MX2014015944A - Formulaciones estables para inyeccion parenteral de farmacos de molecula pequeña. - Google Patents

Formulaciones estables para inyeccion parenteral de farmacos de molecula pequeña.

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Abstract

Se describe una formulación líquida estable para inyección parenteral, la cual comprende un solvente no acuoso biocompatible y un fármaco de molécula pequeña. o una sal del mismo, solubilizado dentro del solvente no acuoso, en donde la formulación líquida comprende menos de 10% en peso de agua residual, y en donde el volumen de la formulación líquida que será parenteralmente inyectada es de 0.1 µl a 3 ml.

Description

FORMULACIONES ESTABLES PARA INYECCION PARENTERAL DE FARMACOS DE MOLECULA PEQUEÑA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E. U.A. No. 61 /665, 021 , presentada el 27 junio, 2012, y Solicitud No Provisional de E. U.A. No. 13/829, 937, presentada el 14 marzo, 2013, cuyos contenidos se incorporan por referencia.
A TECEDENTES DE LA INVENCION A. Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y, más particularmente, a formulaciones farmacéuticas de fármacos de molécula pequeña que tienen solubilidad y estabilidad mejoradas y a métodos para utilizar tales formulaciones farmacéuticas para tratar varias enfermedades, condiciones y trastornos.
B. Descripción de la Téenica Relacionada Aunque muchos fármacos de molécula pequeña están oralmente biodisponibles, la inyección parenteral también se utiliza en situaciones en donde el fármaco tiene biodisponibilidad oral insuficiente, el paciente es incapaz de aceptar fármacos oralmente, o hay una necesidad de inicio más rápido de acción de fármaco. Por ejemplo, la administración de benzodiacepinas para el tratamiento de emergencia de ataques epilépticos, catecolaminas para reacciones alérgicas y "triptanos" para el tratamiento de dolores de cabeza por migraña representan situaciones en donde administración oral no es tan eficiente o aconsejable y de esa forma, el fármaco debe ser administrado través de una ruta no oral, frecuentemente administración parenteral.
La práctica estándar para preparar formulaciones que contienen fármacos de molécula pequeña ha sido desarrollar soluciones acuosas para inyección parenteral. Una razón principal de esto es que la mayoría del cuerpo humano está formado de agua, incluyendo plasma de sangre, que es un a mbiente acuoso. Por lo tanto, existe una tendencia natural de administrar una formulación de fármaco que sea compatible con el ambiente que pretende alcanzar el fármaco. Varios fármacos de molécula pequeña, sin embargo, tienen solubilidad limitada y estabilidad deficiente en tales ambientes acuosos. Esto se ha resuelto, al menos en parte, por el uso de cosolventes y estabilizadores para solubilidad y estabilizar más eficientemente el fármaco de molécula pequeña en una formulación.
Un ejemplo de algunas de las dificultades asociadas con inyección parenteral de fármacos de molécula pequeña puede ser con diazepam. Este fármaco, que se utiliza para tratamiento de emergencia de ataques epilépticos, ha sido dificultado por su solubilidad acuosa deficiente. De esa forma, el tratamiento de emergencia actualmente disponible consiste de un gel rectal. Se ha hecho tambien un intento por desarrollar una inyección intramuscular de gran volumen (hasta 3 mi) basándose en una formulación acuosa con co-solventes (se necesitan volúmenes más grandes debido a solubilidad inferior de diazepam). Sin embargo, el desarrollo de este fármaco ha sido limitado por la dificultad al suministrar una inyección intramuscular profunda, de gran volumen a un paciente que se convulsiona, así como el dolor asociado con tal volumen de dosificación grande.
Además, debido a los problemas de estabilidad de fármacos de molécula pequeña en ambientes acuosos, frecuentemente se venden productos actuales como polvos liofilizados que requieren de reconstitución en un portador acuoso antes de inyección. Esto permite vida útil prolongada del activo de fármaco. Algunos productos frecuentemente se venden como líquidos que requieren dilución adicional antes de inyección con agua esterilizada, solución reguladora de pH de fosfato, o solución salina isotónica.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona una solución a los problemas actuales que enfrentan el uso de fármacos de molécula pequeña en aplicaciones terapéuticas. En particular, la solución se basa en la premisa de solubilizar y estabilizar un fármaco de molécula pequeña en un ambiente no acuoso y entonces inyectar directamente el fármaco solubilizado en paciente a través de administración parenterai. La formulación puede estar en forma liquida. Una vez que se prepara la formulación, puede almacenarse durante un periodo de tiempo extendido (incluso en un dispositivo de inyección) e inyectarse directamente en un sujeto (por ejemplo, humano) sin los pasos de reconstitución o dilución observados en productos actuales. En efecto, esta solución va en contra del estándar industrial prevaleciente. Con respecto a esto, la solución de los inventores ha resultado en un ambiente más estable para el fármaco y una forma más eficiente y efectiva para realmente proporcionar fármacos que salvan la vida a aquellos que necesitan tratamiento. De manera importante, el descubrimiento de los inventores es ampliamente aplicable para el suministro de numerosos fármacos de molécula pequeñas que, como diazepam, tienen estabilidad y solubilidad deficiente o limitada en un ambiente acuoso.
En un aspecto de la presente invención se describe una formulación líquida estable para inyección parenterai que comprende un fármaco de molécula pequeña, o una sal del mismo en un solvente no acuoso biocompatible, en donde el fármaco de molécula pequeña es solubilizado dentro del solvente no acuoso. Uno de los aspectos únicos de la presente invención es que puede utilizarse para una gran variedad de fármacos de molécula pequeña, incluyendo aquellos que se administran actualmente a través de inyección parenterai. Algunos ejemplos incluyen benzodiazepinas, catecolaminas, y triptanos. En un aspecto particular, el compuesto es una benzodiazepina tal como diazepam. La solubilidad de diazepam, a manera de ejemplo, puede ser mayor que lo que se observó típicamente con productos actuales (por ejemplo, los Ejemplos muestran que solubilidad de diazepam en DMSO puede acercarse a niveles de 500 mM, lo que indicaría un amplio rango de opciones de dosificación, tal como por ejemplo, volúmenes reducidos de dosificación, por ejemplo, una formulación de diazepam en DMSO puede tener 100 mM a 500 mM, 150 mM a 400 mM, 175 mM a 350 mM, o 200 mM a 300 mM del fármaco, en donde cada concentración indica un volumen sustancialmente más pequeño para suministrar la misma cantidad de fármaco comparado con preparaciones basadas a base de agua de diazepam. Los Ejemplos tambien muestran que la solubilidad de diazepam en NMP excedió 700 mM, que indica volúmenes de dosificación incluso más pequeños como sea necesario). Otros fármacos de molécula pequeña no limitantes que pueden utilizarse en el contexto de la presente invención incluyen epinefrina, sumatriptán, novantrona, moléculas pequeñas de quimioterapia (por ejemplo, mitoxantrona), moléculas pequeñas de corticoesteroide (por ejemplo, metilprednisolona), moléculas pequeñas inmunosupresoras (por ejemplo, azatioprina, cladribina, ciclofosfamida, metotrexato), moléculas pequeñas anti-inflamatorias (por ejemplo, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, diflunisal, trisalicilato de magnesio-colina, salicilato, benorilato, ácido flufenámico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido triflúmico, diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, fentiazaco, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofen, naproxen, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno, ácido tiaprofénico, benoxaprofeno, pirprofeno, tolmetina, zomepiraco, clopinaco, indometacina, sulindaco, fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona, feprazona, piroxicam, isoxicam), moléculas pequeñas utilizadas para tratar trastornos neurológicos (por ejemplo, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, tacrina, donepizil, metrifonato, rivastigmina, selegilena, imipramina, fluoxetina, olanzapina, sertindol, risperidona, semisodio de valproato, gabapentin, carbamazepina, topiramato, fenitom), y moléculas pequeñas utilizadas para tratar cáncer (por ejemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, cisplatina, irínotecan, topotecan, ge citabina, temozolomida, imatinib, bortezomib), estatinas (por ejemplo, atorvastatina, amlodipina, rosuvastatina, sitagliptina, simvastatina, fluvastatina, pitavastatina, lovastatina, pravastátina, simvastatina), y otros derivados de taxano. En modalidades particulares, las moléculas pequeñas que pueden utilizarse incluyen aquellas que tratan tuberculosis (por ejemplo, rifampicina), agentes antifúngicos de molécula pequeña (por ejemplo, fluconazol), agentes anti-ansiedad de molécula pequeña y agentes anti-convulsionantes de molécula pequeña (por ejemplo, lorazepam), agentes anti-colinérgicos de molécula pequeña (por ejemplo, atropina), fármacos de agonista b de molécula pequeña (por ejemplo, sulfato de albuterol), estabilizadores de mastocitos de molécula pequeña y agentes de molécula pequeñas utilizados para tratar alergias (por ejemplo, cromolina sódica), agentes anestésicos de molécula pequeña y agentes anti-arrítmicos de molécula pequeña (por ejemplo, lidocaína), agentes antibióticos de molécula pequeña (por ejemplo, tobramicina, ciprofloxacina), agentes anti-migraña de molécula pequeña (por ejemplo, sumatriptán), y fármacos anti-histamina de molécula pequeña (por ejemplo, difenhidramina) . Además, la cantidad de los fármacos de molécula pequeña en las formulaciones de dosificación puede variar dependiendo de cantidades aceptables actuales, necesidades de sujeto/paciente, y similares. Con respecto al solvente no acuoso biocompatible, ejemplos incluyen solventes polares apróticos, solventes de alquil o aril benzoato, solventes de lípido, solventes próticos, o una mezcla de los mismos. Ejemplos no limitantes de solventes apróticos incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, n-metil pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMA), carbonato de propileno, o mezclas de los mismos. En algunos casos, sin embargo, las formulaciones de la presente invención no tienen que incluir los solventes mencionados anteriormente (es decir, pueden utilizarse otros). En un caso, por ejemplo, las formulaciones no incluyen solventes polares apróticos no acuosos y /o no incluyen solventes próticos no acuosos (por ejemplo, polietilen g licol (PEG), propilen glícol (PG), polivinilpirrolidona (PVP), metoxipropilenglicol (MPEG), glicerol, glicofurol, y mezclas de los mismos). Como se observó anteriormente, la solubilidad aumentada de los fármacos de molécula pequeña puede resultar en volúmenes de dosificación pequeños (y, a su vez, dispositivos y contenedores de almacenamiento pequeños), que indica una administración más fácil y menos dolorosa parenteralmente. Ejemplos no limitantes de solventes de aril o alquil benzoato incluyen benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de etilo, benzoato de propilo, alquil benzoatos de C12-C 1 5, en los cuales R es un grupo alquilo C12-15, alquil benzoato C 16-17, en los cuales R es un grupo de alcohol graso C 16-17, y benzoato de bencilo. Un ejemplo no limitante de un lípido es trlacetina, que es el triester de glicerol y ácido acético. Ejemplos no limitantes de solventes próticos incluyen polietilen glicol (PEG), propllen glicol (PG), polivinilpirrolidona (PVP) , metoxipropilenglicol (MPEG), glicerol, glicofurol, o mezclas de los mismos. En ciertos aspectos, la formulación no incluye un co-solvente, mientras en otros aspectos puede incluir un co-solvente. En un caso, la formulación puede incluir un solvente no acuoso único/solamente uno biocompatible (es decir, en forma limpia o pura). En otros aspectos, la formulación incluye una mezcla de 2, 3, 4, o uno o más solventes no acuosos de compatibles. Incluso en aspectos adicionales, la formulación puede excluir co-solventes, sales, y otros ingredientes que pueden ayudar con o aumentar la solubilidad del fármaco de molécula pequeña en el solvente no acuoso. Por ejemplo, la formulación puede consistir de o consiste esencialmente de un fármaco de molécula pequeña y un solvente no acuoso (o mezcla de solventes no acuosos) y aún inyectarse directamente a través de administración parenteral a un sujeto (que consiste esencialmente de significar en el contexto de esta exclusión de oración de otros ingredientes que podría aumentar la solubilidad del fármaco dentro del solvente no acuoso (o mezcla de solventes no acuosos-por ejemplo, un conservador puede incluirse para conservar adicionalmente la formulación inyectable). Además, la formulación de la presente invención puede ser no acuosa o sustancialmente no acuosa (por ejemplo, menor que 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1 %, 0.5% o menos de agua en peso o volumen). En algunos casos, el fármaco de molécula pequeña se secó previamente en la presencia de un regulador de pH antes de solubilizarse en el solvente no acuoso. Como se explicó a continuación, esto puede agregarse a la estabilidad del fármaco de molécula pequeña. En algunos casos, el fármaco de molécula pequeña seco tiene una memoria de pH que es aproximadamente igual al pH del fármaco de molécula pequeña en la presencia del amortiguador acuoso de manera que el pH del fármaco de molécula pequeña que se solubiliza en el solvente no acuoso biocompatible es aproximadamente Igual al pH del fármaco de molécula pequeña en la presencia del amortiguador. El pH de memoria puede ser 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , o más o puede ser un rango de 1 a 3, 2 a 4, 3 a 5, 4 a 6, 5 a 7, 6 a 8, 7 a 9, 8 a 10 o 9 a 1 1. En ciertos aspectos, el regulador de pH es un regulador de pH no volátil (cuyos ejemplos no limitantes incluyen reguladores de pH de glicina, reguladores de pH de citrato, o reguladores de pH de fosfato, o una mezcla de los mismos). En otros casos, el regulador de pH pues ser un regulador de pH volátil.
Además, el contenido de agua del fármaco de molécula pequeña puede ser menor que 5%, 4%, 3%, 2%, 1 %, 0.5% o menos p/p. En ciertos aspectos, la formulación incluye desde 0.5 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 10 mg/ml a 50 mg/ml, 20 mg/ml a 50 mg/ml, 5 mg/ml a 15 mg/ml, o 0.5 mg/ml a 2 mg/ml d el fármaco de molécula pequeña. En algunos casos, la cantidad de fármaco de molécula pequeña puede ser tan alto como 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, o 3000 mg/ml o más. Uno de los aspectos únicos de la presente formulación es que la formulación puede tener un alto contenido del fármaco e incluso la cantidad de dosificación en la formulación puede ser relativamente baja (por ejemplo, 0.1 mI, 1 mI, 10 mI, 20, mI, 50 mI, 75 mI, 100 mI, 200 mI, 300 mI, 400 mI, 500 mI, 600 mI, 700 mI, 800 mI, 900 mI, 1 mi, 2 mi, o 3 mi, o más como sea necesario (por ejemplo, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 mi o más). En ciertos casos, el volumen de la formulación líquida que será inyectada parenteralmente es 3 i o menos (por ejemplo, 3, 2.5, 2, 1.5, 1 , 0.5, 0.1 mi o menos) o es desde 0.1 mI a 3 mI o d esde 0.1 mI a 1 mI o desde 1 mI a 10 mI o desde 10 mm a 1 mi o desde 0.1 mI a 2. 5 mi o desde 0.1 mI a 2 mi o desde 0.1 mI a 1.5 mi o desde 0.1 mI a 1 mi o desde 0.1 mI a 0.5 mi o desde 0.1 mI a 0.1 mi. Otro aspecto único de la presente formulación es que puede estar contenida en un contenedor o dispositivo, almacenada, e inmediatamente lista para inyección parenteral en una base como se necesite sin tener que reconstituir o diluir la formulación. El dispositivo puede ser una jeringa, dispositivo de inyección de pluma, un dispositivo auto- inyector, un dispositivo que puede bombear o administrar la formulación (por ejemplo, bombas externas automáticas o no automáticas, bombas implantables, etc.) o una bolsa de perfusión. Tambien contemplados para uso en las formulaciones están los ingredientes/excipientes farmacéuticos adicionales, cuyo ejemplo no limitante incluye: antioxidantes (ejemplos incluyen ácido ascórbico, cisteína, metionina, monotioglicerol, tiosulfato de sodio, sulfitos, BHT, BHA, palmitato d e ascorbilo, galato d e propilo, o vitamina E) ; agentes quelatadores (ejemplos incluyen EDTA, EGTA, ácido tartárico, glicerina, o ácido cítrico); o conservadores (ejemplos incluyen alcoholes de alquilo, alcohol bencílico, un metilparaben, o un propilparaben o mezclas de los mismos). La formulación puede estar en forma líquida, forma semi-sólida, o forma de gel. Como se discute a continuación, la formulación puede tener un rango de viscosidad deseado (en un ejemplo no limitante, tal rango puede estar entre 0.5 a 15 cps). La formulación puede ser tal que al menos 65% del fármaco de molécula pequeña dentro de la formulación permanece química y físicamente estable cuando la formulación esta almacenada a temperatura ambiente durante 2 meses o al menos 80% del agente terapéutico dentro de la formulación permanece química y físicamente estable cuando la formulación es almacenada a temperatura ambiente durante 2 meses.
En un aspecto particular de la presente invención, se describe una formulación líquida estable para inyección parenteral que comprende diazepam , o una sal del mismo que tiene un contenido de agua de menos de 1 % p/p y un solvente no acuoso biocompatible, en donde el diazepam es solubilizado dentro del solvente no acuoso, en donde el contenido de agua de la formulación es menor que 5% p/v, en donde el volumen de la formulación que será inyectado parenteralmente esta entre 50 mI a 1000 mI o cualquier rango ahí (por ejemplo, 75 mI, 100 mI, 150 mI, 200 mI, 300 mI, 400 mI, 500 mI, 600 mI, 700 mI, 800 mI, 900 mI, etc.). Como se explicó anteriormente, tal formulación puede estar comprendida en un contenedor seleccionado del grupo que consiste de una jeringa sellada, un dispositivo de inyección de pluma sellado, o un dispositivo auto inyector sellado, o una bomba. También como se explicó anteriormente, el diazepam puede secarse en la presencia de un regulador de pH antes de ser solubilizado en el solvente no acuoso. Esto puede proporcionar al diazepam una memoria de pH que es aproximadamente igual al pH de diazepam en la presencia del regulador de pH acuoso de manera que el pH del diazepam que es solubilizado en el solvente no acuoso biocompatible es aproximadamente igual al pH del diazepam en la presencia del regulador de pH acuoso (por ejemplo, los reguladores de pH no volátiles mencionados anteriormente tales como reguladores de pH de glicina, reguladores de pH de citrato, reguladores de pH de fosfato, o una mezcla de los mismos).
También descrito está un método para administrar las formulaciones de la presente invención mediante administración parenteral de la formulación a un sujeto que lo necesita. La formulación puede ser realizada sin tener que reconstituir y/o diluir la formulación. Además, la administración puede ser realizada con una jeringa, un dispositivo de inyección de pluma, un dispositivo auto-inyector, una bomba, o una bolsa de perfusión. También, la formulación puede ser almacenada en dicha jeringa, dispositivo de inyección de pluma, dispositivo auto-inyector, bomba, o bolsa de perfusión, que entonces puede utilizarse inmediatamente (de nuevo sin tener que reconstituir y/o diluir la formulación). Además, y como se observó anteriormente, la cantidad de la formulación que se administra puede variar desde 1 mI, 10 mI, 20, mI, 50 mI, 75 mI, 100 mI, 200 mI, 300 mI, 400 mI, 500 mI, 600 mI, 700 mI, 800 mI, 900 mI, 1 mi, 2 mi, 3 mi, 4 mi, 5 mi, 6 mi, 7 mi, 8 mi, 9 mi, o 10 mi, o más como sea necesario. En ciertos aspectos, las formulaciones son tales que el fármaco de molécula pequeña permanece estable y s olubilizado ( es decir, sin coalescencia o cristalización del fármaco de molécula pequeña) y cuando se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) durante al menos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 meses.
En un aspecto adicional de la presente invención se describe un método para tratar o prevenir una condición, enfermedad, trastorno, etc., que comprende administrar a un sujeto que lo necesita cualquiera de las formulaciones de la presente invención en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la condición, enfermedad, trastorno, etc. Por ejemplo, y con respecto a la formulación de diazepam mencionada anteriormente, tales formulaciones pueden utilizarse para tratar ataque epiléptico, especialmente ataques severos en una situación de emergencia. En este caso, el metodo puede incluir administrar al sujeto que lo necesita una formulación de diazepam soluble y estable de la presente invención en una cantidad efectiva para tratar el ataque. Las téenicas de administración mencionadas anteriormente pueden utilizarse (por ejemplo, parenteralmente, contenedores pre-cargados, etc.). En algunos aspectos, la condición puede ser ansiedad, espasmos musculares, o ataques (por ejemplo, ataque epiléptico).
También contemplado está un método de las formulaciones estables de la presente invención. El método puede incluir obtener un fármaco de molécula pequeña y agregar uno o más solventes no acuosos biocompatibles en una cantidad para disolver lo suficiente el fármaco de molécula pequeña en el solvente. El método además puede incluir almacenar la formulación en un contenedor tal como un frasco o en una jeringa, un dispositivo de inyección de pluma, un dispositivo auto-inyector, una bomba, o una bolsa de perfusión. El proceso puede incluir además secar el fármaco de molécula pequeña en presencia de un regulador de pH antes de adición en el solvente(s) no acuoso. En un aspecto más amplio, el procedimiento puede ser aplicado para formular cualquier fármaco de molécula pequeña que tiene solubilidad o estabilidad limitada o deficiente en un ambiente acuoso.
Como se mencionó brevemente en lo anterior, también se contempló que la viscosidad de las formulaciones puede seleccionarse para lograr un resultado deseado, por ejemplo, dependiendo del tipo de composición deseada, la ruta de administración, y similares. En un caso, la viscosidad de las formulaciones puede ser de aproximadamente 0.5 cps a muy por encima de 1 millón de cps o cualquier rango o número entero derivable ahí (por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000, 100000, 200000, 300000, 400000, 500000, 600000, 700000, 800000, 900000, 1000000 cps, etc. , como medido en un Viscosímetro Brookfield utilizando un husillo TC a 2.5 rpm a 25°C). En aspectos particulares, sin embargo, puede utilizarse un rango de viscosidad entre 0.5 cps a aproximadamente 100 cps o aproximadamente 0.5 cps a aproximadamente 15 cps.
Se contempla que cualquier modalidad discutida en esta especificación puede implementarse con respecto a cualquier método o composición de la invención, y viceversa. Además, pueden utilizarse composiciones de la invención para lograr métodos de la invención.
"Solvente polar aprótico" significa un solvente polar que no contiene hidrógeno ácido y no actúa como un donante de enlace de hidrógeno. Ejemplos de solventes apróticos polares incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, n-metilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMA) y carbonato de propileno.
'Alquil o aril benzoatos" se refiere al siguiente compuesto: en donde R es un grupo alquilo o arilo. Ejemplos de alquil benzoatos incluyen benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de etilo, benzoato de propilo, alquil benzoatos C12-C15, en donde R es un grupo alquiló C12-C 15, y alquil benzoato C 16-17, en donde R es un grupo de alcohol graso C 16-17. Un ejemplo no limitante de aril benzoato incluye benzoato de bencilo.
"Inyección parenteral" se refiere a la administración de fármacos de molécula pequeña a través de inyección bajo o a través de una o más capas de piel o membranas mucosas de un animal, tal como un ser humano. Se proporcionan inyecciones parenterales estándares dentro de la región subcutánea, intramuscular, o intradérmica d e un animal, por ejemplo, un paciente humano. Estas ubicaciones profundas están enfocadas debido a que el tejido se expande más fácilmente, con relación a sitios dérmicos superficiales, para incorporar los volúmenes de inyección de 0.1 -3.0 cc (mi) requerido para suministrar la mayoría de los agentes terapéuticos.
"Portador farmacéuticamente aceptable" significa un solvente farmacéuticamente aceptable, agente o vehículo de suspensión para suministrar un compuesto de fármaco de la presente invención a un mamífero tal como un animal o ser humano.
Ingrediente, excipiente o componente "farmaceuticamente aceptable" es uno que es adecuado para uso con seres humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) conmensurados con una relación de beneficio/riesgo razonable.
"Estabilidad química" significa que con respecto al fármaco de molécula pequeña, se forma un porcentaje aceptable de productos de degradación producidos por trayectorias químicas tales como oxidación o hidrólisis. En particular, una formulación es considerada químicamente estable si no se forma más de aproximadamente 20% de productos de descomposición después de un año de almacenamiento a la temperatura de almacenamiento deseada del producto (por ejemplo, temperatura ambiente); o almacenamiento del producto a 30°C/60% de humedad relativa durante un año; o almacenamiento del producto a 45°C/75% de humedad relativa durante un mes, y preferiblemente 3 meses, y más preferiblemente 6 meses.
"Estabilidad física" significa que con respecto al fármaco de molécula pequeña, se forma un porcentaje aceptable de cristales u otros agregados (por ejemplo, dímeros, trímeros, etc.). En particular, una formulación es considerada físicamente estable si no se forma más de aproximadamente 15% d e agregados después de un año de almacenamiento a la temperatura de almacenamiento deseada del producto (por ejemplo, temperatura ambiente); o almacenamiento del producto a 30°C/60% de humedad relativa durante un año; o almacenamiento del producto a 40°C/75% de humedad relativa durante un mes, y preferiblemente 3 meses, y más preferiblemente 6 meses.
"Formulación estable" significa que al menos aproximadamente 65% de fármaco de molécula pequeña química y físicamente estable permanece después de 2 meses de almacenamiento a temperatura ambiente. En algunos aspectos, las formulaciones retienen al menos aproximadamente 80% de fármaco de molécula pequeña química y físicamente estable bajo estas condiciones. Más aún, algunas formulaciones estables son aquellas que no exhiben degradación después de irradiación de esterilización (por ejemplo, rayo gamma, beta o de electrón).
"Biodisponibilidad" se refiere al grado al cual se absorbe el fármaco de molécula pequeña a partir de la formulación por el sujeto.
"Sistémico" significa, con respecto a suministro ó administración de un fármaco de molécula pequeña a un sujeto, que el agente terapéutico es detectable a un nivel biológicamente significativo en el plasma de sangre del sujeto.
"Liberación controlada" se refiera a la liberación del fármaco de molécula pequeña a tal velocidad que se mantienen concentraciones en s angre (por ejemplo, plasma) dentro del rango terapéutico, pero por abajo de concentraciones tóxicas durante un periodo de tiempo de aproximadamente una hora o más, preferiblemente 12 horas o más.
"Paciente", "sujeto", o "individuo" se refiere a un mamífero (por ejemplo, ser humano, primate, perro, gato, bovino, ovino, porcino, equmo, ratón, rata, hámster, conejo, o conejillo de indias).
"Inhibir" o "reducir" o cualquier variación de estos terminos, cuando se utiliza en las reivindicaciones y/o la especificación incluye cualquier disminución medible o inhibición completa para lograr un resultado deseado.
"Efectivo" o "tratar" o "prevenir" o cualquier variación de estos términos, cuando se utilizan en las reivindicaciones y/o especificación, significa adecuado para lograr un resultado deseado, esperado, o pretendido.
El término "alrededor de" o "aproximadamente" se definen como estando cercano a como se entiende por un experto con conocimientos básicos en la téenica, y en una modalidad no limitante los términos se definen para estar dentro de 10%, preferiblemente dentro de 5%, más preferiblemente dentro de 1 %, y muy preferiblemente dentro de 0.5%. Además, "sustancialmente no acuoso" se refiere a menos de 5%, 4%, 3%, 2%, 1 %, o menos en peso o volumen de agua.
El uso de la palabra "un" o "uno" cuando se utiliza en conjunto con el término "que comprende” en las reivindicaciones y/o especificación puede significar "uno", pero también es consistente con el significado de "uno o más", "al menos uno", y "uno o más de uno".
Las palabras "que comprende" (y cualquier forma que comprende, tales como "comprenden" y "comprende"), "que tiene" y cualquier forma de tener, tal como "tienen" y "tiene") , "que incluye" (y cualquier forma de incluir, tal como "incluye" e "incluyen") o "que contiene" (y cualquier forma de contener, tal como "contiene" y "contienen") son inclusivas o de extremo abierto y no excluye elementos o pasos de método adicionales, no mencionados.
Las composiciones y métodos para su uso pueden "comprender", "consistir esencialmente de", o "consistir de" cualquiera de los ingredientes o pasos descritos a través de la especificación. Con respecto a la fase de transición "que consiste esencialmente de", en un aspecto no limitante, una característica básica y novedosa de las formulaciones y métodos descritos en esta especificación incluye la estabilidad y solubilidad de los fármacos de molécula pequeña dentro de dichas formulaciones. Por lo tanto, los ingredientes pueden afectar negativa o positivamente la estabilidad o solubilidad de los fármacos de molécula pequeña dentro de las formulaciones se excluirían de dichas formulaciones en casos en donde una reivindicación utiliza la frase transición "que consiste esencialmente de".
Otros objetos, características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada y los ejemplos, aunque indican modalidades específicas de la invención, se proporcionan a manera de ilustración únicamente. Adicionalmente, se contempla que cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención se harán evidentes para aquellos expertos en la téenica a partir de esta descripción detallada.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Niveles de diazepam en plasma en ratas después de administración de 1 mg de diazepam como inyecciones subcutáneas de diazepam XerySol™ en los solventes indicados o como gel rectal de Diastat. Las curvas representan 5 animales por grupo excepto como se observó de otra forma.
DESCRIPCION DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS Como se discutió anteriormente, las dificultades asociadas con la formulación de fármacos de molécula pequeña para administración parenteral son bien documentadas. Las soluciones actuales a tales dificultades están también bien documentadas y aceptadas como práctica estándar en el campo de formulaciones. Brevemente, los problemas comienzan con el deseo de crear formulaciones acuosas para fármacos de molécula pequeña que serían bien tolerados y dispersables dentro del cuerpo (y en particular, la corriente sanguínea) a pesar del hecho que la mayoría de los fármacos de molécula pequeña tienen baja solubilidad y estabilidad en ambientes acuosos. Esto típicamente resulta en el uso de co-solventes y agentes de estabilidad de fármaco, lo que puede resultar en dosificaciones grandes y/o múltiples (por ejemplo, hacia arriba de 3 mi) para asegurar que se administra una cantidad suficiente del fármaco. Además, los pasos agregados de reconstitución y/o dilución antes de inyección pueden ser costosos y lentos.
Para abordar los problemas actuales asociados con la administración parenteral de fármacos de molecula pequeña, los inventores ofrecen un método único que va en contra de los estándares de formulación bien aceptados y tradicionales. En particular, los inventores han descubierto que al solubilizar el fármaco de molécula pequeña en un ambiente no acuoso, la formulación resultante no es únicamente altamente concentrada con el fármaco (que entonces lleva un volumen de dosificación inferior de la formulación), también indica estabilidad y solubilidad aumentada de dicho fármaco. Esto a su vez lleva a una formulación más estable que disfruta una vida útil/en almacenamiento más prolongada que puede inyectarse directamente en un sujeto sin el uso de un paso de reconstitución o dilución. De esa forma, las formulaciones de la presente invención pueden ser almacenadas en un dispositivo que puede utilizarse inmediatamente para administración parenteral.
Estos y otros aspectos no limitantes de la presente invención se discuten a continuación.
A. Fármacos de Molécula Pequeña "Fármacos de molécula pequeña" en el contexto de la presente invención son compuestos biológicamente activos (y sales de los mismos) que pueden traer un efecto efecto deseado, benefico, y/o farmacológico en un sujeto. Estos "fármacos de molécula pequeña" son compuestos orgánicos o inorgánicos, pero no son polímeros (por ejemplo, péptidos, polipéptidos, carbohidratos, y ácido nucleico). Por lo tanto, los fármacos de molécula pequeña en el contexto de la presente invención no son compuestos polimérlcos. Típicamente, los fármacos de molécula pequeña tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 1000 Daltons. Ciertos fármacos de molécula pequeña son "sensibles a humedad" en cuanto a que son altamente inestables en la presencia de agua. También, sales que pueden utilizarse con los fármacos de molécula pequeñas son conocidos por aquellos expertos en la téenica e incluyen sales con ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, bases inorgánicas, o bases orgánicas.
Ejemplos no limitantes de pocas clases de fármacos de molécula pequeña que pueden utilizarse en el contexto de la presente invención incluyen benzodiazepinas, catecolaminas, y "triptanos". Como se observó en los ejemplos, tal fármaco diazepam, ha sido mostrado por funcionar bien en el contexto de la presente invención como se evidenció por su estabilidad y solubilidad aumentadas en un solvente no acuoso. Otros ejemplos no limitantes incluyen epinefrina, sumatriptán, novantrona, moléculas pequeñas de quimioterapia (por ejemplo, mitoxantrona), moléculas pequeñas de corticoesteroide (por ejemplo, metilprednisolona), moléculas pequeñas inmunosupresoras (por ejemplo, azatioprina, cladribina, ciclofosfamida, metotrexato), moléculas pequeñas anti-inflamatorias (por ejemplo, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, diflunisal, magnesio de trisalicilato colina, salicilato, benorilato, ácido flufenámico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido triflúmico, diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, feníiazac, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofen, naproxen, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno, ácido tiaprofénico, benoxaprofeno, pirprofeno, tolmetina, zomepirac, clopinac, indometacina, sulindac, fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona, feprazona, piroxicam, isoxicam), moléculas pequeñas utilizadas para tratar trastornos neurológicos (por ejemplo, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, tacrina, donepizil , metrifonato, rivastigmina, selegilena, imipramina, fluoxetiná, olanzapina, sertindol, risperidona, semisódico de valproato, gabapentin, carbamazepina, topiramato, fenitom), y moléculas pequeñas utilizadas para tratar cáncer (por ejemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, cisplatina, irinotecan, topotecan, gemcitabina, temozolomida, imatinib, bortezomib) , estatinas (por ejemplo, atorvastatina, amlodipina, rosuvastatina, sitagliptina, simvastatina, fluvastatina, pitavastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina), y otros derivados de taxano. En modalidades particulares, las moléculas pequeñas que pueden utilizarse incluyen aquellas que tratan tuberculosis (por ejemplo, rifampicina), agentes antifúngicos de molécula pequeña (por ejemplo, fluconazol), agentes anti-ansiedad de molécula pequeña y agentes anti-convulsionantes de molécula pequeña (por ejemplo, lorazepam), agentes anti- colinérgicos de molécula pequeña (por ejemplo, atropina), fármacos de agonista b de molécula pequeña (por ejemplo, sulfato de albuterol), estabilizadores de mastocitos de molécula pequeña y agentes de molécula pequeñas utilizados para tratar alergias (por ejemplo, cromolina sódica), agentes anestésicos de molécula pequeña y agentes anti-arrítmicos de molécula pequeña (por ejemplo, lidocaína), agentes antibióticos de molécula pequeña (por ejemplo, tobramicina, ciprofloxacina), agentes anti-migraña de molécula pequeña (por ejemplo, sumatriptán), y fármacos anti-histamina de molécula pequeña (por ejemplo, difenhidramina).
Cada uno de los fármacos mencionados anteriormente es b ien conocido y comercialmente disponible a partir de una gran variedad de recursos. Además, la cantidad de los fármacos de molécula pequeña en las formulaciones de dosificación pueden variar dependiendo de cantidades aceptables actuales, necesidades de sujeto/paciente (por ejemplo, edad, salud, peso, naturaleza y grado de síntomas), y similares. Lo que es único en el contexto de la presente invención es el hecho de que los volúmenes de dosificación pueden disminuir, y preparaciones liquidas concentradas de los compuestos pueden ser pre-fabricadas y almacenadas, dado que la solubilidad y estabilidad aumentadas de los fármacos de molécula pequeña dentro de las formulaciones de la presente invención.
B. Solventes No Acuosos Bíocompatibles "Solvente no acuoso biocompatible" en el contexto de la presente invención se refiere a un solvente que está sustancial o completamente desprovisto de agua y es capaz de solubilizar un fármaco de molecula pequeña. El solvente también es biocompatible en cuanto a que es adecuado para uso con seres humanos o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) conmensurado con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Ejemplos no limitantes de algunos solventes biocompatibles, no acuosos adecuados incluyen solventes polares apróticos, alquil o aril benzoatos, y lípidos. Ejemplos de solventes apróticos polares incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, n-metilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMA), carbonato de propileno, y mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de alquil benzoatos incluyen benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de propilo, alquil benzoatos C12-C15, en donde R es un grupo alquiló C 12-15, y alquil benzoato C16-17, en donde R es un grupo de alcohol graso C 16-17. Un ejemplo no limitante de aril benzoato incluye benzoato de bencilo. Un ejemplo no limitante de un lípido es triacetina, que es el triéster de glicerol y ácido acético.
Cada uno de los solventes no acuosos mencionados anteriormente es bien conocido y comercialmente disponible de una gran variedad de recursos.
C. Memoria de pH Además del aspecto de solvente no acuoso de la presente invención, los inventores tambien descubrieron un paso de procesamiento adicional que puede utilizarse para estabilizar adicionalmente el fármaco de molécula pequeña dentro de la formulación. En particular, un fármaco de molécula pequeña puede mezclarse con un regulador de pH no volátil, y entonces secarse para obtener un polvo de fármaco de molécula pequeña. Los fármacos son susceptibles a hidrólisis en ciertos enlaces, de manera que el uso de amortiguadores no volátiles en las formulaciones de la presente invención se cree que afectan benéficamente su estabilidad química. El resultado de este paso de proceso es la producción de una "memoria de pH" del fármaco de molécula pequeña después que se reconstituyó en el solvente no acuoso entonces.
En particular, la "memoria de pH" de fármaco de molécula pequeña es el perfil de carga resultante (estado de protonación) después de secar el fármaco de una solución acuosa regulada en su pH (por ejemplo, de un regulador de pH no volátil). El estado de protonación, y de esa forma la solubilidad y estabilidad del fármaco, en solventes no acuosos de humedad muy baja o cero son afectadas por el pH acuoso de la solución de fármaco antes de secado y las condiciones de secado empleadas. Similarmente, la estabilidad de fármacos no cargados es impactada por pH en soluciones acuosas, y de esa forma, memoria de pH en un estado seco o en un solvente no acuoso. Cuando se seca el fármaco en una especie de regulador de pH en donde tanto los componentes ácidos como base son no volátiles, la memoria de pH del fármaco seco será aproximadamente igual al pH del fármaco en el regulador de pH no volátil. Ver, por ejemplo, Enzymatic Reactions in Organic Media, Koskinen, A. M. P. , y Klibanov, A. M. , eds, Springer (1960). Además, el pH de la solución acuosa regulada en su pH (por ejemplo, regulador de pH no volátil) en donde el fármaco se seca puede optimizarse para generar una memoria de pH para el fármaco que resulta en estabilidad de fármaco óptima, solubilidad máxima, y degradación m ínima cuando el fármaco seco es reconstituido subsecuentemente en el solvente no acuoso (por ejemplo, solvente polar aprótico). Se debe observar que muchos solventes no acuosos no tienen protones intercambiables. Por lo tanto, cuando se reconstituye un fármaco seco dentro de tal solvente, el fármaco en la formulación reconstruida mantendrá las características de solubilidad y estabilidad de la memoria de pH óptima. En modalidades particulares, el fármaco en la formulación tendrá una memoria de pH de aproximadamente 2.0 a 3.0 para asegurar estabilidad máxima/degradación mínima. En otras modalidades, el fármaco en la formulación tendrá una memoria de pH de aproximadamente 3.0 a 5.0 para asegurar estabilidad máxima/degradación mínima. Incluso en otras modalidades, el fármaco tendrá una memoria de pH de aproximadamente 4.0 a 6.0 para asegurar estabilidad máxima/degradación mínima. Incluso en otras modalidades, el fármaco tendrá una memoria de pH de aproximadamente 6.0 a 1 1 .0 para asegurar estabilidad máxima/degradación mínima.
La memoria de pH de un fármaco puede medirse en varias formas. En un método, la memoria de pH de un fármaco se mide al reconstituir el fármaco seco en agua no regulada en su pH y al medir el pH del fármaco reconstituido con un indicador de pH tal como un papel de pH o un electrodo de pH calibrado. Alternativamente, la memoria de pH de un fármaco puede determinarse para un fármaco que ha sido reconstituido en un solvente no acuoso al agregar al menos 20% de agua al solvente no acuoso y al medir el pH con un indicador de pH. Ver, por ejemplo, Baughman y Kreevoy, "Determination of Acidity in 80% Dimethyl Sulfoxide-20% Water," 10urnal a/Physical Chemistry, 78(4) :421 -23 (1974). La medición de pH en una solución de solvente polar aprótico-agua puede requerir una pequeña corrección (es decir, no más de unidad de 0.2 pH como por Baughman y Kreevoy anteriormente).
En vista de lo anterior, los reguladores de pH no volátiles que son útiles en las formulaciones aquí descritas son aquellos que son útiles al establecer un pH de estabilidad máxima/degradación mínima así como aquellos que son útiles al remover contenido de agua residual del polvo de fármaco seco. Los reguladores de pH no volátiles incluyen aquellos amortiguadores que no se evaporarán lejos en una forma similar a agua durante secado/liofilización. Los reguladores de pH no volátiles adecuados incluyen, por ejemplo, reguladores de pH de glicina, reguladores de pH de citrato y reguladores de pH de fosfato. En una modalidad preferida, el regulador de pH no volátil es un regulador de pH de glicina o un regulador de pH de citrato.
En el procedimiento anterior, puede llevarse a cabo secado del compuesto de fármaco con el regulador de pH no volátil utilizando teenicas de secado por aspersión, técnicas de secado por congelamiento o técnicas de liofilización. Las técnicas de secado por aspersión son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. El secado por aspersión incluye los pasos de atomización de una solución que contiene uno o más sólidos (por ejemplo, agente terapéutico) a través de un disco giratorio de boquilla, u otro dispositivo, seguido por evaporación del solvente a partir de las pequeñas gotas. La naturaleza del polvo que resulta es la función de varias variables incluyendo la concentración de soluto inicial, distribución de tamaño de pequeñas gotas producidas y la velocidad de remoción de soluto. Las particular producidas pueden comprender agregados de partículas primarias que consisten de cristales y/o sólidos amorfos dependiendo de la velocidad y condiciones de remoción de solvente.
Un procedimiento de secado por aspersión para preparar polvos ultra-finos de fármacos se describe, por ejemplo, en la Patente de E. U.A. No. 6,051 ,256. Los procedimientos de secado por congelamiento son bien conocidos en la técnica, y se describen, por ejemplo, en la Patente de E. U .A. No. 4,608,764 y Patente de E.U.A. No. 4,848,094. Se describen procedimientos de secado por aspersión-congelamiento, por ejemplo, en la Patente de E. U.A. No. 5,208,998. Se describen otras técnicas de secado por aspersión, en las Patentes de E. U.A. Nos. 6,253,463; 6,001 , 336; 5,260, 306; y Publicación Internacional de PCT No. WO 91 /16882 y WO 96/09814.
Son bien conocidas teenicas de liofilización para aquellos expertos en la técnica. Básicamente, la liofilización es una técnica de deshidratación que se lleva a cabo mientras un producto está en un estado congelado y bajo un vacío (sublimación de hielo bajo u n vacío) y secado mediante calentamiento leve. Estas condiciones estabilizan el producto, y minimizan oxidación y otros procedimientos degradantes. Las condiciones de secado por congelamiento permiten ejecutar el procedimiento ha bajas temperaturas, por lo tanto, pueden conservarse productos térmicamente inestables. Los pasos en el secado por congelamiento incluyen pretratamiento, congelamiento, secado primario y secado secundario. El pretratamiento incluye cualquier método para tratar el producto antes de congelamiento. Esto puede incluir concentrar el producto, revisión de formulación (es decir, adición de componentes para aumentar estabilidad y/o mejorar procesamiento), disminuir un solvente de alta presión de vapor o aumentar el área de superficie. Los métodos de pretratamiento incluyen: concentración congelada, concentración de fase de solución, y formulación específicamente para conservar apariencia de producto o para proporcionar lio-protección para productos reactivos, y se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 6, 199,297. Condiciones de liofilización "estándares", se describen, por ejemplo, en la Patente de E. U .A. No. 5,031 ,336, y en " "Freeze Drying of Pharmaceuticals" (DeLuca, Patrick P., J. Vac. Sel. TechnoL, Vol. 14, No. 1 , enero/febrero 1977); y "The Lyophilization of Pharmaceuticals: A Literature Review" (Williams, N. A. , y G. P. Polli, Journal of Parenteral Science and Technology, Vol. 38, No. 2, marzo/abril 1984).
En ciertos aspectos, el ciclo de liofilización puede ser parcialmente realizado sobre la temperatura de transición de vidrio (Tg) de la formulación de agente terapeutico para inducir un colapso de la masa para formar una pasta densa que contiene agua residual. En otras modalidades, el ciclo de liofilización es llevado a cabo bajo la temperatura de transición de video con el fin de evitar un colapso con el fin de lograr un secado completo de las partículas.
D. Contenido de Humedad de Formulaciones Un aspecto clave adicional de las formulaciones de la presente invención es que tienen un bajo contenido de humedad en virtud de utilizar solventes no acuosos previamente descritos. Esto indica estabilidad adicional tanto en la formulación como del fármaco de molécula pequeña. Por ejemplo, las formulaciones estables de la presente invención pueden tener un contenido de humedad que es menor que 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1 %, 0.5%, 0.25%, 0.1 %, 0.05%, 0.025%, 0.01 %, a 0% en peso en volumen de la formulación. En algunos casos, la formulación incluye de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 3%, de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 2%, desde próximamente 0.01 % a aproximadamente 1 .5%, de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 1 % en peso o volumen de agua en la formulación.
E. Dosificaciones Cualquier dosificación adecuada de fármacos puede administrarse utilizando las formulaciones de la presente invención. La dosificación administrada, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como: las características dinámicas fármaco del fármaco particular, sal, o combinación de los mismos; la edad, salud, o peso del sujeto; la naturaleza y grado de síntomas; las características metabólicas del agente terapeutico y paciente, la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; o el efecto deseado. Generalmente, el fármaco está presente en la formulación en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5 mg/ml a aproximadamente 3000 mg/ml o hasta el límite de solubilidad del fármaco en la formulación. En algunas modalidades, el fármaco está presente en la formulación en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. En otras modalidades, el fármaco está presente en la formulación en una cantidad que varía de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. Incluso en otras modalidades, el fármaco está presente en dicha formulación en una cantidad que varía de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml. Incluso en otras modalidades, el fármaco está presente en la formulación en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml. De nuevo, será fácilmente evidente para aquellos expertos en la téenica que la dosificación de fármaco puede variar dependiendo del fármaco utilizado y la enfermedad, trastorno o condición que se va tratar, y fa concentración del fármaco en la formulación variará dependiendo de la solubilidad de fármaco, dosificación, y método de administración.
F. Ingredientes/Excipientes Farmacéuticos Adicionales Aunque las formulaciones de la presente invención son suficientes y útiles con un fármaco de molécula pequeña y un solvente no acuoso biocompatible (ver Ejemplo 1 , Cuadros 1 -2), la formulación puede incluir ingredientes/excipientes farmacéuticos adicionales para desarrollar adicionalmente una fórmula para tener una propiedad táctil deseada, rango de viscosidad, o para proteger adícionalmente el activo de fármaco. Por ejemplo, las formulaciones además pueden incluir cualquiera de, cualquier combinación de, o todos de un antioxidante (ejemplos no limitantes de los cuales incluyen ácido ascórbico, cisteína, metionina, monotioglicerol, tiosulfato de sodio, sulfitos, BHT, BHA, palmitato de ascorbilo, galato de propilo, o vitamina E o cualquier combinación de los mismos); un agente quelatador (ejemplos no limitantes incluyen EDTA, EGTA, acido tartárico y sales de los mismos, glicerina, y ácido cítrico y sales de los mismos); y/o un conservador (ejemplos no limitantes de estos incluyen alcoholes de alquilo, alcoholes bencílicos, metilparabenes, propilparabenes y mezclas de los mismos). Además, las formulaciones de la presente invención también incluyen un solvente prótico no acuoso (cuyos ejemplos no limitantes incluyen polietilenglicol (PEG), propilenglicol (PG) , polivinilpirrolidona (PVP), metoxipropilenglicol (MPEG), glicerol, glicofurol, y mezclas de los mismos).
G. Equipos/Contenedores También se contemplan equipos o kits como siendo utilizados en ciertos aspectos de la presente invención. Por ejemplo, una formulación de la presente invención puede incluirse dentro de un kit. Un equipo puede incluir un contenedor. En un ejemplo, por ejemplo, la formulación puede estar comprendida dentro de un contenedor que está listo para administrarse parenteralmente a un sujeto sin tener que reconstituir o diluir la formulación. Es decir, la formulación que se va administrar puede ser almacenada en el contenedor y utilizada fácilmente como sea necesario. El contenedor puede ser un dispositivo. El dispositivo puede ser una jeringa, un dispositivo de inyección de pluma, un dispositivo auto-inyector, un dispositivo que puede bombear o administrar la formulación (por ejemplo, bombas externas automáticas o no automáticas, bombas ¡mplantables, etc.) o una bolsa de perfusión. Los dispositivos de pluma/auto-inyector adecuados incluyen, pero no están limitados a, aquellos dispositivos de pluma/auto-inyección fabricados por Becton-Dickenson, Swedish Healthcare Limited (SHL Group), YpsoMed Ag, y similares. Los dispositivos de bomba adecuados incluyen, pero no están limitados a, aquellos dispositivos de bomba fabricados por Tándem Diabetes Care, Inc. , Delsys Pharmaceuticals y similares.
Alternativamente, un equipo de la presente invención puede incluir múltiples contenedores o múltiples compartimentos dentro de un contenedor. Cada contenedor o múltiples compartimentos pueden utilizarse para almacenar, por ejemplo, el solvente no acuoso biocompatible y el fármaco de molécula pequeñas separadamente. Entonces, como sea necesario, el solvente y fármaco pueden mezclarse juntos y administrarse inmediatamente o almacenarse después de un tiempo posterior, como sea necesario.
EJEMPLOS La presente invención se describirá con mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Se ofrecen los siguientes ejemplos para propósitos ilustrativos, y no pretende limitar la invención de ninguna forma. Aquellos expertos en la téenica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para generar esencialmente los mismos resultados.
EJEMPLO 1 (Solubilidad v Estabilidad de Diazepam en Solventes No Acuosos Biocompatibles) El Diazepam, un fármaco anti-ansiedad/anti-convulsionante de molécula pequeña (MW = 284.7 g/mol; anhidro, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en polvo se mezcló con varios solventes biocompatibles, no acuosos en incrementos de 50 mg hasta que ya no se disolvió. La solubilidad máxima de diazepam en esta resolución se determinó de esa forma, y se reportó en el Cuadro 1 , junto con el volumen de inyección correspondiente de una dosis de 20 mg a estas concentraciones.
Cuadro 1 ‘concentración más alta probada. Basándose en solubilidad de diazepam en DMSO y NMP solo, se espera que este valor sea de al menos 25 mg/ml.
El cuadro 2 proporciona definiciones para solubilidad utilizadas en el Cuadro 1 y en los siguientes cuadros.
Cuadro 2 Se prepararon soluciones de diazepam a varias concentraciones y se evaluaron por estabilidad durante 1 o 6 meses. Las soluciones en el Cuadro 3 se prepararon al diluir pruebas de muestra de solubilidad y se almacenaron en frascos de vidrio a condiciones ambiente, y se prepararon soluciones en el Cuadro 4 utilizando el siguiente proceso y se almacenaron en jeringas en cámaras de estabilidad: (1 ) Preparar cualquier solvente mezclado (por ejemplo, 70:30 DMSO: NMP) en sus proporciones indicadas (v/v) y mezclar. (2) Pesar una masa de polvo de diazepam apropiada para concentración final de 50 o 100 mg/ml. (3) Disolver polvo de diazepam en aproximadamente 70% de solvente de volumen final en frasco volumétrico de vidrio ajustado con tope de vidrio a tierra. (a) Agitar o aplicar sonido a la solución. (b) Requerir menos de 20 minutos de tiempo de disolución. (4) Agregar complemento de solvente para llevar a volumen de solución final. (5) Tapar el frasco y mezclar extremo sobre extremo al menos 10 veces. (6) Verificar contenido de fármaco y pureza a través de RP-HPLC.
Todas las soluciones preparadas permanecieron transparentes por inspección y visual y no se observaron cristales por microscopía de luz bajo ampliación 100x en las soluciones de concentración más altas presentadas en el Cuadro 3 despues de 10 días. Se evaluaron contenido y pureza de fármaco utilizando un método de USP RP-HPLC verificado. Se evaluó la ausencia de partículas utilizando espectroscopia de luz visible para medir transmitancia a 630 nm. Estos datos son detallados en los Cuadros 3 y 4.
Cuadro 3 N OJ í N O> OI O OI Cuadro 4 Las formulaciones en el Cuadro 4 se colocaron en jeringas (por ejemplo, jeringas de Daikyo Crystal Zenlth). Para llenar jeringas, se colocaron 500 ml de formulación en jeringas equipadas con tapas de aguja. Se colocó una aguja calibre 20 larga (3.81 cm) a lo largo de la pared interior del barril de jeringa y se g uió el embolo hacia abajo dentro del barril hasta que el émbolo pasó la punta de la aguja. Esto permitió al aire escapar sin empujar la muestra fuera de la jeringa. Se condujo prueba de liberación de jeringas llenas para determinar contenido de fármaco (RP-HPLC), pureza (RP-HPLC) y transmitancia (a 630 nm) de la formulación liberada de la jeringa. Con la excepción de 2 formulaciones, todas las muestras de liberación tuvieron entre 100.1 % y 1 05.2% de contenido de fármaco objetivo, con al menos 99.97% de pureza y al menos 99.3% de transmitancia.
EJEMPLO 2 (Farmacocinética de Formulaciones de Diazepam) Se condujo un estudio para establecer el perfil de farmacocinética (PK) en ratas de cuatro p reparaciones subcutáneas concentradas (SC) de diazepam comparado con una formulación de control de gel de diazepam rectalmente administrado (Diastat, el tratamiento en casa prevaleciente para ataques). Brevemente, se dosificaron 5 ratas Sprague-Dawlcy hembras canutadas en vena yugular (JVC) ya sea inyección SC con 10 mI de artículo de prueba de diazepam líquido, o rectalmente con 200 mI de la preparación de control utilizando una pipeta de desplazamiento positivo. Se hizo ayunar animales durante 12 horas, y se utilizó una pequeña aplicación de glicerina rectal antes de dosificación de Diastat para minimizar defecación y expulsión de producto de fármaco en animales de control. Se recolectaron muestras de sangre entera a 0 (pre), 3, 6, 9, 12, 20, 30, 45 minutos; 1 , 1 .5, 2, 3, y 4 horas despues de administración de fármaco en tubos cónicos precargados con anticoagulante de EDTA de potasio. Se analizó diazepam en plasma como se describe a continuación. Los resultados se presentan en la Figura 1 . Se realizó el estudio preclínico en Southwest Bio-Labs (Las Cruces, NM). El diseño de estudio es resumido en el Cuadro 5.
Cuadro 5 a Gel rectal Diastat es un gel de diazepam no esterilizado proporcionado en un sistema de suministro rectal prellenado, de dosis de unidad. El gel rectal Diastat contiene 5 mg/ml de diazepam, propilenglicol, alcohol etílico (10%), hidroxipropilmetilcelulosa, benzoato de sodio, alcohol bencílico (1.5%), ácido benzoico y agua, pH entre 6.5-7.2.
Existen pocas desviaciones importantes del plan de estudio. Las cánulas de vena yugular presentaron alguna dificultad al personal de estudio y no mantienen paciencia a t ravés del estudio. Algunas recolecciones de sangre se retrasaron en consecuencia por un asunto de minutos (cada tiempo de recolección real se registró por personal de estudio). Los problemas con JVC causaron q ue los animales en cada uno de los grupos de XeriSol™ requirieran muestreo de sangre del seno retro-orbital en varios puntos de tiempo. Un animal por cada uno en los grupos de Diastat y XeriSol™ DMSO se removió del estudio debido a falla de cánula completa (antes de sustituir sangrados retro-orbitales). Se utilizaron tiempos de recolección reales para generar curvas de tiempo-concentración de animal individual a partir de lo cual se derivaron parámetros farmacológicos.
Se midieron concentraciones en plasma de diazepam en ICON Development Solutions, LLC (Whitesboro, NY). ICON utilizó un método L C/MS/MS v alidado para ensayo de diazepam en plasma de rata. Se congelaron muestras en el sitio de estudio preclínico y se enviaron a ICON en hielo seco. Concentraciones de diazepam promedio para todos los grupos de intervalos nominales después de administración se muestran en la Figura 1 .
Se calcularon parámetros farmacocinéticos para cada animal individual y se promediaron por grupo de tratamiento. Se utilizaron métodos sin compartimento estándares para realizar cálculos para Cmax (la concentración de diazepam máxima), Tmax (el tiempo que se observó Cmax, con relación a administración de dosis), y AUC (el área bajo la concentración de diazepam contra curva de tiempo desde el tiempo 0 a 240 minutos). Adicionalmente, el parámetro T1 /2 max se calculó (tiempo en el cual se observó concentración máxima media). Este parámetro es útil cuando ocurre Cmax dentro de un pico amplio o cuando se alcanzan niveles alrededor de Cmax rápidamente y entonces se sostienen, como se observó en algunos grupos. Se derivó T1 /2 max al realizar una regresión lineal en la fase de absorción inicial de las curvas, y utilizando la ecuación T1 /2 max = [(0.5 x Cmax) -(y-intercepción)]/incl¡nación. Se realizaron análisis de los parámetros farmacocinéticos utilizando software estadístico de SAS. No podría determinarse bioequivalencia debido a limpieza incompleta de las formulaciones de diazepam XeriSol al final del estudio. Se muestran datos en el Cuadro 6.
Cuadro 6 Estos datos sugieren que entre los grupos de XeriSol™, el orden efectividad de las formulaciones es NMP > NMP: DMSO > DMSO > benzoato de bencilo. Está claro que de las formulaciones de XeriSol™, NPM tiene el perfil PK más favorable y es más comparable con el control de Diastat. Aunque todas las formulaciones de XeriSol™, con la excepción de benzoato de bencilo, han aumentado AUC sobre Diastat, tres de las formulaciones de X eriSol™ fallan al alcanzar una tercera parte de Cmax de Diastat. XeriSol™ NMP, por otro lado, excede el Diastat Cmax por 33%. Diastat tiene el Tmax más corto de todos los grupos, pero las formulaciones de XeriSol™ elevaron diazepam en plasma en tiempos comparativamente cortos, de nuevo con la excepción de benzoato de bencilo. Mientras Tmax es grande para todo excepto XeriSol™ NMP, T1 /2 max demuestra que este es un artefacto de concentraciones sostenidas de diazepam en plasma cerca (o ligeramente por encima) de una concentración que se logró antes en el curso de tiempo (T1 /2 max no se calculó para benzoato de bencilo, ya que Cmax se alcanzó únicamente en un animal; diazepam en plasma aumentó continuamente en los otros cuatro animales).
Los diferentes Cmax entre las formulaciones de XeriSol™ pueden estar relacionados con solubilidad, ya que la tenencia de Cmax sigue aquella de solubilidad de diazepam en los solventes. El tiempo para aparecer en la sangre puede ser regido en parte por el tiempo requerido para disolver diazepam en donde debe ocurrir un evento de precipitación con la introducción al ambiente de subcutánea acuoso, un evento más probable con un límite de solubilidad inferior en el vehículo. Esta información podría ser útil para personalizar el perfil PK a traves de combinaciones de solvente.
Con respecto a la elevación sostenida de diazepam en plasma en grupos de XeriSol™ con relación a controles de Diastat, las diferencias en flujo de sangre pueden ser causativas. Desde el sitio de inyección subcutánea, diazepam presumiblemente ingresaría a la circulación general y tiene más tiempo para acumularse en la sangre contra drenar muy directamente del suministro de sangre rectal al hígado para metabolismo, como probablemente es el caso con Diastat. Este fenómeno de concentraciones sostenidas de esa forma sería más difícil de controlar. Sin embargo, un diazepam en sangre es sostenido, que concurre e n todos los grupos de XeriSol™ por la duración del estudio, aunque una medida contra bioequivalencia con Diastat, podría probarse benéfica no sólo para el tratamiento de un ataque activo, sino para la prevención de ataques de seguimiento o en grupo. Este beneficio se lograría particularmente en la formulación de XeriSol™ NMP, considerado en combinación con su perfil de rápida absorción y alto Cmax. Tal perfil de PK podría indicar que diazepam XeriSol™ pues ser capaz de lograr niveles terapéuticos de diazepam utilizando menos sustancia de fármaco por dosis que Diastat.
EJEMPLO 3 (Solubilidad de Lorazepam en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Lorazepam, un agente anti-ansiedad/anti-convulsionante de molécula pequeña (MW = 321 .16 g/mol) se mezcló con 1 g del siguiente solvente biocompatible, no acuso aproximadamente en incrementos de 10 mg hasta que ya no se disolvió: benzoato de bencilo, DMSO, NMP, Triacetina, y PEG 300. Una vez que se han agregado 500 mg de fármaco a la solución (y el fármaco fue completamente aún soluble en el solvente), los incrementos de fármaco agregados en cada paso aumentaron a aproximadamente 25 mg, y se mantuvo a aproximadamente 25 mg hasta que el fármaco ya no se disolvió completamente en la solución. Esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de Lorazepam en esta resolución para cada uno de los 5 solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 7.
Cuadro 7 EJEMPLO 4 (Solubilidad de Sulfato de Albuterol en Solventes No Acuosos Biocompatible) Sulfato de albuterol, un agente inmuno-supresor/antl-cáncer de molécula pequeña (MW = 288.35 g/mol) se mezcló con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO: NMP, Tríacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1 .0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de sulfato de albuterol en esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 8.
Cuadro 8 EJEMPLO 5 (Solubilidad de Atropina en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Se mezcló atropina, un agente anti-colinergico de molécula pequeña (MW = 289.4 g/mol) se mezcló con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO: NMP, Triacetina, y PEG 300) , en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de atropina a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 9.
Cuadro 9 Ejemplo 6 (Solubilidad de Cromoiina Sódica en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Se mezcló cromoiina sódica, un estabilizador de mastocito de molécula pequeña (MW = 512.3 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO:NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de cromoiina sódica a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 10.
Cuadro 10 EJEMPLO 7 (Solubilidad de Lidocaína en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Se mezcló lidocaína, una molécula pequeña (MW = 234.34 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencílo, DMSO, NMP, 70: 30 (v/v) DMSO:NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1 .0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de lidocaína a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 1 1 .
Cuadro 11 EJ EMPLO 8 (Solubilidad de Rifampicina en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Se mezcló rifampicina, un agente anti-tubercular de molécula pequeña (MW = 822.94 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO: NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de rifampicina a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 12.
Cuadro 12 EJEMPLO 9 (Solubilidad de Bitartrato de Epinefrína en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Se mezcló bitartrato de epinefrina, un simpaticomimetico de molécula pequeña (MW = 333.3 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO:NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1 .0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de bitartrato de epinefrina a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 13.
Cuadro 13 EJEMPLO 10 (Solubilidad de Acido Acetilsalicílico en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Se mezcló ácido acetilsalicílico, un agente analgesico de molécula pequeña (MW = 180.16 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO:NMP, Triacetina, y PEG 300) , en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1 .0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de ácido acetilsalicílico a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 14.
Cuadro 14 EJEMPLO 11 (Solubilidad de Dipropíonato de Beclometasona en Solventes No Acuosos Bíocompatible) Se mezcló dipropíonato de beclometasona, un corticoesteroide de molécula pequeña (MW = 521 .04 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO: NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de dipropíonato de beclometasona a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 15.
Cuadro 15 EJEMPLO 12 (Solubilidad de Succinato de Sumatriptán en Solventes No Acuosos Biocompatible) Se mezcló succinato de sumatriptán, un fármaco anti-migraña de molécula pequeña (MW = 413.49 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70: 30 (v/v) DMSO: NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de succinato de sumatriptán a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 16.
Cuadro 16 EJEMPLO 13 (Solubilidad de Clorhidrato de Difenhidramína en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Se mezcló clorhidrato de difenhidramína, un fármaco anti-histamina de molécula pequeña (MW = 291 .82 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO: NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1 .0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de clorhidrato de difenhidramína a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 17.
Cuadro 17 EJEMPLO 14 (Solubilidad de Fluconazol en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Se mezcló fluconazol, un fármaco antl-fúngico de molecula pequeña (MW = 306.27 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO:NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1 .0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de fluconazol a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 10.
Cuadro 18 EJEMPLO 15 (Solubilidad de Tobramicina en Solventes No Acuosos Biocompatibles) Se mezcló tobramicina, un antibiótico de aminoglucósido de molécula pequeña (MW = 467.51 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO. NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de tobramicina a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 19.
Cuadro 19 EJEMPLO 16 (Solubilidad de Monohidrato de Ciclofosfamida en Solventes No Acuosos Blocompatíbles) Se mezcló monohidrato de ciclofosfamida, un agente inmuno-supresor/anti-cáncer de molécula pequeña (MW = 279.10 g/mol) con los siguientes solventes no acuosos biocompatibles (benzoato de bencilo, DMSO, NMP, 70:30 (v/v) DMSO: NMP, Triacetina, y PEG 300), en cantidades suficientes para preparar mezclas de concentración creciente. Específicamente, las concentraciones examinadas fueron 0.1 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, e incrementos crecientes de 50 mg/ml hasta que el fármaco de molécula pequeña ya no se disolvió completamente en el solvente. Por consiguiente, esto permitió que se determinara la solubilidad máxima de monohidrato de ciclofosfamida a esta resolución para cada uno de los seis solventes no acuosos biocompatibles, como se muestra en el Cuadro 20.
Cuadro 20 Todos los ingredientes, composiciones, o metodos descritos y reclamados en esta especificación pueden hacerse y ejecutarse sin experimentación indebida en vista de la presente descripción. Aunque los ingredientes, composiciones, o métodos de esta invención se han descrito en términos de modalidades particulares, será evidente para aquellos expertos en la téenica que pueden aplicarse variaciones a los ingredientes activos, composiciones, o métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos del método aquí descritos sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1.- Una formulación líquida estable para inyección parenteral que comprende: (a) un solvente no acuoso biocompatible; y (b) un fármaco de molécula pequeña, o una sal del mismo, solubilizado con el solvente no acuoso, en donde la formulación líquida comprende menos de 10% en peso de agua residual, y en donde el volumen de la formulación líquida que será inyectada parenteralmente es de 3 mi o menos.
2.- La formulación líquida estable de acuerdo con la reivindicación 1 , comprendida además dentro de un dispositivo para suministrar la formulación líquida.
3.- La formulación líquida estable de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el dispositivo es una jeringa, un dispositivo de inyección de pluma, un dispositivo auto-inyector, una bomba externa o implantable, o una bomba de perfusión.
4.- La formulación líquida estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el solvente no acuoso biocompatible es un solvente polar aprótico, un solvente de alquil o aril benzoato, un solvente de lípido, un solvente prótico, o una mezcla de los mismos.
5.- La formulación líquida estable de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la formulación líquida comprende el solvente aprótico, y en donde el solvente aprótico es sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, n-metil pirrolldona (NMP), dimetilacetamida (DMA) , propilen-carbonato, o mezclas de los mismos.
6.- La formulación líquida estable de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el solvente aprótico es DMSO, NMP, o una mezcla de los mismos.
7.- La formulación líquida estable de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la formulación líquida comprende un solvente de aril o alquil benzoato, y en donde el solvente de aril o alquil benzoato es benzoato de etilo, benzoato de bencilo, o mezclas de los mismos.
8.- La formulación líquida estable de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la formulación líquida comprende un solvente de lípido, y en donde solvente de lípido es triacetina.
9.- La formulación líquida estable de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la formulación líquida comprende un solvente prótico, y en donde el solvente prótico es polietilenglicoí (PEG), propilenglicol (PG) , polivínilpirrolidona (PVP), metoxipropilenglicol (MPEG), glicerol, glicofurol, o mezclas de los mismos.
10.- L a formulación líquida estable de acuerdo c on cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el fármaco de molécula pequeña es diazepam .
1 1 .- La formulación estable de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la formulación líquida comprende de 50 mg/ml a 300 mg/ml de diazepam .
12.- La formulación líquida estable de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde el solvente es DS O, NMP, o una mezcla de los mismos.
13.- L a formulación líquida estable de acuerdo c on cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la formulación líquida comprende menos de 5% en peso de agua residual.
14.- L a formulación líquida estable de acuerdo c on cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la formulación líquida incluye desde 0.5 mg/ml hasta 750 mg/ml del fármaco de molécula pequeña.
15.- L a formulación liquida estable de acuerdo c on cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el volumen de la formulación líquida que será inyectada parenteralmente es de 0.1 pi a l mI.
16.- L a formulación líquida estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el volumen de la formulación líquida que será inyectada parenteralmente es de 1 mI a 10 mI.
17.- L a formulación líquida estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el volumen de la formulación líquida que será inyectada parenteralmente es de 10 m I a 1 mi.
18.- Un método para administrar la formulación líquida estable de acuerdo con la reivindicación 1 a un sujeto que lo necesita, que comprende inyectar parenteralmente la formulación líquida al sujeto.
19.- El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la formulación líquida no es diluida antes de administración.
20.- Un metodo para tratar o prevenir una condición que comprende administra parenteralmente a un sujeto que lo necesita la formulación líquido estable de acuerdo con la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la condición.
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