
0.5 5.73 3.27
1 8. 24 5.86
1.5 9.24 7.16
2 9.85 8.76
2.5 11.18 8.53
3 11.36 9.63
3. 5 9. 94 10.29
4 9.23 7.99
5 9.12 7.6
8 6.57 6.75
10 5.98 6.18
24 2.39 2.41
30 1.37 1.48
48 0. 39 0.6
72 0.23 0.18

Claims (24)

  1. 비-스테로이드성 항-염증 화합물 0.5 ~ 30% (w/v)의 용량과 생리학적으로 수용 가능한 산소화된 고분자 계면활성제 0.5 ~ 20% (w/v) 용량을 함유하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 비-스테로이드성 항-염증 화합물은 카프로펜, 이브프로펜, 케토프로펜, 벤옥사프로펜, 나프록센, 설린닥, 조메피락, 펜클로페낙, 알코페낙, 이부페낙, 플루닉신 그리고 인도메타신으로 구성된 그룹에서 선택되는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 비-스테로이드성 항-염증 화합물은 카프로펜 (6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세틱 애시드) 또는 그것의 생리학적으로 수용 가능한 염인 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 카프로펜 염은 아르기닌 염의 형태인 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 카프로펜 염은 라이신 염의 형태인 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 비-스테로이드성 항-염증성 화합물이 2.5 ~ 7.5% (w/v)의 용량으로 존재하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 비-스테로이드성 항-염증성 화합물이 2.5 ~ 5% (w/v)의 용량으로 존재하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 1 ~ 20% (w/v) 용량의 아르기닌을 더 포함하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  9. 비-스테로이드성 항-염증 화합물, 바람직하게는 카프로펜, 약 0.25% (w/v) 이상의 용량과 생리학적으로 수용 가능한 산소화된 고분자 계면활성제(polymeric surfactant) 약 0.5 ~ 20% (w/v) 용량 을 함유하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 고분자 계면활성제(polymeric surfactant)는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 (폴록사머) 또는 그것의 유도체로부터 선택되는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 폴록사머가 2 ~ 12% (w/v)의 용량으로 존재하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 유기 용제가 폴록사머와 함께 존재하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 유기 용제가 0.5 ~ 20% (w/v)로 존재하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 폴록사머가 1% ~ 12% (w/v)의 용량으로 존재하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  15. 제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머는HO(CH2CH2O)x(CCH3HCH2O)y(CH2CH2)ZH이며, x는 75, y는 30 그리고 z는 75인 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  16. 0.25% ~ 30% (w/v)의 카프로펜 아르기닌 염과 폴록사머 0.5 ~ 20% (w/v) 용량을 함유하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 1 ~ 20% (w/v) 용량의 아르기닌을 더 포함하는 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  18. 카프로펜 또는 생리학적으로 수용 가능한 그것의 염 0.25% ~ 30% (w/v) 용량 , 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공-중합체의 그룹으로부터 선택된 고분자(polymeric species) 0.5% ~ 20% (w/v) 용량 , 방부제 그리고 주사에 충분한 물을 포함하는 수성 주사용 조성물.
  19. 카프로펜 또는 생리학적으로 수용 가능한 그것의 염의 유효용량 및 폴록사머를 함께 취하고, 여기에 주사를 위하여 충분한 물을 첨가하는 것을 포함하는 실온에서 안정한 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물을 제조하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 폴록사머는 HO(CH2CH2O)x(CCH3HCH2O)y(CH2CH2)ZH이며, 여기서 x는 75, y는 30 그리고 z는 75인 실온에서 안정한 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물을 제조하는 방법.
  21. 제 19항 또는 제 20항에 있어서, 상기 방법은 방부제를 개제하는 단계를 더 포함하는 실온에서 안정한 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물을 제조하는 방법.
  22. 상세한 설명의 실시예 1 내지 19에 따른 수의학적 용도의 주사용 수성 조성물.
  23. 실시예 1에 개시된 주사용 수성 조성물의 제조방법.
  24. 비-스테로이드 화합물의 국소 적용 가능한 수성 주사 용액 제조에 사용되는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공-중합체.
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