JP2015523361A - 低分子薬の非経口注入用の安定な製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、2012年6月27日に提出された米国特許仮出願第61/655,021号および2013年3月14日に提出された米国特許本出願第13/829,937号の恩典を主張する。
本発明は、薬学的製剤、より具体的には、改善された溶解度および安定性を有する低分子薬の薬学的製剤、ならびに、様々な疾患、状態、および障害を処置するためにそのような薬学的製剤を用いる方法に関する。
多くの低分子薬が経口で生物学的に利用可能であるが、薬物の経口での生物学的利用率が不十分である状況、患者が経口で薬物を受け入れることができない状況、またはより迅速な薬物作用発現を必要とする状況では、非経口注入もまた用いられる。たとえば、てんかん発作の救急処置のためのベンゾジアゼピンの投与、アレルギー反応に対するカテコラミンの投与、および偏頭痛の処置のための「トリプタン類」の投与は、経口投与が効率的ではないかまたは推奨されない状況を表し、このため、薬物を、経口ではない経路、多くの場合非経口投与によって投与しなければならない。
式中、Rは、アルキルまたはアリール基である。安息香酸アルキルの例には、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸プロピル、RがC12-C15アルキル基である安息香酸C12-C15アルキル、およびRがC16-17脂肪アルコール基である安息香酸C16-17アルキルが挙げられる。安息香酸アリールの非制限的な例には、安息香酸ベンジルが挙げられる。
先に考察したように、非経口投与のための低分子薬の製剤化に関連する問題は十分に報告されている。そのような問題に対する現在の解決策も同様に十分に報告されており、製剤の分野における標準的技法として容認されている。簡単に説明すると、ほとんどの低分子薬の水性環境での溶解度および安定性が低いという事実にもかかわらず、体内で(特に血流において)認容性が高く分散可能である低分子薬の水性製剤を作製しようとすることから問題は始まる。このため、典型的に共溶媒および薬物安定化剤が使用されるが、確実に十分な薬物量が投与されるためには、用量は大量および/または複数回(たとえば、3 mL超)となりうる。さらに、注入前のさらなる再構成および/または希釈段階は、費用がかかり、時間がかかりうる。
本発明の文脈における「低分子薬」は、対象に所望の、有益な、および/または薬理学的効果をもたらすことができる生物活性化合物(およびその塩)である。これらの「低分子薬」は、有機または無機化合物であるが、それらはポリマー(たとえば、ペプチド、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、および核酸)ではない。それゆえ、本発明の文脈における低分子薬はポリマー化合物ではない。典型的に、低分子薬は、およそ1000ダルトン未満の分子量を有する。ある低分子薬は、それらが水の存在下でますます不安定であるという点において「水分感受性」である。同様に、低分子薬に関して用いることができる塩も、当業者に公知であり、無機酸、有機酸、無機塩基、または有機塩基との塩を含む。
本発明の文脈における「生体適合性の非水性溶媒」は、実質的に水がないか完全に水がない、低分子薬を可溶化することができる溶媒を意味する。溶媒はまた、妥当な利益/リスク比に釣り合って、過度の有害な副作用(毒性、刺激、およびアレルギー反応など)がなく、ヒトまたは動物と共に用いるために適しているという点において生体適合性である。
本発明の非水性溶媒の局面に加えて、本発明者らはまた、製剤内の低分子薬をさらに安定化するために用いることができるさらなる処理段階を発見した。具体的には、低分子薬を非揮発性緩衝液と混合した後、乾燥させると低分子薬粉末を得ることができる。薬物は、ある結合の状態で加水分解に対して感受性があることから、本発明の製剤において非揮発性緩衝液を用いることは、その化学的安定性に有益な影響を及ぼすと考えられる。このプロセス段階の結果は、製剤を非水性溶媒中で再構成した後に、低分子薬の「pH記憶」が作製されることである。
本発明の製剤の追加の重要な局面は、先に記述した非水性溶媒を用いることにより、それらが低い水分含有量を有する点である。このことは、製剤および低分子薬の双方に対して追加の安定性を提供する。例として、本発明の安定な製剤は、製剤の重量または体積の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.25%、0.1%、0.05%、0.025%、0.01%未満から0%の水分含有量を有しうる。いくつかの例において、製剤は、製剤中に重量または体積の約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1.5%、または約0.01%〜約1%の水を含む。
薬物の任意の適した用量を、本発明の製剤を用いて投与することができる。投与される用量は、当然、特定の薬物、塩、またはその組み合わせの薬理学的特徴;対象の年齢、健康、または体重;症状の性質および程度;治療用薬剤および患者の代謝の特徴、併用処置の種類;処置の回数;または所望の効果などの公知の要因に応じて変化すると考えられる。一般的に、薬物は、製剤中で、約0.5 mg/mL〜約3000 mg/mLの範囲の量で、または製剤中の薬物の溶解度の上限までの量で存在する。いくつかの態様において、薬物は、製剤中に約10 mg/mL〜約50 mg/mLの範囲の量で存在する。他の態様において、薬物は、製剤中に約20 mg/mL〜約50 mg/mLの範囲の量で存在する。さらに他の態様において、薬物は、製剤中に約5 mg/mL〜約15 mg/mLの範囲の量で存在する。なお他の態様において、薬物は、製剤中に約0.5 mg/mL〜約2 mg/mLの範囲の量で存在する。この場合も、薬物の用量を、用いられる薬物、および処置される疾患、障害、または状態に応じて変化させることができ、かつ製剤中の薬物濃度が薬物の溶解度、用量、および投与法に応じて変化することは当業者に容易に明らかとなるであろう。
本発明の製剤は、低分子薬および生体適合性の非水性溶媒にとって十分であり、有用であるが(実施例1、表1〜2を参照されたい)、処方が所望の触覚特性、粘度範囲を有するようにさらに発展させるために、あるいは薬物活性をさらに保護するために、製剤は、追加の成分/薬学的賦形剤を含みうる。例として、製剤は、さらに、抗酸化剤(その非制限的な例には、アスコルビン酸、システイン、メチオニン、モノチオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸塩、BHT、BHA、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、またはビタミンEまたはその任意の組み合わせが挙げられる);キレート剤(その非制限的な例には、EDTA、EGTA、酒石酸およびその塩、グリセリン、ならびにクエン酸およびその塩が挙げられる);および/または保存剤(その非制限的な例には、アルキルアルコール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびその混合物が挙げられる)のうち任意の1種、またはその任意の組み合わせ、または全てを含みうる。さらに、本発明の製剤はまた、非水性プロトン性溶媒(その非制限的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール(PG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、メトキシプロピレングリコール(MPEG)、グリセロール、グリコフロール、およびその混合物が挙げられる)を含みうる。
キットもまた、本発明のある局面において用いられることが企図される。例として、本発明の製剤を、キットに含めることができる。キットは、容器を含みうる。1つの局面において、例として、製剤を再構成または希釈する必要なく、製剤は、対象に非経口投与する準備が整った容器に含まれうる。すなわち、投与される製剤を、容器に含めることができ、必要に応じて容易に用いることができる。容器は装置でありうる。装置は、シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、製剤をポンプで押し出すまたは投与することができる装置(たとえば、自動または非自動の外部ポンプ、植え込み可能ポンプ等)、または灌流バッグでありうる。適したペン型/オートインジェクター装置は、Becton-Dickinson, Swedish Healthcare Limited(SHL Group)、YpsoMed Ag、およびその他が製造するペン型/オートインジェクション装置を含むがこれらに限定されるわけではない。適したポンプ装置は、Tandem Diabetes Care, Inc.、Delsys Pharmaceuticals、およびその他が製造するポンプ装置を含むがこれらに限定されるわけではない。
(生体適合性の非水性溶媒中でのジアゼパムの溶解度および安定性)
低分子抗不安/抗痙攣剤であるジアゼパム(MW=284.7 g/mol;無水、Sigma Aldrich, St. Louis, MO)粉末を、様々な生体適合性の非水性溶媒と、溶解しなくなるまで50 mgずつ増加させて混合した。この溶解方法でのジアゼパムの最大溶解度をこのように決定して、これらの濃度での20 mg用量に対応する注入量と共に表1に示す。
(1)その表記の割合(v/v)で任意の混合溶媒(たとえば、70:30 のDMSO:NMP)を調製して混合する。
(2)50または100 mg/mLの最終濃度とするのに適切なジアゼパム粉末の重量を量り取る。
(3)磨りガラスのストッパーを備えたガラス製のメスフラスコ中で、最終量およそ70%の溶媒中にジアゼパム粉末を溶解する。
(a)溶液を撹拌または超音波処理する。
(b)必要な溶解時間は20分未満である。
(4)最終溶液量にするために残りの溶媒を加える。
(5)フラスコに栓をして少なくとも10回上下させて混合する。
(6)RP-HPLCによって薬物の含有量および純度を確認する。
(ジアゼパム製剤の薬物動態)
直腸内投与ジアゼパムゲル(Diastat、普及している急発作の在宅処置)の対照製剤と比較して、ジアゼパムの4つの濃縮皮下(SC)調製物のラットにおける薬物動態(PK)プロファイルを確立するための試験を行った。簡単に説明すると、頸静脈にカニューレを挿入した(JVC)雌性Sprague-Dawley系ラット5匹に、液体ジアゼパム試験製剤10μlをSC注入によって投与、あるいは、ポジティブディスプレイスメントピペットを利用して対照調製物200μlを直腸内に投与した。動物を12時間絶食させ、Diastat投与前にグリセリンの少量の直腸内適用を利用して、対照動物における排便および薬物製剤の押し出しを最小限にした。全血試料を、薬物投与後0(投与前)、3、6、9、12、20、30、45分、1、1.5、2、3および4時間に、抗凝固剤EDTAカリウムを予め充填した遠心チューブに採取した。ジアゼパムの血漿中濃度を、以下に記述するように分析した。結果を図1に示す。前臨床試験は、Southwest Bio-Labs(Las Cruces, NM)において行われた。試験設計を表5に要約する。
(生体適合性の非水性溶媒中でのロラゼパムの溶解度)
低分子抗不安/抗痙攣薬であるロラゼパム(MW=321.16 g/mol)を、溶解しなくなるまでおよそ10 mgずつ増加させて、以下の生体適合性の非水性溶媒1 gと混合した:安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、トリアセチン、およびPEG 300。薬物50 mgを溶液に加えた後(薬物はなおも溶媒中で完全に可溶性であった)、各段階で添加する薬物の増加量をおよそ25 mgに増加して、薬物が溶液中でもはや完全に溶解しなくなるまでおよそ25 mgで維持した。これによって、表7に示されるように5種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのロラゼパムの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中での硫酸アルブテロールの溶解度)
低分子免疫抑制/抗癌剤である硫酸アルブテロール(MW=288.35 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表8に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法での硫酸アルブテロールの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのアトロピンの溶解度)
低分子抗コリン作動薬であるアトロピン(MW=289.4 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表9に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのアトロピンの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのクロモリンナトリウムの溶解度)
低分子肥満細胞安定化剤であるクロモリンナトリウム(MW=512.3 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表10に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのクロモリンナトリウムの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのリドカインの溶解度)
低分子であるリドカイン(MW=234.34 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表11に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのリドカインの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのリファンピシンの溶解度)
低分子抗結核剤であるリファンピシン(MW=822.94 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表12に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのリファンピシンの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中での重酒石酸エピネフリンの溶解度)
低分子交感神経作動薬である重酒石酸エピネフリン(MW=333.3 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表13に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法での重酒石酸エピネフリンの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのアセチルサリチル酸の溶解度)
低分子鎮痛剤であるアセチルサリチル酸(MW=180.16 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表14に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのアセチルサリチル酸の最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのジプロピオン酸ベクロメタゾンの溶解度)
低分子コルチコステロイドであるジプロピオン酸ベクロメタゾン(MW=521.04 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表15に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのジプロピオン酸ベクロメタゾンの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのコハク酸スマトリプタンの溶解度)
低分子抗偏頭痛剤であるコハク酸スマトリプタン(MW=413.49 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表16に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのコハク酸スマトリプタンの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中での塩酸ジフェンヒドラミンの溶解度)
低分子抗ヒスタミン剤である塩酸ジフェンヒドラミン(MW=291.82 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表17に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法での塩酸ジフェンヒドラミンの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのフルコナゾールの溶解度)
低分子抗真菌剤であるフルコナゾール(MW=306.27 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表18に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのフルコナゾールの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのトブラマイシンの溶解度)
低分子アミノグリコシド系抗生物質であるトブラマイシン(MW=467.51 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表19に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのトブラマイシンの最高溶解度を決定した。
(生体適合性の非水性溶媒中でのシクロホスファミド一水和物の溶解度)
低分子免疫抑制/抗癌剤であるシクロホスファミド一水和物(MW=279.10 g/mol)を、増加濃度の混合物を調製するために十分な量の以下の生体適合性の非水性溶媒(安息香酸ベンジル、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、トリアセチン、およびPEG300)と混合した。具体的には、調べた濃度は、0.1 mg/mL、1.0 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、30 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL、および低分子薬が溶媒中でもはや完全に溶解しなくなるまで50 mg/mLずつの増加であった。したがって、これによって、表20に示されるように6種類の生体適合性の非水性溶媒の各々に関して、この溶解方法でのシクロホスファミド一水和物の最高溶解度を決定した。
Claims (20)
- (a)生体適合性の非水性溶媒;および
(b)非水性溶媒中で可溶化された低分子薬またはその塩
を含む、非経口注入のための安定な液体製剤であって、
10重量%未満の残留水分を含む、非経口注入される液体製剤の量が3 mlまたはそれ未満である、安定な液体製剤。 - 液体製剤を投薬するための装置内にさらに含まれる、請求項1に記載の安定な液体製剤。
- 装置が、シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、外部ポンプもしくは植え込み可能ポンプ、または灌流バッグである、請求項2に記載の安定な液体製剤。
- 生体適合性の非水性溶媒が、非プロトン性極性溶媒、安息香酸アルキルもしくは安息香酸アリール溶媒、脂質溶媒、プロトン性溶媒、またはその混合物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の安定な液体製剤。
- ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチル、n-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMA)、炭酸プロピレン、またはその混合物である非プロトン性溶媒を含む、請求項4に記載の安定な液体製剤。
- 非プロトン性溶媒が、DMSO、NMP、またはその混合物である、請求項5に記載の安定な液体製剤。
- 安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、またはその混合物である、安息香酸アリールまたは安息香酸アルキル溶媒を含む、請求項4に記載の安定な液体製剤。
- トリアセチンである脂質溶媒を含む、請求項4に記載の安定な液体製剤。
- ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール(PG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、メトキシプロピレングリコール(MPEG)、グリセロール、グリコフロール、またはその混合物であるプロトン性溶媒を含む、請求項4に記載の安定な液体製剤。
- 低分子薬がジアゼパムである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の安定な液体製剤。
- 50 mg/ml〜300 mg/mlのジアゼパムを含む、請求項10に記載の安定な液体製剤。
- 溶媒が、DMSO、NMP、またはその混合物である、請求項11に記載の安定な液体製剤。
- 5重量%未満の残留水分を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の安定な液体製剤。
- 0.5 mg/mL〜750 mg/mLの低分子薬を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の安定な液体製剤。
- 非経口注入される液体製剤の量が、0.1μl〜1μlである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の安定な液体製剤。
- 非経口注入される液体製剤の量が、1μl〜10μlである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の安定な液体製剤。
- 非経口注入される液体製剤の量が、10μl〜1 mlである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の安定な液体製剤。
- 対象に液体製剤を非経口注入する段階を含む、それを必要とする対象に請求項1に記載の安定な液体製剤を投与する方法。
- 液体製剤が投与の前に希釈されない、請求項18に記載の方法。
- 状態を処置または予防するために有効な量の請求項1に記載の安定な液体製剤を、それを必要とする対象に非経口投与する段階を含む、状態を処置または予防する方法。
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