KR102148543B1 - 저분자 약물의 비경구적인 투여를 위한 안정한 제형물 - Google Patents

저분자 약물의 비경구적인 투여를 위한 안정한 제형물 Download PDF

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Abstract

생체적합성 있는 비수용성 용매 및 저분자 약물, 또는 비수용성 용매 내에 용해되는 이들의 염을 포함하는 비경구적인 투여를 위한 안정한 액상 제형물이 공개되고, 상기 액상 제형물은 10% 미만의 중량 잔류수를 포함하며, 비경구적으로 주사될 상기 액상 제형물의 부피는 0.1㎕ 내지 3ml일 수 있다.

Description

저분자 약물의 비경구적인 투여를 위한 안정한 제형물{STABLE fORMULATIONS FOR PARENTERAL INJECTION OF SMALL MOLECULE DRUGS}
본 발명은 미국 가출원 제 61/655,021호(2012년 6월 27일에 출원), 미국 출원 제 13/829,937(2013년 4월 14일에 출원)의 이익을 청구하며 이의 내용은 참조로서 본 출원에 통합되어 있다.
A. 본 발명의 분야
본 발명은 약학적인 제형물에 관한 것이고, 특히, 향상된 용해도 및 안정성을 가지는 저분자 약물 약학적인 제형물 및 다양한 질병, 상태 및 장애를 치료하기 위해 이러한 약학적 제형물을 사용하는 방법에 관한 것이다..
B. 관련 기술의 기재
많은 저분자 약물이 경구 생체활용가능성이 있는 반면에, 비경구 투여 또한 상기 약물이 부족한 경구 생체활용가능성을 갖거나 환자가 경구로 약물을 섭취할 수 없거나 약물 작용의 신속한 개시를 필요로 하는 상황에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 간질 발작의 응급 치료를 위한 벤조디아제핀, 알러지 반응을 위한 카테콜에민(catecholemines), 편두통의 치료을 위한 "트리프탄(triptans)" 의 투여는 경구 투여가 효과적이거나 좋지 않은 상황을 나타내고, 따라서 약물은 비-경구 루트, 주로 비경구 투여를 통해 투여되어야만 한다.
저분자 약물을 포함한 제형물을 준비하기 위한 표준방법은 비경구 주사제를 위한 수용성 용액을 개발시키고 있다. 이를 위한 주된 이유는 사람 몸의 대부분이 수용성 환경의 혈장을 포함하는 물로 구성되어 있기 때문이다. 그러므로 약물이 도달하고자 하는 환경에 호환가능한 약학 제형물을 투여하는 것은 자연적인 현상이다. 그러나, 몇몇 저분자 약물은 수용성 환경에서 제한된 용해도 및 낮은 안정성의 한계가 있다. 제형물 내 저분자 약물이 좀 더 효율적으로 용해되고 안정화시키기 위해 조용매 및 안정화제의 사용에 의해 적어도 일부분은 해결되고 있었다.
저분자 약물의 비경구 투여와 관련된 몇몇 어려움의 예는 디아제팜에서 볼 수 있다. 간질 발작의 응급 치료에 사용되는 이 약물은 그것의 부족한 수용성 용해도에 의해 방해된다. 따라서, 현재의 사용가능한 응급 치료제는 직장의 젤을 사용한다. 조용매와의 수용성 제형물에 기초한 큰 부피의(3ml 이하) 근육용 주사제(디아제팜의 낮은 용해도 때문에 더 큰 부피를 필요로 한다)의 개발 시도가 이뤄지고 있다. 그러나, 이러한 약물의 개발은, 경련 환자에게 깊고, 큰 부피의 근육 주사제를 전달하는 어려움 및 큰 용량 부피와 관련된 고통에 의해 제한되고 있다.
추가적으로, 수용성 환경의 저분자 약물의 안정성 문제 때문에, 현재 제품은 종종 주입전에 수용성 캐리어 내에서 재구성이 필요한 동결건조된 가루 형태로 판매된다. 이것은 약물 활성의 더 긴 저장수명을 허용한다. 몇몇 제품은 때로는 주입전에 멸균수, 인산염 완충용액 또는 등장성 식염수로의 추가적인 희석을 필요로 하는 액상 형태로 판매된다.
본 발명은 치료법에 적용할 저분자 약물의 사용에 직면한 현재의 문제를 위해 용액을 제공한다. 특히, 용액은 저분자 약물의 비수용성 환경에서의 수용 및 용해되고, 따라서 용해가능한 약물을 확자에게 비경구 투여를 통해 직접적으로 주입됨을 전제로 한다. 상기 제형물은 액체 형태일 수 있다. 상기 제형물이 제조되면, 그것은 장시간(심지어 분사장치 내에서) 저장될 수 있고 기존의 제품과 같은 재구성이나 희석 없이 직접적으로 대상물(예를 들어, 사람) 내에 주입될 수 있다. 실제로, 이러한 용액은 업계 표준의 우세에 반하는 것이다. 그 결과, 본 발명의 용액은 약물을 위한 환경에서 좀 더 안정적이고 실제로 치료제의 필요에 따른 약물의 수명을 제공하기 위해 좀 더 효율적이고 효과적인 방법의 결과를 가져왔다. 중요하게, 본 발명자의 발견은 디아제팜과 같이 수용성 환경에서 불량하고 제한적인 한정성 및 용해도를 가지는 다수의 저분자 약물의 전달을 위해 다양하게 적용가능하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명은 저분자 약물 또는 이들의 염 및 생체적합성 비수용성 용매를 포함하는 비경구 주입을 위한 안정한 액상 제형에 관한 것으로서, 상기 저분자 약물이 비수용성 용매에 용해되는 비경구 투여를 위한 안정한 액상 제형물에 관한 것이다. 본 발명의 특별한 측면은, 본 발명의 제형물은 다양한 저분자 약물을 위해 사용될 수 있다는 것이고, 예를 들어, 현재 비경구 주입을 통해 투여되고 있는 저분자 약물을 위해 사용될 수 있다는 것이다. 몇몇 예는 벤조디아제핀, 카테콜아민 및 트립탄을 포함한다. 특정 측면으로서, 이 화합물은 디아제팜과 같은 벤도디아제핀이다. 예를 들어, 디아제팜의 용해도는 현재 제품들에서 전형적으로 볼 수 있는 것 보다 더 커질 수 있다(예를 들어, 이 예들은 DMSO 내의 디아제팜의 용해도가 500mM의 수준에 접근할 수 있음을 보여주고, 이는 다양한 범위의 용량 옵션을 가능하게 할 것이며, 예컨대, 감소된 용량-예를 들어, DMSO 내의 디아제팜 제형은 100mM 내지 500mM, 150mM 내지 400mM, 175mM 내지350mM 또는 200mM 내지 300mM의 약물을 가질 수 있으며, 여기서 각 농도는 디아제팜의 물-기초 제형들에 비해 동일한 양의 약물을 전달하기 위해 실제로 더 적은 부피로 공급될 수 있다. 이 예는 또한 NMP 내의 700mM를 초과하는 디아제팜의 용해성을 보여주고, 이는 필요에 따라 더 작은 정량 부피를 가능하게 한다). 본 발명의 명세서에서 사용될 수 있는 다른 비제한적인 저분자 약물은 에피넨페린(epinenpherine), 수마트립탄(sumatriptan), 노반트론(novantrone), 케모테라피(chemotherapy) 저분자(예를 들어, 미톡산트론(chemotherapy )),콜티코스테로이드(corticosteroid) 저분자(예를 들어, 메틸프레드니소론(methylprednisolone)), 이뮤노서프레시브(immunosuppressive) 저분자(예를 들어, 아자티오프린(azathioprine), 클라드리빈(cladribine), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 메토트렉사이트(methotrexate)), 안티 인플라매토리(anti-inflammatory) 저분자(예를 들어, 살리실릭산(salicylic acid). 아세틸살리실릭산(acetylsalicylic acid), 디플루니살(diflunisal), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살리실레이트(salicylate), 베노릴레이트(benorylate), 플루페나믹산(flufenamic acid), 메크로페나믹산(meclofenamic acid), 트리플루믹산(triflumic acid), 디클로페낙(diclofenac), 펜클로페낙(fenclofenac), 알클로페낙(alclofenac), 펜티아작(fentiazac), 이부프로펜(ibuprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 펜부펜(fenbufen), 수프로펜(suprofen), 인도프로펜(indoprofen), 티아프로페닉산(tiaprofenic acid), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 필프로펜(pirprofen), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 클로피낙(clopinac), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 아자프로파존(azapropazone), 페프라존(feprazone), 피록시캠(piroxicam), 이소시캠(isoxicam))을 포함하고, 저분자는 신경 질환(예를 들어, 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 니자티딘(nizatidine), 타크린(tacrine), 도네피질(donepizil), 메트리포네이트(metrifonate), 리바스티그민(rivastigmine), 세레길렌(selegilene), 이미프라민(imipramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 올란자핀(olanzapine), 세르틴돌(sertindole), 리스페리돈(risperidone), 발프로에이트 세미소듐(valproate semisodium), 가바펜틴(gabapentin), 카르바마제핀(carbamazepine), 토피라메이트(topiramate), 페니토인(phenytoin))를 치료하기 위해 사용되고, 저분자는 암치료제(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine),빈블라스틴(vinblastin), 파크리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 이리노테캔(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 젬시타빈(gemcitabine), 테모졸로마이드(temozolomide), 이마티닙(imatinib), 보르테조밉(bortezomib)), 스타틴(statin)(예를 들어, 아토바스타틴(atorvastatin), 암로디핀(amlodipine), 로수바스타틴(rosuvastatin), 시타그립틴(sitagliptin), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin)) 및 다른 탁산 유도체로 사용된다. 특정 실시예에 있어서, 사용될 수 있는 저분자는 치료 투버쿨로시스(tuberculosis)(예를 들어, 리팜피킨(rifampicin)), 저분자 안티-펀갈제(anti-fungal agents)(예를 들어, 플루코나졸(fluconazole)), 저분자 안티-앤시어티제(anti-anxiety agents) 및 저분자 안티-콘불산트제(anti-convulsant agents)(예를 들어, 로라제팜(lorazepam)), 저분자 안티-콜리너직제(anti-cholinergic agents)(예를 들어, 아트로핀(atropine)), 저분자 효능제 약물(agonist drugs)(예를 들어, 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate)), 저분자 마스트셀 안정제(mast cell stabilizers ) 및 알러지를 치료하는데 사용되는 저분자제(예를 들어, 크로몰린 소듐(cromolyn sodium)), 저분자 아네스테틱제(anesthetic agents) 및 저분자 안티-알리티믹제(anti-arrhythmic agents)(예를 들어, 리도카인(lidocaine)), 저분자 안티바이오틱제(antibiotic agents)(예를 들어, 토브라마이신(tobramycin), 시프로플로삭신(ciprofloxacin)), 저분자 안티-미그라인제(anti-migraine agents)(예를 들어, 수마트립탄(sumatriptan)) 및 저분자 안티-히스타민 약물(anti-histamine drugs)(예를 들어, 디펜하이드라민(diphenhydramine))을 포함한다. 추가적으로, 투약 제제 내의 저분자의 양은 현재의 허용가능한 양, 대상/환자의 필요성 등에 의지하여 다양할 수 있다. 생체적합성 있는 비수용성 용매에 대하여, 예들은 비양자성 극성 용매, 알킬 또는 아릴 벤조에이트 용매, 지질용매, 단백질용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 비양자성 용매의 비제한적인 실시예는 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide (DMSO)), 디메틸포매마이드(dimethylformamide (DMF)), 에틸아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 필로리돈(n-methyl pyrrolidone (NMP)), 디메틸 아세타마이드(dimethyl acetamide (DMA)), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 그러나, 몇몇 실시예에 있어서, 본 발명의 제형물은 기언급된 용매들(예를 들어, 다른 것들이 사용될 수 있음)을 포함할 필요는 없다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 제형물은 비수용성 비양자성 극성 용매를 포함하지 않고/거나 비수용성 극성 용매(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol (PEG)), 프로필렌글리콜(propylene glycol (PG)), 폴리비닐필로리돈(polyvinylpyrrolidone (PVP)), 메톡시프로필렌글리콜(methoxypropylene glycol (MPEG)), 글리세롤(glycerol), 글리코푸롤(glycofurol) 및 이들의 혼합물)을 포함하지 않는다. 상기된 바와 같이, 저분자 약물의 향상된 용해성은 비경구적으로 투여할 경우 좀 더 쉽고 적은 고통을 위해 제공되는 적은 투여부피(및 차례로, 작은 저장장치 및 컨테이너)를 발생시킬 수 있다. 아릴 또는 알킬 벤조에이트 용매의 비제한적인 일시예는 메틸벤조에이트(methyl benzoate), 에틸벤조에이트(ethyl benzoate), 프로필벤조에이트(propyl benzoate), R이 C12-C15 알킬기인, C12-C15 알킬 벤조에이트(C12-C15 alkyl benzoates), R이 C16-17 패티알콜기인, C16-17 알킬 벤조에이트(C16-17 alkyl benzoate) 및 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate)를 포함한다. 지질의 비제한적인 실시예는, 아세트산 및 글리세롤의 트리에스테르인 트리아세틴(triacetin)이다. 단백질 용매의 비제한적인 실시예는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol (PEG)), 프로필렌글리콜(propylene glycol (PG)), 폴리비닐필로리돈(polyvinylpyrrolidone (PVP)), 메톡시프로필렌글리콜(methoxypropylene glycol (MPEG)), 글리세롤(glycerol), 글리코푸롤(glycofurol) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 제형물은 조용매를 포함하지 않으나, 다른 실시예에 있어서 조용매를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 제형물은 단일/오직 하나의 생체적합한 비수용성 용매(예를 들어, 깨끗 또는 순수한 형태)를 포함할 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 상기 제형물은 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 생체적합성 비수용성 용매의 조합물을 포함한다. 또한 추가적인 실시예에 있어서, 상기 제형물은 조용매, 염 및 비수용성 용매에서 저분자 약물의 용해도를 증가시키거나 도움이 될 수 있는 다른 성분을 제외할 수 있다. 예를 들어, 상기 제형물은 저분자 약물 및 비수용성 용매(또는, 비수용성 용매의 혼합물)로 구성되거나 필수적으로 포함할 수 있고, 그대로 직접적으로 대상의 경구적인 투여를 통해 주입될 수 있다(본 명세서의 이 문장에 있는 필수적으로 포함하는의 의미는, 비수성 용매(또는 비수성 용매의 혼합물, 예를 들어, 보존제는 주사가능한 제형을 더욱 보존시키기 위해 포함될 수 있음) 내에 약물의 용해도를 증가시킬 수 있는 다른 성분들을 배제함을 뜻함). 추가적으로, 본 발명의 제형물은 비수용성 또는 대체로 비수용성(예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%보다 낮거나 또는 부피 또는 중량의 물보다 적은)일 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 저분자 약물은 비수용성 용매에 용해되기 이전에 완충액의 존재하에 먼저 건조될 수 있다. 아래에서 설명되는 바와 같이, 이것은 저분자 약물의 안정성을 추가할 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 건조된 저분자 약물은 수용성 완충액의 존재하에 있는 저분자 약물의 pH와 거의 동일한 pH 메모리를 가지고, 이에 따라 생체적합한 비수용성 용매에 용해된 저분자 약물의 pH는 완충액의 존재하의 저분자 약물의 pH와 거의 동일하다. 상기 pH 메모리는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 그 이상 또는 1 내지 3, 2 내지 4, 3 내지 5, 4 내지 6, 5 내지 7, 6 내지 8, 7 내지 9, 8 내지 10 또는 9 내지 11의 범위일 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 상기 완충액은 비휘발성 완충액(이의 비제한적인 실시예는 글리신 완충액(glycine buffers), 시트레이트 완충액(citrate buffers) 또는 포스페이트(phosphate buffers) 또는 이들의 혼합물)이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 완충액은 휘발성 완충액일 수 있다. 추가적으로, 상기 저분자 약물의 수분 함량은 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%보다 낮거나 w/w이하일 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 상기 제형물은 상기 저분자 약물을 0.5 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 10 mg/mL 내지 50 mg/mL, 20 mg/mL 내지 50 mg/mL, 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 또는 0.5 mg/mL 내지 2 mg/mL을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 저분자 약물의 양은 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000 또는 3000 mg/mL 또는 그 이상만큼 높을 수 있다. 본 발명의 특별한 측면 중 하나는 본 발명의 제형물은 높은 함량의 약물을 가질 수 있으나 제형물의 투여량은 상대적으로 낮을 수 있다는 것이다(예를 들어, 0.1㎕, 1㎕, 10㎕, 20㎕, 50㎕, 75㎕, 100㎕, 200㎕, 300㎕, 400㎕, 500㎕, 600㎕, 700㎕, 800㎕, 900㎕, 1 ml, 2 ml 또는 3 ml 또는 필요에 따라 그 이상(예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10ml 또는 그 이상). 특정 실시예에 있어서, 비경구적으로 투여되는 액상 제형물의 부피는 3ml 또는 그 미만(예를 들어, 3, 2.5, 2, 1.5, 1, 0.5, 0.1ml 또는 그 미만) 또는 0.1㎕ 내지 3 ml 또는 0.1㎕ 내지 1㎕ 또는 1㎕ 내지 10㎕ 또는 10㎕ 내지 1 ml 또는 0.1㎕ 내지 2.5ml 또는 0.1㎕ 내지 2 ml 또는 0.1㎕ 내지 1.5 ml 또는 0.1㎕ 내지 1 ml 또는 0.1㎕ 내지 0.5 ml 또는 0.1㎕ 내지 0.1 ml이다. 본 발명의 제형물의 다른 특별한 실시예는 컨테이너 또는 장치 내에 함유될 수 있고 저장될 수 있으며, 제형물의 희석 또는 재구성을 기본적으로 가질 필요 없이 필요에 따라 비경구적으로 투여될 준비를 즉시 할 수 있다. 상기 장치는 주사기, 펜 투여장치, 자동-투여장치, 제형물은 펌프 또는 투여할 수 있는 장치(예를 들어, 자동 또는 비자동적인 외부용 펌프, 체내삽입가능한 펌프 등) 또는 살포백일 수 있다. 또한, 제형물 내에서 사용하기 위해 추가적인 성분/약학적 부형제, 산화방지제(예는 아스코빅산(ascorbic acid), 시스테인(cysteine), 메티오닌(methionine), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 소듐 티오설페이트(sodium thiosulfate), 설파이트(sulfites), BHT, BHA, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 프로필갈레이트(propyl gallate) 또는 비타민 E를 포함한다); 킬레이팅제(chelating agents)(예들은 EDTA, EGTA, 타르타릭산(tartaric acid), 글리세린(glycerin) 또는 시트릭산(citric acid)을 포함한다); 또는 방부제(예들은 알킬 알코올(alkyl alcohols), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 메틸 파라벤(methyl paraben) 또는 프로필 파라벤(propyl paraben) 또는 이들의 혼합물을 포함한다)을 포함한 비제한적인 예가 고려된다. 상기 제형물은 액상 형태, 반-고체형태 또는 젤 형태일 수 있다. 후술하는 바와 같이, 상기 제형물은 원하는 점도 범위(비제한적인 일 실시예로, 0.5 내지 15cps 사이의 범위일 수 있다)를 가질 수 있다. 상기 제형물은 상기 제형물 내의 저분자 약물의 최소 65%가 상기 제형물이 상온에서 두달 동안 저장된 경우 화학적으로 물리적으로 안정하게 남아있거나, 상기 제형물 내의 치료제의 최소 80%는 상기 제형물이 상온에서 두달 동안 저장된 경우 화학적으로 물리적으로 안정하게 남아있을 수 있다.
본 발명의 일 특정 실시예에 있어서, 디아제팜 또는 수분함량이 1% w/w미만을 가지고 생체적합한 비수용상 용매의 염을 포함하는 비경구 투여를 위한 안정한 액상 제형물이 공개되고, 상기 디아제팜은 비수용성 용매 내에 용해되며, 상기 제형물의 수분 함량은 5% w/v 미만이고, 비경구적으로 투여되기 위한 상기 제형물의 부피는 50 l 내지 1000 l 또는 그 중 임의의 범위(예를 들어, 75 l, 100 l, 150 l, 200 l, 300 l, 400 l, 500 l, 600 l, 700 l, 800 l, 900 l 등)이다. 상술한 바와 같이, 이러한 제형물은 그룹콘(group con) 밀봉된 주사기, 밀봉된 펜 투여장치, 밀봉된 자동투여 장치 또는 펌프로부터 선택된 컨테이너 내에 포함될 수 있다. 또한 상술한 바와 같이, 상기 디자에팜은 비수용성 용매 내에 용해되기 전에 완충액의 존재하게 건조될 수 있다. 이것은 수용성 완충액의 존재하에 있는 디아제팜의 pH와 거의 동일한 pH 메모리를 상기 건조된 디아제팜에 제공할 수 있고, 그 결과 생체적합한 비수용성 용매 내에 용해된 디아제팜의 pH는 수용성 완충액(글리세린완충액, 시트레이트 완충액 또는 포스페이트 완충액 또는 이들의 혼합물과 같은 상기 언급된 비휘발성 완충액)의 존재하의 디아제팜의 pH와 거의 동일하다.
또한, 대상의 필요에 따른 대상물에 대한 제형물의 비경구적인 투여에 의한 본 발명의 제형물의 투여 방법이 공개된다. 상기 투여는 상기 제형물의 재구성 및/또는 희석을 할 필요없이 수행될 수 있다. 추가적으로, 상기 투여는 주사기, 펜 투여장치, 자동 투여장치, 펌프 또는 살포백으로 수행될 수 있다. 또한, 상기 제형물은 즉시 사용될 수 있도록(다시 제형물을 재구성 및/또는 희석할 필요없이) 언급된 주사기, 펜 투여장치, 자동 투여장치, 펌프 또는 살포백에 저장될 수 있다. 추가적으로 상기한 바와 같이, 투여되는 상기 제형물의 범위는 1 l, 10 l, 20, l , 50 l , 75 l , 100 l , 200 l, 300 l , 400 l , 500 l , 600 l , 700 l , 800 l , 900 l , 1ml, 2ml, 3ml, 4ml, 5ml, 6ml, 7ml, 8ml, 9ml 또는 10ml 또는 필요에 따라 그 이상일 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 상기 제형물은 상기 저분자 약물이 안정하게 용해되어(예를 들어, 저분자 약물의 결정화나 합성없이) 남아있고, 상온(대략 20-25℃)에서 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12달 동안 저장된다.
본 발명의 추가적인 실시예에 있어서, 대상물에게 필요에 따라 본 발명의 제형물의 임의의 하나를 상태, 질병, 장애 등을 치료 또는 방지하기 위해 효과적인 양만큼 투여하는 단계를 포함하는 상태, 질병, 장애 등의 치료 또는 방지 방법이 공개된다. 예를 들어, 상기 언급한 디아제팜 제형물과 관련하여, 이러한 제형물은 간질발작(epileptic seizure), 특히 응급상황에서의 심한 발작을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 예에 있어서, 상기 방법은 대상에게 필요에 따라 본 발명의 용해가능하고 안정한 디아제팜 제형물을 발작을 치료하는데 효과적인 양만큼 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 언급된 투여 기술들이 사용될 수 있다(예를 들어, 비경구적으로, 미리 채워인 콘테이너 등). 몇몇 실시예에 있어서, 상기 상태는 불안, 근육경련 또는 발작(예를 들어, 간질발작)일 수 있다.
또한, 본 발명의 안정한 제형물의 방법이 고려된다. 상기 방법은 저분자 약물의 수득하는 단계 및 하나 또는 그 이상의 용매 내에 저분자 약물이 충분한 양으로 효과적으로 용해되도록 생체적합한 비수용성 용매에 추가하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 추가적으로 상기 제형물을 유리병 또는 주사기, 펜 투여장치, 자동 투여장치, 펌프 또는 살포백과 같은 컨테이너 내에 저장하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 과정은 추가적으로 비수용성 용매 내에 추가하는 단계 전에 완충액 존재하에서 상기 저분자 약물을 건조하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 실시예에 있어서, 상기 과정은 수용성 환경에서 낮은 용해성 및 안정성의 한계를 가진 임의의 저분자 약물을 제형하기 위해 적용될 수 있다.
상기 간단히 언급된 바와 같이, 상기 제형물의 점도는 원하는 결과를 성취하기 위해 선택될 수 있는 것, 예를 들어 원하는 합성물의 유형, 투여 루트 등에 의존하는 것으로 고려된다. 일 실시예에 있어서, 상기 제형물의 점도는 대략 0.5cps 내지 100만cps를 훨씬 넘길 수 있고 또는 그 내의 임의의 범위 또는 원하는 정수(예를 들어, 2.5rpm 및 25℃에서 TC스핀들(TC spindle)을 사용하여 Brookfield Viscometer에서 측정한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000, 100000, 200000, 300000, 400000, 500000, 600000, 700000, 800000, 900000, 1000000 cps 등)일 수 있다. 그러나, 특정 실시예에 있어서, 점도의 범위는 0.5cps 내지 약 100cps 또는 약 0.5cps 내지 약 15cps로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 논의된 임의의 실시예들은 본 발명의 임의의 방법 또는 조성물과 관련하여 구현될 수 있고 그 반대 역시 고려된다. 추가적으로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 방법을 성취하기 위해 사용될 수 있다.
비양자성 극성 용매는 에이시딕 하이드로젠(acidic hydrogen)를 함유하지 않고, 하이드로젠 결합 도너( hydrogen bond donor)작용하지 않는 극성 용매를 의미한다. 비양자성 극성 용매의 예는 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide (DMSO)), 디메틸포름아미드(dimethylformamide (DMF)), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 필로리돈(n-methyl pyrrolidone (NMP)), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide (DMA)) 및 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate)를 포함한다.
알킬 또는 아릴 벤조에이트는 아래의 합성물을 의미한다.
Figure 112015008823236-pct00001
R은 알킬 또는 아릴기이다. 알킬 벤조에이트의 예들은 메틸 벤조에이트(methyl benzoate), 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 프로필 벤조에이트(propyl benzoate), R이 C12-C15 알킬기인, C12-C15 알킬 벤조에이트(C12-C15 alkyl benzoates) 및 R이 C16-17 패티 알콜기인 C16-17 알킬 벤조에이트(C16-17 alkyl benzoate)를 포함한다. 아릴 벤조에이트의 비제한적인 실시예는 벤질 벤조에이트(benzyl benzoater)를 포함한다.
"비경구적인 투여"는 사람과 같은 동물의 하나 또는 그 이상의 피부 또는 점막의 층 아래 또는 통해서 주입을 통한 저분자 약물의 투여를 의미한다. 표준적인 비경구적인 투여는 예를 들어, 사람환자인 동물의 피하, 근육 내 또는 피부내의 영역으로 주어진다. 이러한 깊은 영역은 조직이 좀 더 쉽게 팽창하고, 얕은 피부 영역과 관련되며, 대부분의 치료제를 전달하기 위해 필요로 하는 투여 부피인 0.1 내지 3.0cc(ml)를 수용하기 위해 목표가 된다.
"약학적으로 허용가능한 캐리어"는 약학적으로 허용가능한 용매, 본 발명의 약물 성분을 동물 또는 인간과 같은 포유류에게 전달하기 위한 현탁제 또는 장치를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한" 성분, 부형제 또는 성분은 사람 및/또는 동물에게 사용되기에 과도한 부작용(독성, 자극 및 알러지 반응과 같은)없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하도록 하는 것이 적합할 수 있다.
저분자 약물과 관련된 "화학적 안정성"은 산화 또는 가수분해로 형성되는 것과 같은 화학적인 경로에 의해 생성되는 분해물의 허용가능한 퍼센트를 의미한다. 특히, 제형물은 만약 제품의 권장 저장온도(예를 들어, 상온)에서 1년의 저장; 또는 30℃/60%의 상대습도에서 1년동안 제품의 저장; 또는 40℃/75%의 상대습도에서 1달, 바람직하게는 3달, 더욱 바람직하게는 6달동안 제품의 저장 후에 약 20% 이하의 본해물이 형성되면 화학적으로 안정한 것으로 고려된다.
저분자 약물과 관련된 "물리적 안정성"은 형성되는 결정 또는 다른 집합체(예를 들어, 이량체, 단량체 등)의 허용가능한 퍼센테이지를 의미한다. 특히, 제형물은 만약 제품의 권장 저장온도(예를 들어, 상온)에서 1년의 저장; 또는 30℃/60%의 상대습도에서 1년동안 제품의 저장; 또는 40℃/75%의 상대습도에서 1달, 바람직하게는 3달, 더욱 바람직하게는 6달동안 제품의 저장 후에 약 15% 이하의 집합체가 형성되면 물리적으로 안정하다고 고려된다.
"안정한 제형물"은 최소한 약 65%정도의 화학적 및 물리적으로 안정한 저분자 약물이 상온에서 2달동안 저장한 후에 남아있는 것을 의미한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 제형물은 이러한 컨디션에서 최소한 약 80%정도의 화학적 및 물리적으로 안정한 저분자 약물을 유지한다. 더욱이, 몇몇 안정한 제형물은 발광(예를 들어, 감마, 베타 또는 전자빔)을 통한 살균 후에 디그라데이션(degradation)을 보이지 않는다.
"생물학적 이용가능성"은 상기 제형물로부터 대상에 흡수되는 저분자 약물의 정도를 나타낸다.
저분자 약물의 대상으로의 전달 또는 투여와 관련된 "전신에 영향을 주는"은 치료제가 대상체의 혈장내에서 생물학적으로 의미있는 수준을 탐지할 수 있음을 의미한다.
"제어-방출"은 치료범위 내에서 혈액(예를 들어, 혈장) 농도가 유지되나 독성 농도 이하에서 약 1시간 또는 그 이상의 시간동안, 바람직하게는 12시간 또는 그 이상동안의 속도에서 저분자 약물의 방출을 나타내나,
"환자","대상" 또는 "개체"는 포유류(예를 들어, 사람, 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 말, 쥐, 레이트(rate), 햄스터, 토끼 또는 기니피크)를 나타낸다.
"억제" 또는 "감소" 또는 임의의 다양한 이러한 용어들은 청구항 및/또는 상세한 설명에서 사용될 때, 임의의 측정가능한 감소 또는 원하는 결과를 달성하기 위한 완전한 억제를 포함한다.
"효과적인" 또눈 "치료" 또는 "방지" 또는 다양한 이러한 용어들은 청구항 및/또는 상세한 설명에서 사용될 때, 원하는, 기대되는 또는 의도된 결과를 달성하기 위해 충분한을 의미한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 이해되는 것에 가까운 것으로 정의되고, 용어의 비제한적인 일 실시예로서 10%이내, 바람직 하게는 5%이내, 좀 더 바람직하게는 1%이내, 가장 바람직하게는 0.5%이내로 정의된다. 추가로 "실질적으로 비수성"은 5%, 4%, 3%, 2%, 1%보다 작거나 물의 부피 또는 중량보다 작음을 나타낸다.
"하나" 또는 "하나"라는 용어의 사용이 "포함"이라는 단어와 함께 청구항 및/또는 상세한 설명에서 사용되는 경우 "하나"를 의미하나, 이는 또한 "하나 또는 그 초과", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나의 초과"와 일치한다.
본 명세서 및 청구항에서 사용될 때, 상기 "포함"("comprise" 및 "comprises"과 같이 comprising의 어떠한 형식도), "가짐"("have" 및 "has"과 같이 having의 어떠한 형식도), "내포"("includs" 및 "include"와 같이 including의 어떠한 형식도) 및 "함유"("contains" 및 "contain"과 같이 containing 어떠한 형식도) 용어들은 포함하거나 또는 개방하거나 및 언급되지 않은 구성 또는 방법단계의 추가를 배제하지 않는다.
그들의 사용을 위한 성분 및 방법은 본 명세서를 통해 공개된 임의의 성분 또는 단계를 "포함"하거나 "필수적으로 구성"되거나 "구성"될 수 있다. 변천하는 단계에 관해 "필수적으로 구성"의 비제한적인 일 실시예에 있어서, 본 명세서를 통해 공개된 제형물 및 방법의 기본 및 새로운 성질은 언급된 제형물 내의 저분자 약물의 안정성 및 용해도를 포함한다. 그러므로, 부정적이거나 긍정적으로 상기 제형물 내의 저분자 약물의 안정성과 용해도에 영향을 끼칠 수 있는 성분들은 "필수적으로 구성"의 과도한 어구가 사용되는 청구항의 예에 있는 언급된 제형물로부터 제외될 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명에서 명백해질 것이다. 그러나 상세한 설명 및 예는 본 발명의 특정 실시예를 나타내는 동안 단지 예시의 방법으로 주어진 것으로 이해되어야 한다. 추가적으로, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 변경 및 개질은 이 상세한 설명을 통해 당업자에게 명백해질 것으로 고려된다.
도 1 : 표시된 용매 또는 디아스탓 렉탈젤(Diastat rectal gel) 내의 XerisolTM 디아제팜의 피하 주입을 통한 1mg의 디아제팜의 투여 후 실험용 쥐 내의 플라즈마 디아제팜 등급. 곡선은 대표한다. 곡선은 달리 언급된 경우를 제외하고는 그룹 당 5 마리의 동물을 나타낸다.
상기 언급된 바와 같이, 비경구적인 투여를 위한 저분자 약물의 제형과 관련된 어려움은 잘 알려져 있다. 이러한 어려움의 현재 해결책 역시 잘 알려져 있고, 제형물 분야에서 표준 관행으로 허용된다. 간단하게, 문제점은 대부분의 저분자 약물이 수용성 환경에서 낮은 용해성 및 안정성을 가짐에도 사실에도 불구하고 체내(특히, 혈류)에서 내성이 뛰어나게 되고 분산시킬 수 있는 저분자 약물에 대한 수용성 제형물을 만들기 위한 욕구에서 발생한다. 이것은 전형적으로 충분한 양의 약물이 투여되는 것을 보장하기 위해 많고/많거나 다중 투여량(예를 들어, 3ml 이상)을 초래할 수 있는 조용매 및 약물안정화제의 사용을 초래한다. 추가로, 주입 전에 재구성 및/또는 희석의 추가적인 단계는 비용이 많이 들 수 있고, 시간이 낭비될 수 있다.
저분자 약물의 비경구적인 투여와 관련된 현재의 이슈를 해결하기 위해, 본 발명자는 잘허용되는 기존의 제형물 기준에 반하는 특별한 접근을 제공한다. 특히, 본 발명자는 비수용성 환경에 저분자 약물을 가용화함으로서 결과 제형물이 고농축된 약물(제형물의 적은 정량화 부피를 이끌 수 있는)일 뿐만 아니라 언급된 약물의 안정성 및 용해성이 증가된 것을 제공한다는 점을 밝혀내었다. 이것은 차례로 재구성 또는 희석단계의 사용 없이 대상물에 직접적으로 주입될 수 있는 더욱 긴 유통/저장 기한을 누리는 더 안정화된 제형물로 이어진다. 따라서, 본 발명의 제형물은 즉시 비경구적으로 투여하기 위해 사용될 수 있는 장치 내에 저장될 수 있다.
본 발명의 다양한 비제한적인 실시예는 아래에서 논의한다.
A. 저분자 약물
본 발명의 명세서의 "저분자 약물"은 대상에게, 필요하고/거나, 이익이 되고/되거나 약학적으로 효과를 줄 수 있는 생물학적으로 활성있는 조성물(및 이들의 염)이다. 이러한 "저분자 약물"은 유기 또는 무기 화합물이나, 폴리머(예를 들어, 펩타이드, 프로틴, 폴리펩티드, 카본하이드레이트 및 핵산)는 아니다. 따라서, 본 발명의 명세서에 따른 저분자 약물은 고분자 화합물은 아니다. 전형적으로, 저분자 약물은 대략 1000돌턴(Daltons)보다 작은 분자량을 가진다. 확실한 저분자 약물은 "습기에 민감"해서 물의 존재하에서 불안정성이 증가한다. 따라서, 저분자 약물과 함께 사용될 수 있는 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 염과 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기를 포함한다.
본 발명의 명세서에 사용될 수 있는 저분자 약물의 적지 않은 종류의 비제한적인 실시예는 벤조디아제파인(benzodiazepines), 카테콜에민(catecholemines) 및 "트립탄(triptans)"을 포함한다. 예에서 기재된 바와 같이, 디아제팜과 같은 약물은 비수용성 용매 내의 안정성 및 용해성의 증가에 의해 입증되는 것과 같이 본 발명의 맥락에서 잘 작용함을 보여주고 있다. 다른 비제한적인 실시예는 에피넨페린(epinenpherine), 수마트립탄(sumatriptan), 노반트론(novantrone), 케모테라피저분자(chemotherapy small molecules)(예를 들어, 미톡산트론(mitoxantrone)), 콜티코스테로이드 저분자(corticosteroid small molecules)(예를 들어, 메틸프레드니소론(methylprednisolone), 베코로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate)), 이뮤노서프레시브 저분자(immunosuppressive small molecules) (예를 들어, 아자티오프린(azathioprine), 크라드리빈(cladribine), 사이클로포스프아미드 모노하이드레이트(cyclophosphamide monohydrate), 메토트렉세이트(methotrexate)), 안티-인틀라마토리 저분자(anti-inflammatory small molecules)(예를 들어, 살리실산, 아세트살리실산, 디플루니살(diflunisal), 코린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살리실레이트(salicylate), 베노리레이트(benorylate), 플루페나믹산(flufenamic acid), 메페나믹산(mefenamic acid), 메클로페나믹산(meclofenamic acid), 트리플루믹산(triflumic acid), 디클로페낙(diclofenac), 펜클로페낙(fenclofenac), 알클로페낙(alclofenac), 펜티아작(fentiazac), 이부프로펜(ibuprofen), 플루바이프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 펜부펜(fenbufen), 수프로펜(suprofen), 인도프로펜(indoprofen), 티아프로페닉산(tiaprofenic acid), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 필프로펜(pirprofen), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 클로피낙(clopinac), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 아자프로파존(azapropazone), 페프라존(feprazone), 피록시캄(piroxicam), 이속시캄(isoxicam)), 신경질환 치료에 사용되는 저분자(small molecules used to treat neurological disorders)(예를 들어, 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 니자티딘(nizatidine), 타크린(tacrine), 도네피질(donepizil), 메트리포네이트(metrifonate), 리바스티그민(rivastigmine), 세레길렌(selegilene), 이미프라민(imipramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 올라자핀(olanzapine), 세르틴돌(sertindole), 리스페리돈(risperidone), 발프로에이트 세미소듐(valproate semisodium), 가바펜틴(gabapentin), 카르바마제핀(carbamazepine), 토피라메이트(topiramate), 페니토인(phenytoin)), 암치료에 사용되는 저분자(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 젬시타빈(gemcitabine), 테모졸오미드(temozolomide), 이마티닙(imatinib), 보르테조밉(bortezomib)), 스타틴(statins)(예를 들어, 아토바스타틴(atorvastatin), 암로디핀(amlodipine), 로수바스타틴(rosuvastatin), 시타글립틴(sitagliptin), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin)) 및 다른 탁산 유도체(taxane derivatives), 결핵치료에 사용되는 저분자(예를 들어, 리팜피신(rifampicin)), 안티-푼갈제(anti-fungal agents) 저분자(예를 들어, 플루코나졸(fluconazole)), 안티-앤시어티제(anti-anxiety agents) 저분자 및 안티-콘벌산트제(anti-convulsant agents) 저분자(예를 들어, 로라제팜(lorazepam)), 안티-콜리너직제(small molecule anti-cholinergic agents) 저분자(예를 들어, 아트로핀(atropine)), 베타-아고니스트 약물(beta-agonist drugs) 저분자(예를 들어, 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate)), 마스트셀 안정제(mast cell stabilizers) 저분자 및 알러지치료용 저분자(예를 들어, 크로몰린 소듐(cromolyn sodium)), 아네스테틱제(anesthetic agents) 저분자 및 안티-아리트믹제(anti-arrhythmic agents) 저분자(예를 들어, 리도카인(lidocaine)), 안티바이오틱제(antibiotic agents) 저분자(예를 들어, 토브라마이신(tobramycin), 시프로플로삭신(ciprofloxacin)), 안티-미그라인제(anti-migraine agents) 저분자(예를 들어, 수마트립탄(sumatriptan)) 및 안티-히스타민 약물(anti-histamine drugs) 저분자(예를 들어, 디펜하이드라민(diphenhydramine))를 포함한다.
상기 언급된 약물 각각은 공지되어 있고 상업적으로 다양한 소스로부터 활용가능하다. 추가로, 정량 제형물 내의 저분자 약물의 양은 현재 허용되는 양, 대상/환자의 필요성(예를 들어, 나이, 건강, 체중, 증상의 종류 및 확장) 등에 의존하여 다양해질 수 있다. 정량 부피가 감소할 수 있고, 화합물의 농축된 액상 제형이 미리 만들어지고 저장될 수 있으며, 본 발명의 제형물 내의 저분자 약물의 증가된 용해성 및 안정성이 주어지는 사실은 본 발명의 명세서 내의 특징이다.
B. 생체적합성 있는 비수용성 용매
본 발명의 명세서의 "생체적합성 있는 비수용성 용매"는 실질적으로 완전히 물이 없고 저분자 약물을 용해할 수 있는 용매를 나타낸다. 상기 용매는 또한 생체적합성 있고, 따라서 그것은 합리적인 실익/위험 비율에 상응하는 과도한 부작용(독성, 자극 및 알러지 반응과 같은)없이 사람 또는 동물에게 사용하기에 적합하다.
몇몇 생체적합성 있음에 적합한 비수용성 용매의 비제한적인 실시예는 비양자성 극성 용매, 알킬 또는 아릴 벤조에이트 및 지질을 포함한다. 비양자성 극성 용매의 예는 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide(DMSO)), 디메틸포름아미드(dimethylformamide(DMF)), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 필로리돈(n-methyl pyrrolidone(NMP)), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide(DMA)), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 알킬 벤조에이트의 비제한적인 실시예는 메틸 벤조에이트(methyl benzoate), 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 프로필 벤조에이트(propyl benzoate), R이 C12-C15 알킬기인, C12-C15 알킬 벤조에이트(C12-C15 alkyl benzoates), R이 C16-17 패티 알콜기인 C16-17 알킬 벤조에이트(C16-17 alkyl benzoate)를 포함한다. 아릴 벤조에이트의 비제한적인 실시예는 벤질 벤조에이트를 포함한다. 지질의 비제한적인 실시예는 글리세롤과 아세트산의 트리에스테르인 트리아세틴(triacetin)이다.
상기 언급된 비수용성 용매 각각은 공지되어 있고 상업적으로 다양한 범위의 소스로부터 상업적으로 사용가능하다.
C. pH 메모리
본 발명의 비수용성 용매의 측면에 따르면, 본 발명자는 또한 추가적으로 제형물 내의 저분자 약물의 추가로 안정화하기 위해 사용될 수 있는 처리단계를 발견하였다. 특히, 저분자 약물은 비휘발성 완충액과 혼합될 수 있고, 그 다음에 저분자 약물 가루를 수득하기 위해 건조될 수 있다. 약물은 특정 결합에서 습기에 취약하기 때문에, 본 발명의 제형물 내의 비휘발성 완충액의 사용은 그들의 화학적인 안정성에 유리한 영향을 준다고 여겨진다. 이러한 처리단계의 결과는 비수용성 용매 내에서 재구성 된 후의 저분자 약물의 "pH 메모리"의 생산이다.
특히, 저분자 약물의 상기 "pH 메모리"는 수용성 완충 용액(예를 들어, 비휘발성 완충액으로부터)으로부터 약물을 건조하는 단계 후에 얻어진 전하 프로필(양성자 상태)이다. 상기 양성자 상태에서 수분이 매우 낮거나 제로인 비수용성 용매 내의 약물의 용해성 및 안정성은 건조 전의 약물 용액의 수용성 pH 및 이용되는 건조 상태의 영향을 받는다. 유사하게, 비전하 약물의 안정성은 수용성 용액 내의 pH, 따라서 건조된 상태 또는 비수용성 용매의 pH 메모리에 의해 영향을 받는다. 약물이 산성 및 염기성 성분 모두 비휘발성인 다양한 완충액에서 건조될 때, 건조된 약물의 pH 메모리는 비휘발성 완충액 내의 약물의 pH와 대략 동일할 것이다. 예로, Enzymatic Reactions in Organic Media, Koskinen, A.M.P., and Klibanov, A.M., eds., Springer (1996)가 참조된다. 추가적으로, 약물이 건조되는 수용성 완충 용액(예를 들어, 비휘발성 완충액)의 pH는 건조된 약물이 나중에 비수용성 용매(예를 들어, 비양자성 극성 용매) 내에서 재구성될 때 최적의 약물 안정성, 최대 용해도 및 최소 하락세를 야기하는 약물으로부터 pH 메모리를 수득하기 위해 최적화될 수 있다. 많은 비수용성 용매는 교환가능한 양성자가 없는 것이 주의되어야 한다. 따라서, 이러한 용매 내에서 건조된 약물이 재구성될 때, 재구성된 제형물 내의 약물은 최선의 pH 메모리의 용해도 및 안정성 특성을 유지할 것이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 제형물 내의 약물은 최대한의 안정성/최소한의 저하성을 보장하기 위해 약 2.0 내지 3.0의 pH 메모리를 가질 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 제형물 내의 약물은 최대한의 안정성/최소한의 저하성을 보장하기 위해 약 3.0 내지 5.0의 pH 메모리를 가질 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 제형물 내의 약물은 최대한의 안정성/최소한의 저하성을 보장하기 위해 약 4.0 내지 6.0의 pH 메모리를 가질 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 제형물 내의 약물은 최대한의 안정성/최소한의 저하성을 보장하기 위해 약 6.0 내지 11.0의 pH 메모리를 가질 수 있다.
약물의 상기 pH 메모리는 다양한 방법으로 측정될 수 있다. 하나의 방법으로, 약물의 상기 pH 메모리는 비완충된 물 내의 건조된 약물의 재구성 및 pH종이 또는 보정된 pH 전극과 같은 pH 인디케이터와 함께 재구성된 약물의 pH 측정에 의해 측정될 수 있다. 또한, 약물의 pH 메모리는 비수용성 용매 내에서 재구성된 약물을 위해 최소한 20%의 물이 비수용성 용매에 첨가되고 pH 인디케이터로 pH를 측정함으로서 결정될 수 있다. Baughman and Kreevoy, "Determination of Acidity in 80% Dimethyl Sulfoxide-20% Water." Journal a/Physical Chemistry, 78(4):421-23 (1974)가 참조된다. 비양자성 극성 용매-물 용액 내의 pH의 측정은 작은 수정(예를 들어, 바우만(Baughman) 및 크리보이(Kreevoy) 당 0.2pH 유닛 이하, 수프라(supra))을 요구할 수 있다.
상기의 관점에서, 여기서 설명된 제형물 내의 유용한 비휘발성 완충액은 최대 안정성/최소 저하성의 pH를 확립하는데 유용할 뿐만 아니라, 건조된 약물 가루로부터 잔여 수분함량을 제거하는데 유용하다. 비휘발성 완충액은 물의 건조/동결과 유사한 방식으로 증발하지 않을 것인 완충용액을 포함한다. 예를 들어, 적합한 비휘발성 완충액은 글리신 완충액(glycine buffers), 시트레이트 완충액(citrate buffers) 및 포스페이트 완충액(phosphate buffers)을 포함한다.
앞서 언급한 단계에 있어서, 비휘발성 완충액에서의 약물 합성물의 건조단계는 스프레이 건조 기술, 냉각-건조 기술 또는 동결건조 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 스프레이 건조 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 스프레이 동결은 노즐 스피닝 디스크 nozzle spinning disk) 또는 드롯렛으로부터 용액의 증발을 야기하는 다른 장치를 통하여 하나 또는 그 이상의 고체(예를 들어, 치료제)를 함유한 용액의 원자화 단계를 포함한다. 결과에 따른 파우더의 본질은 초기의 용질농도, 제조된 액적의 크기분포 및 용질의 제거율을 포함하는 몇몇 다양한 기능이다. 생성된 입자들은 용질의 제거의 상태 및 비율에 따른 결정 및/또는 비결정 고체로 이루어진 기초 입자의 응집을 포함할 수 있다.
약물의 초미세 가루를 준비하기 위한 스프레이-건조 단계는, 예를 들어, 미국 특허 제 6,051,256에서 설명된다. 동결 건조 공정은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제 4,608,764 및 미국 특허 제 4,848,094에서 설명된다. 스프레이-냉각-건조 단계는, 예를 들어, 미국 특허 제 5,208,998에서 설명된다. 다른 스프레이-건조 기술은, Patent Nos. 6,253,463; 6,001,336; 5,260,306; 및 PCT 국제 공개 번호 WO91/16882 및 WO 96/09814에서 설명된다.
동결건조 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 기본적으로, 동결건조는 제품이 동결상태이고 진공상태(진공에서 얼름 승화)이며 완만한 가열상태에서 건조하는 동안 발생하는 탈수 기술이다. 이러한 상태는 제품을 안정화하고, 산화 및 다른 격하된 단계를 최소화한다. 냉동 건조의 상태는 낮은 온도에서 단계의 진행을 허용하고, 따라서, 열적으로 불안정한 제품은 보존될 수 있다. 냉동 건조의 단계는 전처리, 냉동단계, 1차 건조단계 및 2차 건조단계를 포함한다. 전처리는 냉동단계 전의 제품 처리의 임의의 방법을 포함한다. 이것은 제품의 농축단계, 제형물의 수정(예를 들어, 안정화의 증가 및/또는 단계의 향상을 위한 합성물의 추가), 고기압 용액이 감소 또는 표면적의 증가를 포함할 수 있다. 전처리의 방법은 냉동 농축, 용액상 농축 및 제품 외형을 유지하거나 반응성 제품을 위한 리오프로텍션(lyoprotection)을 제공하기 위해 구체적으로 제형하는 단계를 포함할 수 있고, 예를 들어, 미국 특허 제 6,199,297에서 설명되고, "표준" 동결건조 상태는 예를 들어, 미국 특허 제 5,031,336 및 "약학적인 냉동건조"는(DeLuca, Patrick P., J. Vac. Sci. Technol., Vol. 14, No. 1, January/February 1977) 및 "The Lyophilization of Pharmaceuticals: A Literature Review"(Williams, N. A., and G. P. Polli, Journal of Parenteral Science and Technology, Vol. 38, No. 2, March/April 1984)에서 설명된다.
특정 실시예에 있어서, 상기 동결건조 사이클은 잔류수분을 포함하는 고밀도 케이크(dense cake)를 형성하기 위한 질량의 붕괴를 유발하기 위해 치료제 제형물의 유리전이온도(Tg)에서 부분적으로 수행될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 동결건조 사이클은 완전한 입자의 건조를 성취하기 위한 붕괴를 피하기 위해서 유리전이온도 아래에서 수행된다.
D. 제형물의 수분함량
본 발명의 제형물의 추가적인 핵심 실시예는 이전에 설명된 비수용성 용매 사용의 장점에 따른 낮은 수분함량을 가지는 것이다. 이것은 제형물 및 저분자 약물 모두의 추가적인 안정성을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 안정한 제형물은 제형물의 부피 또는 질량의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1%, 0.05%, 0.025%, 0.01% 내지 0%의 수분함량을 가질 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제형물은 제형물 내 물의 부피 또는 질량의 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 2%, 약 0.01% 내지 약 1.5% 또는 약 0.01% 내지 약 1%를 포함할 수 있다.
E. 정량
약물의 임의의 적합한 정량이 본 발명의 제형물은 사용하여 투여될 수 있다. 물론, 투여된 정량은 특정 약물, 염 또는 이들의 조합의 약역학적인 특성; 대상의 나이, 건강 또는 몸무게; 증상의 종류 및 정도; 대상과 치료제의 신진대사 특징, 공존하는 치료의 종류; 치료의 빈번도; 또는 원하는 효과와 같은 공지된 요소에 의해 다양할 것이다. 일반적으로, 약물은 제형물 내에 약 0.5mg/ml 내지 약 3000mg/ml 범위 또는 제형물 내 약물의 용해도 한계 이상의 양만큼 존재한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 제형물 내의 상기 약물은 약 20mg/ml 내지 약 50mg/ml 범위의 양만큼 존재한다. 또 다른 특정 실시예에 있어서, 언급된 제형물 내의 상기 약물은 약 5mg/ml 내지 약 15mg/ml 범위의 양만큼 존재한다. 또 다른 실시예에 있어서, 제형물 내의 상기 약물은 약 0.5mg/ml 내지 약 2mg/ml 범위의 양만큼 존재한다. 또한, 상기 약물 정량은 사용되는 약물 및 치료하기 위한 질병, 장애 또는 상태에 따라 다양할 수 있고, 제형물 내의 약물의 농도는 약물의 용해도, 정량 및 투여 방법에 따라 다양할 것이 당업자에게 명백할 것이다.
F. 추가적인 성분/약학적인 첨가제
본 발명의 제형물은 저분자 약물 및 생물적합성 있는 비수용성 용매(예 1, 표 1-2가 참조된다)와 함께 충분하고 유용한데 반하여, 상기 제형물은 원하는 촉각특징, 점도범위를 가지기 위한 제형물의 추가적 개발 또는 약물 활성의 추가적 보호를 위한 추가적인 성분/약학적인 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 제형물은 산화방지제(비제한적인 실시예는 아스코빅산(ascorbic acid), 시스테인(cysteine), 메티오닌(methionine), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 소듐 티오설페이트(sodium thiosulfate), 설파이트(sulfites), BHT, BHA, 아스코빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 프로필 갈라트(propyl gallate) 또는 ㅂ비타인E 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다); 킬레이팅제(비제한 적인 실시예는 EDTA, EGTA, 탈타릭산(tartaric acid) 및 이들의 혼합물, 글리세린 및 시트릭산 및 이들의 염을 포함한다); 및/또는 방부제(비제한적인 실시예는 알킬 알코올(alkyl alcohols), 벤질 알코올(benzyl alcohols), 메틸 파라벤(methyl parabens), 프로필 파라벤(propyl parabens) 및이들의 혼합물을 포함한다)의 임의의 하나, 임의의 조합 또는 모두를 추가로 포함할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 제형물은 또한 비수용성 단백질 용매(비제한적인 실시예는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol (PEG)), 프로필렌 글리콜(propylene glycol (PG)), 폴리비닐필로리돈(polyvinylpyrrolidone (PVP)), 메톡시프로필렌 글리콜(methoxypropylene glycol (MPEG)), 글리세롤, 글리코푸롤 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
G. 키트/컨테이너
키트 역시 본 발명의 특정 양상에서 사용되고 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 제형물은 키트 내에 포함될 수 있다. 키트는 컨테이너를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 제형물은 제형물의 재구성 또는 희석화를 가지는 단계 없이 대상으로의 비경구적인 투여를 위해 준비된 컨테이너 내에 포함될 수 있다. 말하자면, 투여되기 위한 상기 제형물은 컨테이너에 저장될 수 있고, 필요에 따라 즉시 사용될 수 있다. 컨테이너는 장치일 수 있다. 상기 장치는 주사기, 펜 투여장치, 자동투여 장치, 제형물을 투여 또는 펌프할 수 있는 장치(예를 들어, 자동 또는 비자동 외부펌프, 체내 펌프 등) 또는 살포백일 수 있다. 적합한 펜/자동 투여 장치는 벡톤-디켄손(Becton-Dickenson), 스웨디쉬 헬스케어 유한회사(Swedish Healthcare Limited)(SHL Group), 입소메드Ag(YpsoMed Ag) 등에 의한 이러한 펜/자동 투여 장치를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 펌프 장치는 탄담 디아베이트 캐어 주식회사(Tandem Diabetes Care, Inc.), 델시스 팔마세티컬(Delsys Pharmaceuticals) 등에 의해 제조된 펌프장치를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
대안적으로, 본 발명의 키트는 복수의 컨테이너 또는 컨테이너 내부의 복수의 격실을 포함할 수 있다. 각 컨테이너 또는 복수의 격실은, 예를 들어, 생체적합성 있는 비수용성 용매 및 저분자 약물을 분리하여 저장하기 위해 사용될 수 있다. 그 다음, 필요에 따라 상기 용매 및 약물은 함께 혼합될 수 있고, 필요에 따라 즉시 투여되거나 나중을 위해 저장될 수 있다.
<실시예>
아래 실시예들은 본 발명의 특정 비제한적 측면을 입증하기 위해 포함되어 있다. 본 발명의 실시에서 잘 작동되는 발명자에 의해 발견된 아래의 대표적인 기술의 예에서 공개된 기술은 당업자에 의해 이해됨이 당업계에 명백하다. 그러나, 본 발명의 견지에서 당업자는 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 유사하거나 유사한 결과를 여전히 얻고 공개한 특정 실시예에서 많은 변화가 있을 수 있음을 인식할 것이다.
<실시예 1>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내 디아제팜의 용해성 및 안정성)
디아제팜, 저분자 안티-엔시어티(anti-anxiety)/안티-콘번산트(anti-convulsant) 약물(MW = 284.7g/mol; 안하이드로스, 시그마-알드리치, St루이스(anhydrous, Sigma-Aldrich, St. Louis), MO) 가루가 50mg의 단위로 더이상 용해되지 않을 때 까지 다양한 생체적합성 있고, 비수용성 용매와 함께 혼합되었다. 이 리솔루션(resolution)에서 디아제팜의 최대 용해도는 이 농도에서의 20mg 용량의 해당 주입 부피와 함께 결정되었고, 이는 표 1에 기록된다.
용매 용해도
(mg/ml) 		용해성 주입부피, ㎕
(20 mg)
NMP 535 잘 용해됨 37.4
DMSO 125 잘 용해됨 160
70:30 DMSO:NMP 100* 잘 용해됨 200
벤질 벤조에이트 125 잘 용해됨 160
트리아세틴 50 용해됨 400
PEG 300 50 용해됨 400
*최고 농도의 시험. 이 수치는 DMSO 및 NMP 단독 내의 디아제팜 용해도에 기초하고, 최소한 125mg/ml일 것으로 예상된다.
표 2는 표 1 및 아래의 표에서 사용된 용해도를 위한 정의를 제공한다.
1용질당 용매 용해성 범위
(g/ml) 		용해도
(mg/ml)
매우 잘 용해됨 <1 >1 >1000
잘 용해됨 1-10 0.1-1.0 100-1000
용해됨 10-30 0.03-0.1 30-100
덜 용해됨 30-100 0.01-0.03 10-30
적게 용해됨 100-1000 0.001-0.01 1-10
매우 적게 용해됨 1000-10000 0.0001-0.001 0.1-1
거의 불용성 또는 불용성 >10000 <0.0001 <0.1
디아제팜 용액이 다양한 농도에서 준비되었고, 1개월 또는 6개월 이상 안정성이 평가되었다. 표 3의 용액이 용해도 테스트 샘플 희석을 통해 준비되었고, 유리 비커에 대기조건에서 저장되었으며, 표 4의 용액이 아래의 단계를 사용하여 준비되었고, 안정성있는 챔버 내에서 주사에 저장되었다.
(1) 그들의 비율(v/v)이 표시된 임의의 혼합된 용매(예를 들어, 70:30 DMSO:NMP) 준비하고 혼합한다.
(2) 50 또는 100mg/ml의 최종 농도를 위해 적절한 디아제팜 가루의 질량을 단다.
(3) 그라운드 글라스 스토퍼(ground glass stopper)가 장착된 유리메스 플라스크 내에 디아제팜 파우더를 약 70% 최종부피용매에 용해한다.
(a) 용액을 젓거나 초음파 처리한다.
(b) 20분 미만의 용해 시간이 요구된다.
(4) 최종 용액 부피를 얻기 위해 용매 보완제를 추가한다.
(5) 플라스크를 밀봉하고 빙글빙글 회전하여 최소한 10번 혼합한다.
(6) RP-HPLC를 통해 약물의 함량 및 순도를 확인한다.
모든 준비된 용액은 외관 검사 상 깨끗하게 남아있었고, 광학현미경을 통해 표 3에 존재하는 10일 후의 고농도 용액을 100배 확대하여 비결정질이 관찰되었다. 약물 함량 및 순도는 검증된 ISP RP-HPLC 방법을 사용하여 평가되었다. 입자의 존재는 630nm에서의 투과율을 측정하기 위한 가시광선 스펙트로스코피를 사용하여 평가되었다. 이러한 데이터는 표3 및 4에 설명된다.
순도% 투과율%
용매 (디아제팜 농도, mg/ml) 2주 3주 1달 1달
NMP (200/100/50) 99.73 / NA / NA 99.84 / 99.85 / 99.86 99.87 / 99.88/ 99.9 NA / 100 / 99.8
DMSO (125/100/50) 99.81 / NA / NA 99.76 / 99.79 / 99.80 99.8 / 99.83 /99.85 99.5 / NA / 100
Benzyl Benzoate (125/100/50) 99.89 / NA / NA 99.88 / 99.90 / 99.85 99.91 / 99.91 / 99.86 100 / 99.8 / 100
70:30 DMSO:NMP (50) NA 99.78 99.87 99.5
25℃/60% Relative Humidity 40℃/75% Relative Humidity
디아제팜 농도(mg/ml) 안정화의 달수 실제 디아제팜 농도
(mg/ml) 		% 약물 컨텐츠 % 순도 %
투과율
(630 nm) 		실제 디아제팜
(mg/ml) 		% 약물 컨텐츠 % 순도
50 T=0 51.5 103.0% 100.00% 99.8 51.5 103.0% 100.00%
One 48.9 97.8% 99.88% 99.8 50.8 101.6% 99.47%
Three 50.9 101.7% 100.00% 100.0 49.2 98.3% 100.00%
Six 48.2 96.3% 100.00% 100.0 48.9 97.8% 100.00%
100 T=0 102.4 102.4% 100.00% 99.8 102.4 102.4% 100.00%
One 99.6 99.6% 99.86% 100.0 99.2 99.2% 99.63%
Three 99.7 99.7% 100.00% 99.8 98.7 98.7% 99.99%
Six 98.7 98.7% 100.00% 99.8 81.0 81.0% 100.00%
50 T=0 51.1 102.1% 99.80% 100.0 51.1 102.1% 99.80%
One 50.4 100.8% 99.97% 100.2 50.9 101.8% 99.95%
Three 50.5 101.0% 99.97% 100.0 50.1 100.1% 99.94%
Six 50.4 100.8% 99.94% 100.0 101.6 101.6% 99.96%
100 T=0 104.3 104.3% 100.00% 99.8 104.3 104.3% 100.00%
One 102.4 102.4% 99.73% 99.8 103.2 103.2% 99.42%
Three 103.1 103.1% 99.98% 99.8 104.0 104.0% 99.96%
Six 103.3 103.3% 99.98% 99.5 103.5 103.5% 99.95%
50 T=0 52.1 104.2% 99.99% 100.0 52.1 104.2% 99.99%
One 51.1 102.1% 99.96% 100.5 50.1 100.3% 99.87%
Three 51.4 102.7% 99.99% 100.0 47.8 95.6% 99.99%
Six 51.0 102.0% 100.00% 99.5 49.2 98.3% 99.98%
100 T=0 103.6 103.6% 99.99% 100.0 103.6 103.6% 99.99%
One 101.2 101.2% 99.83% 100.5 102.5 102.5% 99.84%
Three 102.3 102.3% 99.99% 99.8 102.3 102.3% 99.97%
Six 100.8 100.8% 100.00% 99.8 98.7 98.7% 99.97%
50 T=0 50.4 100.7% 99.86% 99.5 50.4 100.7% 99.86%
One 50.3 100.6% 99.99% 100.0 50.2 100.4% 99.97%
Three 50.8 101.6% 99.97% 100.0 50.5 100.9% 99.96%
Six 50.1 100.1% 99.97% 100.0 50.0 100.0% 99.96%
100 T=0 101.8 101.8% 100.00% 99.3 101.8 101.8% 100.00%
One 100.0 100.0% 99.50% 100.0 100.9 100.9% 99.75%
Three 100.8 100.8% 99.98% 99.9 103.1 103.1% 99.97%
Six 91.2 91.2% 99.97% 99.1 105.5 105.5% 99.98%
표 4의 제형물은 주사기(예를 들어, 다이쿄 크리스탈 제니스(Daikyo Crystal Zenith) 주사기) 내에 배치되었다. 주사기에 채워놓기 위해 제형물 500㎕를 니들캡(needle caps)이 장착된 주사기에 배치되었다. 긴(1 1/2인치) 20-가우지 바늘(gauge needle))이 주사기 통의 내벽을 따라 배치되었고, 플런져(plunger)가 바늘의 팁을 통과할 때 까지 플런져가 통 내에 유도되었다. 이것은 주사기에서 샘플을 누르지 않고 배출하기 위해 공기를 허용한다. 채워진 주사기의 릴리즈 실험은 주사기로부터 방출된 제형물의 약물 함량(RP-HPLC), 순도(RP-HPLC) 및 투과율(630nm에서)를 결정하기 위해 수행되었다. 두 제형물을 제외하고, 모든 방출 샘플들은 최소한 99.97%의 순도 및 최소한 99.3%의 투과율에서 100.1% 내지 105.2% 사이의 타겟 약물 함량을 가진다.
<실시예 2>
(디아제팜 제형물의 약리역학)
직장으로 투여되는 디아제팜 젤(디아스탓(diastat), 발작을 위한 일반적인 재택 치료제)의 제형물 제어와 비교하여 디아제팜의 4가지 농축된 피하(SC) 조제물질의 실험용쥐 내 약리역학(PK) 프로필을 확립하기 위한 연구가 진행되었다. 간단히, 다섯 경정맥-유관(jugular vein-cannulated (JVC))의 암컷 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 쥐에게 SC 주사를 통해 10㎕의 액상 디아제팜 실험용 제품 또는 직장으로 200㎕의 제어 제형물을 용적 피펫을 활용하여 각각 복용시켰다. 동물은 12시간동안 금식시키고, 디아스탓 투여 전의 직장 글리세린의 작은 적용은 제어동물 내의 약물의 배변 및 배출을 최소화하기 위해 활용되었다. 전체 혈액 샘플은 미리 준비된 원뿔 튜브 내에서 칼륨 EDTA 항응고제와 함께 약물 투여 후 0(pre), 3, 6, 9, 12, 20, 30, 45 분; 1, 1.5, 2, 3 및 4 시간이 지난 뒤 수집되었다. 플라즈마 디아제팜은 아래 설명된 바와 같이 분석되었다. 결과는 도 1에 도시된다. 전임상 연구는 사우스웨스트 바이오-랩(Southwest Bio-Labs )(Las Cruces, NM)에서 수행되었다. 연구 설계는 표 5에 요약되었다.
그룹번호 그룹당 래츠 테스트 인공물/제형물 정량부피(㎕) 투여루트 타켓 정량(mg/rats) 샘플 테스트 포인트
1 5 Diastat Rectal Gela (Control) 200 렉탈 1



0 (pre), 3, 6, 9, 12, 20, 30, 45 minutes; 1, 1.5, 2, 3, and 4 h post-drug admin.
2 5 XeriSolTM Diazepam DMSO 10 SC 1
3 5 XeriSolTMDiazepam DMSO:NMO 70:30 10 SC 1
4 5 XeriSolTMDiazepam NMP 10 SC 1
5 5 XeriSolTM Diazepam Benzyl Benzoate 10 SC 1
a 디아스탓 직장 젤은 미리채워지고, 단위 투여되며, 직장 전달 시스템에 제공되는 비소독용 디아제팜 젤이다. 디아스탓 직장 젤은 5mg/ml 디아제팜, 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올(10%), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 벤조에이트, 벤질 알코올(1.5%), 벤조익 산 및 물을 함유하고, pH는 6.5 내지 7.2이다.
상기 연구 계획에서 몇 가지 주목할만한 편차가 있었다. 경정맥 캐뉼라(cannulas)는 사람의 연구에 몇몇 어려움이 존재하였고, 연구를 통해 개방성을 유지하지 않았다. 몇몇 혈액 채취는 결과적으로 몇 분(각 실제의 채취시간은 연구자에 의해 기록되었다) 지연되었었다. 여러 시간 지점에서 레트로-오비탈 사이너스(retro-orbital sinus)로부터 혈액 샘플링을 요구하는 각 XerSolTM 그룹에서 JVC 유발 동물들의 문제. 각 DIASTAT 및 XerSolTM DMSO 그룹에서 하나의 동물은 완전한 캐뉼라 실패 때문에 연구로부터 제거되었다(레트로-오비탈 블리드를 대체하기 전에). 실제의 채취 시간은 약학적 파라미터로부터 유도된 개별 동물 시간-농도 곡선을 발생시키는데 사용되었다.
디아제팜 플라즈마 농축은 ICON 개발 솔루션, LLC(ICON Development Solutions, LLC)(Whitesboro, NY)에서 측정되었다. ICON은 실험쥐 혈장 내의 디아제팜의 분석에 대한 검증을 하는 LC/MS/MS 방법을 사용하였다. 샘플은 전임상 연구 영역에서 동결하였고, 드라이 아이스 상에서 ICON으로 수송하였다. 명목상 간격 사후관리에서 모든 그룹을 위한 평균적인 디아제팜 농축은 도 1에 도시된다.
약학적인 파라미터는 개별 동물으로부터 계산되었고, 치료 그룹에 의해 평균화되었다. 전형적인 비-구분된 방법은 Cmax(최대 디아제팜 농도), Tmax(투여 관리와 관련된, Cmax가 관찰된 시간) 및 AUC(디아제팜 농축 하의 영역 대 0 내지 240분동안의 시간곡선)를 위한 계산을 수행하기 위해 활용되었다. 추가적으로, T1/2max(최대 농도의 절반이 관찰된 시간) 파라미터가 계산되었다. 이 파라미터는 Cmax가 넓은 픽 내에서 발생하거나 Cmax 주변의 등급이 빨리 도달하고 지속될 때, 몇몇 그룹이 관찰되었을 때 유용하다. T1/2max는 곡선의 초기 흡수 단계 상의 선형회귀를 계산하고, 방정식 T1/2max =[(0.5 x Cmax) - (y-intercept)]/slope을 사용함으로서 증명된다. 약동학적 파라미터의 분석은 SAS 스태티스티컬 소프트웨어(SAS statistical software)를 사용하여 수행되었다. 생물학적등가성은 연구의 결과에 따른 XerisolTM 디아제팜 제형물의 불완전한 정리로 인해 결정될 수 없다. 데이터는 표 6에 나타난다.
그룹 C max , ng/mL 곡선 아래 영역 T max, 분 T max , 분
Diastat 285.00 (44.10) 10380 (5233) 4.5 (1.7) 1.9 (0.4)
NMP 378.34 (467.53) 31719 (16921) 8.0 (4.2) 3.6 (1.8)
DMSO 89.28 (34.55) 13936 (2591) 129.8 (127.6) 5.1 (3.1)
DMSO/NMP 92.90 (35.20) 14967 (5989) 100.2 (127.6) 3.0 (1.0)
Benzyl Benzoate 2 x 2.06 (15.61) 4093 (3332) 204.0 (80.5) N/A
이 데이터는 XerisolTM 그룹 가운데, 제형물의 유효성 순서는 NMP > NMP:DMSO > 벤질 벤조에이트임을 시사한다. XerisolTM 제형물의 NMP는 PK 프로밀에 최고로 호의적이고 디아스탯 조절에 최고로 적합함이 명백하다. 벤질 벤조에이트를 제외한 모든 XerisolTM 제형물은 디아스탯을 통해 AUC가 증가하는 반면에, 세 XerisolTM 제형물은 디아스탯의 Cmax의 삼분의 일에 도달하는데 실패한다. 다른 한편으로는 XerisolTM NMP는 디아스탯 Cmax를 33% 초과한다. 디아스탯은 모든 그룹에서 최고로 짧은 Tmax를 가졌으나, 또 벤질 벤조에이트를 제외한 XerisolTM 제형물은 비교가 안될정도로 짧은 시간에 혈장 디아제팜을 발생시켰다. XeriSolTM NMP를 제외하고 모두에 대해 Tmax는 크지만, T1/2max이 보여주는 것은, 이는 플라즈마 디아제팜의 지속 농도의 인공 산물이라는 것이고, 이 농도는 시간 코스에서 초기에 얻어진 농도의 근사치이다(T1/2 max는 벤질 벤조에이트에 대해서는 계산되지 않았고, Cmax는 단지 하나의 동물에서 달성되었고; 플라즈마디아제팜은 계속해서 다른 4마리의 동물에서 증가되었다).
XerisolTM 제형물 간의 Cmax의 차이는 Cmax 추세가 용액 내의 디아제팜 용해성을 따라가는 용해도-관련성일 것이다. 혈액에서 나타나는 시간은 디아제팜을 용해시키는데 필요한 시간에 의해 일부 지배될 수 있는데 단, 침전 이벤트는 수성 피하 환경으로 도입시 발생되어야 한다- 비히클에서 더 낮은 용해도 제한과 더욱 관련된 이벤트. 이러한 정보는 PK 프로필을 용액 혼합물을 통해 재단하기 위해 유용할 수 있다.
디아스탓 조절과 관련된 XerisolTM 그룹 내의 혈장 디아제팜의 지속적인 증가에 대하여, 혈류 내에서의 차이점은 원인이 될 수 있다. 피하 주사 영역에서, 디아제팜은 Diastat의 경우와 유사하게, 직장 혈관 공급으로부터 간으로 꽤 직접 배출됨에 비해 아마 일반적인 순환으로 들어갈 것이고, 혈액 내에서 축적될 더 많은 시간을 가질 것이다. 따라서 이러한 지속되는 농도의 현상은 조절하기 좀 더 어려울 것이다. 그러나, 연구되는 기간을 통해 디아스탯의 생물학적동등성에 반하는 측정을 하는 동안 모든 XerisolTM 그룹 내에 발생하는 지속되는 혈액 디아제팜은 유익한 활성 발작의 치료뿐만 아니라 후속 또는 클러스터(Cluster) 발작을 예방하는 것을 증명할 수 있었다. 이러한 이익은 특히 급속한 흡수 프로필 및 높은 Cmax의 혼합에 의해 고려되는 XerisolTM NMP 제형물로 실현될 것이다. 이러한 PK 프로필은 또한 XerisolTM 디아제팜이 디아스탓 보다 용량 당 더 적은 약물 물질을 사용하는 디아제팜의 치료 수준을 달성할 수 있다는 것을 나타날 수 있다.
<실시예 3>
(생체적합성 있는 비수용성 용액 내의 로라제팜(Lorazepam)의 용해도)
뤽제팜, 저분자 안瓘티-앤시어티(anti-anxiety)/안티-콘벌산트(anti-convulsant)제(MW = 321.16g/mol)가 약 10밀리그램 단위로 더이상 용해되지 않을때까지 다음의 생체적합성 있고, 비수용성인 용액 1그램과 혼합되었다: 벤질 벤조에이트, DMSO, NMP, 트리아세틴 및 PEG300. 50mg의 약물을 한번 용액(및 상기 약물은 용제 내에 여전히 완전하게 용해 가능하다.)에 첨가하였고, 각 단계에서 첨가되는 약물의 단위는 약 25mg으로 증가하였으며, 용액 내에 상기 약물이 더이상 완전히 용해되지 않을 때 까지 약 25mg을 유지시켰다. 표 7에 나타난 바와 같이, 이것은 다섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 로라제팜의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 10 덜 용해됨
DMSO 100 잘 용해됨
NMP 480 잘 용해됨
Triacetin 20 덜 용해됨
PEG 300 80 용해됨
<실시예 4>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 알부테롤 설페이트(Albuterol Sulfate)의 용해도)
알부테롤 설페이트, 저분자 이뮤노-서프레시브(immuno-suppressive)/항암제(MW = 288.35 g/mol)가 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 8에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 알부테롤 설페이트의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate < 0.1 거의 불용성
DMSO 5 적게 용해됨
NMP < 0.1 거의 불용성
70:30 DMSO:NMP 5 적게 용해됨
Triacetin < 0.1 거의 불용성
PEG 300 < 0.1 거의 불용성
<실시예 5>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 아트로핀(Atropine) 용해도)
아트로핀, 저분자 안티-콜리너직제(anti-cholinergic agent)(MW = 289.4 g/mol)가 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 9에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 아트로핀의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 30 용해됨
DMSO 500 잘 용해됨
NMP 750 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 650 잘 용해됨
Triacetin 5 덜 용해됨
PEG 300 30 용해됨
<실시예 6>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 크로몰린 소듐(Cromolyn Sodium) 용해도)
크로몰린 소듐, 저분자 마스트 세포 안정화제(mast cell stabilizer)(MW = 512.3g/mol)가 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 10에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 크로몰린 소듐의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 0.1 매우 적게 용해됨
DMSO 50 용해됨
NMP 0.1 매우 적게 용해됨
70:30 DMSO:NMP 5 적게 용해됨
Triacetin 0.1 매우 적게 용해됨
PEG 300 50 용해됨
<실시예 7>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 리도카인(Lidocaine) 용해도)
리도카인, 저분자 (MW = 234.34g/mol)가 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 11에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 리도카인의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 900 잘 용해됨
DMSO 2000 매우 잘 용해됨
NMP 1750 매우 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 1750 매우 잘 용해됨
Triacetin 400 잘 용해됨
PEG 300 200 잘 용해됨
<실시예 8>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 리팜피신(Rifampicin) 용해도)
리팜피신, 저분자 (MW = 822.94g/mol)가 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 12에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 리팜피신의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 50 용해됨
DMSO 150 잘 용해됨
NMP 400 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 150 잘 용해됨
Triacetin 5 덜 용해됨
PEG 300 5 덜 용해됨
<실시예 9>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 에피네프린 비타트레이트(Epinephrine Bitartrate) 용해도)
에피네프린 비타트레이트, 저분자 심파토미메틱(sympathomimetic)(MW = 333.3g/mol)이 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 13에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 에피네프린 비타트레이트의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate < 0.1 거의 불용성
DMSO 700 잘 용해됨
NMP 400 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 500 잘 용해됨
Triacetin < 0.1 거의 불용성
PEG 300 0.1 매우 적게 용해됨
<실시예 10>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 아세틸살리실산(Acetylsalicylic Acid) 용해도)
아세틸살리실산, 저분자 아날제식제(analgesic agent)(MW = 180.16g/mol)이 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 14에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 아세틸살리실산의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 30 용해됨
DMSO 2000 매우 잘 용해됨
NMP 1200 매우 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 1450 매우 잘 용해됨
Triacetin 5 적게 용해됨
PEG 300 5 적게 용해됨
<실시예 11>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclomethasone Dipropionate) 용해도)
베클로메타손 디프로피오네이트, 저분자 코르티코스테로이드(corticosteroid)(MW = 521.04g/mol)이 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 15에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 베클로메타손 디프로피오네이트의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 50 용해됨
DMSO 1700 매우 잘 용해됨
NMP 1800 매우 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 1700 매우 잘 용해됨
Triacetin 5 적게 용해됨
PEG 300 30 용해됨
<실시예 12>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 수마트립탄 수시네이트(Sumatriptan Succinate) 용해도)
수마트립탄 수시네이트, 저분자 안티-미그래인 약물(anti-migraine drug)(MW = 413.49g/mol)이 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 16에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 수마트립탄 수시네이트의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate < 0.1 거의 불용성
DMSO 350 잘 용해됨
NMP 100 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 300 잘 용해됨
Triacetin < 0.1 거의 불용성
PEG 300 0.1 매우 적게 용해됨
<실시예 13>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 디펜하이드라민 하이드로클로라이드(Diphenhydramine Hydrochloride) 용해도)
디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 저분자 안티-히스타민 약물(anti-histamine drug)(MW = 291.82g/mol)이 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 17에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 디펜하이드라민 하이드로클로라이드의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 0.1 매우 적게 용해됨
DMSO 300 잘 용해됨
NMP 100 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 150 잘 용해됨
Triacetin 0.1 매우 적게 용해됨
PEG 300 50 용해됨
<실시예 14>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 플루코나졸(Fluconazole) 용해도)
플루코나졸, 저분자 안티-펀갈 약물(anti-funal drug)(MW = 306.27g/mol)이 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 18에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 플루코나졸의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 5 적게 용해됨
DMSO 900 잘 용해됨
NMP 800 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 850 잘 용해됨
Triacetin 5 적게 용해됨
PEG 300 50 용해됨
<실시예 15>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 토브라마이신(Tobramycin) 용해도)
토브라마이신, 저분자 아미노글리코사이드 안티아이오틱(aminoglycoside antibiotic)(MW = 467.51g/mol)이 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 19에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 토브라마이신의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate < 0.1 거의 불용성
DMSO < 0.1 거의 불용성
NMP < 0.1 거의 불용성
70:30 DMSO:NMP < 0.1 거의 불용성
Triacetin 0.1 매우 적게 용해됨
PEG 300 0.1 매우 적게 용해됨
<실시예 16>
(생체적합성 있는 비수용성 용매 내의 사이클로포스퍼아미드 모노하이드레이트( Cyclophosphamide Monohydrate) 용해도)
사이클로포스퍼아미드 모노하이드레이트, 저분자 이뮤노-서프레시브(immuno-suppresive)/항암제(MW = 279.10g/mol)가 농도 증가의 혼합물을 제조하기에 충분한 양의 다음의 생체적합성 있는 비수용성 용매(벤질벤조에이트, DMSO, NMP, 70:30(v/v) DMSO:NMP, 트리아세틴 및 PEG 300) 혼합되었다. 구체적으로, 상기 실험된 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL 및 저분자 약물이 더이상 완전히 용매에 용해되지 않을때까지 50 mg/mL의 증가단위였다. 그에 맞춰, 표 20에 나타난 바와 같이, 이것은 여섯의 생체적합성 있는 비수용성 용매 각각을 결정하기 위해 이것의 리솔루션(resolution)에서 사이클로포스퍼아미드 모노하이드레이트의 최대 용해도로 허락되었다.
용매 용해도 (mg/mL) 용해성
Benzyl Benzoate 100 잘 용해됨
DMSO 2800 매우 잘 용해됨
NMP 2100 매우 잘 용해됨
70:30 DMSO:NMP 2700 매우 잘 용해됨
Triacetin 150 잘 용해됨
PEG 300 100 잘 용해됨
* * * * * * * * * * * * * *
본 명세서에서 공개되고 청구된 모든 성분, 조성물 또는 방법은 본 발명에 의해 과도한 실험 없이 만들어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 성분, 조성물 또는 방법은 특정 실시예의 용어로 기재되어 있지만, 본 발명의 내용, 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 본원에서 기재된 방법의 단계의 순서 또는 단계에서 그리고 활성화된 성분들, 조성물들 또는 방법들의 변경은 이뤄질 수 있음이 당업자에 자명할 것이다.
삭제

Claims (20)

  1. 안정한 주사제용 액상 제형물로서, 상기 액상 제형물은:
    (a) 생체에 적합한 비수용성 비양자성(aprotic) 용매로서, 여기서 상기 액상 제형물은 상기 비양자성 용매를 포함하고, 그리고 상기 비양자성 용매는 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide (DMSO)), 디메틸포름아미드(dimethylformamide (DMF)), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 피를로리돈(n-methyl pyrrolidone (NMP)), 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide (DMA)), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate,) 또는 이들의 혼합물인, 생체에 적합한 비수용성 비양자성 용매; 및
    (b) 상기 비수용성 용매에 용해된 저분자 약물 또는 이들의 염으로서, 여기서 상기 저분자는 디아제팜(diazepam)이고, 그리고 상기 디아제팜은 상기 제형물 내 이의 용해도 한계까지의 양으로 상기 액상 제형물에 존재하는, 저분자 약물 또는 이들의 염을 포함하고,
    여기서 상기 액상 제형물은 10중량% 미만의 잔류수를 포함하며,
    상기 액상 제형물은 50 내지 300mg/ml의 디아제팜을 포함하고,
    여기서 비경구적으로 주사될 상기 액상 제형물의 부피는 0.1㎕ 내지 3ml인,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제형물을 투여하기 위한 장치를 더 포함하는,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 장치는 주사기, 펜 분사장치(prn injection device), 자동분사장치, 체외 또는 체내삽입가능한 펌프 또는 살포백인,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 비양자성 용매는 DMSO, NMP 또는 이들의 혼합물인,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 DSMO, NMP 또는 이들의 혼합물인,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 액상 제형물은 5중량% 미만의 잔류수를 포함하는,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 액상 제형물은 0.5 내지 750mg/ml의 상기 저분자 약물을 포함하는,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    비경구적으로 주입하기 위한 상기 액상 제형물의 부피는 0.1 내지 1 μl 인,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    비경구적으로 주입하기 위한 상기 액상 제형물의 부피는 1 내지 10 μl 인,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    비경구적으로 주입하기 위한 상기 액상 제형물의 부피는 10 내지 1ml인,
    안정한 주사제용 액상 제형물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 안정한 액상 제형물로서, 상기 액상 제형물을 대상에 비경구적으로 주입함을 포함하는 이를 필요로 하는 대상에 상기 제형물을 투여하는 방법에 사용하기 위한, 안정한 액상 제형물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 액상 제형물은 투여 전에 희석되지 않는,
    안정한 액상 제형물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 안정한 액상 제형물로서, 상기 제형물을 상태를 방지 또는 치료하기 위한 유효량으로 이를 필요로 하는 대상에 비경구적으로 투여함을 포함하는 상태를 방지 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한, 안정한 액상 제형물.


  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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