CN101056643A - 雌二醇代谢物的长效可注射晶体制剂及其应用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了雌二醇代谢物的持续释放制剂，其中药动学是通过选自化学修饰、晶体堆积形式、粒径、或其组合的方法进行调控。这种组合物可用于多种疾病的长期治疗。

Description

雌二醇代谢物的长效可注射晶体制剂及其应用方法
技术领域
本发明大体而言涉及结晶形式的雌二醇代谢物持续释放制剂，其中药动学是通过晶体结构和粒径控制。
背景技术
雌二醇在体内通过代谢过程转化为不同的衍生物。两种特定的代谢物类型是儿茶酚雌激素(catecholestrogens)和甲氧基雌二醇。所述儿茶酚雌激素2-羟基雌二醇和4-羟基雌二醇是经过细胞色素P450酶由雌激素的羟基化反应产生的。所述儿茶酚雌激素(catecholestrogens)可以经儿茶酚-O-甲基转移酶甲基化以产生所述甲氧基雌二醇2-甲氧基雌二醇以及4-甲氧基雌二醇。
据报道，雌二醇代谢物可作用于许多细胞过程。雌二醇代谢物明显地抑制血管生成以及生长活跃的细胞中微管蛋白的聚合与组织(organization)(Brueggemeier，R.W.，等，2001：Pribluda，V.S.等，2000；美国专利5,504,074；国际专利申请WO 00/35865)并在某些细胞中诱导凋亡。(Schumacher，G.，等，2001；美国专利5,958,892；Wang，S.H.，等，2000)。此外，2-羟基雌二醇和2-甲氧基雌二醇似乎影响去卵巢大鼠中的胆固醇水平，并抑制培养物中脂肪细胞增殖(Liu，D.，等，1998；Pico，C，等，1998)，而2-羟基雌二醇明显降低肥胖大鼠中肥胖、代谢综合症、以及血管及肾机能障碍的效果(Dubey，R.K.，等，2001)。此外还报道雌二醇代谢物在治疗末期肾病以及哮喘中是有益的(Dubey，R.K.等，2001；美国专利6,200,966)。另外，雌二醇代谢物似乎是有效的抗真菌剂(美国专利申请2001/44432)。
据报道雌二醇代谢物对癌症治疗具有有益的效果(国际专利申请WO 01/70093)。当给药野生型p53时，2-甲氧基雌二醇似乎能降低培养物中肺癌细胞的生长(Huober，J.B.，等，2000；Kataoka，M.，等，1998)，抑制人类胰腺(Schumacher，G.，等，1999)和前列腺癌细胞的生长(Kumar，A.P.，等，2001；Qadan，L.R.，等，2001)并且对骨肉瘤细胞具有毒性(Maran，A.，等，2002)。此外，还报道2-甲氧基雌二醇能降低神经母细胞瘤细胞以及垂体腺肿瘤的生长速率(Banerjeei，S.K.，等，2000；Wassberg，E.，1999)。雌二醇代谢物明显地增强超氧阴离子在快速地分化的细胞中的细胞内蓄积(国际专利申请WO02/03979)并增强对现有的癌症治疗如放射免疫疗法(radioimmunotherapy)的效果(Amorino，G.P.，等，2001；Kinuya，S.，等，2001)。
存在两种主要的策略用于延长代谢迅速的药物、特别是甾类化合物的暴露时间。第一种是通过用有机酸化学修饰所述甾类化合物以形成甾类化合物酯前药从而增加血浆循环时间。递送后，所述酯键由内源性酶断裂以形成母体化合物。由有机酸、或者其它改性化合物赋予所述甾类化合物的物理和化学性质决定母体化合物自它的前药形式释放的速率。以这种方式，可以受控制方式增加血浆循环时间。常规地，甾类化合物酯被溶于油性载体并在油性载体中被注射以用于持续递送。然而，大多数情况下油基储库型注射剂的持续时间限于几天。第二种实现持续暴露于雌二醇代谢物治疗剂的策略是将所述雌二醇代谢物、或者雌二醇代谢物前药并入持续释放递送装置中。这种装置可以包括可注射的或者可植入的渗透泵、脂质体、固体脂质颗粒、或者扩散介导的惰性或者可生物降解的基质或者储库。
围绕配制为递送装置的药物的制造和给药存在若干缺点。首先，所述装置的给药可能需要手术过程。这在需要长期治疗的情况下是特别不利的。第二，所述装置使制剂增加的体积可能约束可以不给患者带来过度不适而给药的活性药物成分的量。第三，包封于所述装置之内的雌二醇代谢物的物理形式可能是不稳定的、以及对化学降解敏感的，从而限制了所述装置类型能够用以配制药物。就通常具有低溶解度并且用于慢性病的治疗的雌二醇代谢物而论，所述缺点更为明显。
Leonard在美国专利5,688,519(1997)中描述了用于生成长6-7毫米直径为2.4毫米的热熔(thermally fused)圆柱体甾类化合物颗粒状物的组合物以及方法。熔化的炔诺酮组成的颗粒状物在数月期间向水中释放药物。尽管用这类制剂可以实现甾类化合物的持续释放，但颗粒状物的皮下植入比一般的液体注射需要更多技巧，并且该过程使得患者更为不适。
还配制了另一种能在数周的时期内释放药物的注射用微粉化结晶混悬剂。例如，依照包装说明书，醋酸甲泼尼龙(Depo-Medrol)以两星期的间隔给药用于全身作用，并且避孕药醋酸甲羟泼尼龙(medroxyprednisolone)(Depo-Provera)每十三星期进行注射。这两种产品的粒径分布大致相同，在0.4至约20之间，众数在7与9微米之间。形成醋酸酯的化学修饰对于两种产品是相同的。尽管具有相同的化学修饰和类似的粒径分布，这两种水不溶性的化合物具有广泛地变化的作用持续时间。此外，美国专利4,794,119展示了促孕的(progestational)甾类化合物酯的可注射的结晶混悬剂在灵长类动物中的可测量血液水平持续4星期。制剂中甾类化合物的粒径分布在3和100微米范围内，众数接近于24微米。从而，被分类为不溶于水的甾类化合物在注射后于生理环境下具有不同的持续时间。可以通过改变粒径和/或化学修饰实现对体内药动学的一定程度上的控制。然而，可以有效实现所需的体内药动学的必要的对甾类化合物化学组成的改变以及对结晶颗粒粒径分布的改变并非是显而易见的，而是必须特别是针对每种化合物去发现。
雌二醇代谢物可以用于治疗或者预防各种疾病。遗憾的是，天然存在的雌二醇代谢物的口服生物利用度低，半衰期短，并且有益的效果似乎系于长期的治疗。必须频繁地给药对于动物和人类患者均是不希望的，需要能够增加雌二醇代谢物作用持续时间而无需频繁的给药的雌二醇代谢物药物制剂。特别需要雌二醇代谢物的持续释放可注射结晶混悬剂的组合物和方法，包括具有通过调节甾类化合物分子的化学形式和晶体结构以及粒径分布控制的所需的体内药动学的制剂。用于雌二醇代谢物的持续释放系统的开发将为多种兽医和人类疾病的治疗提供更佳的治疗选择。
发明内容
本发明涉及雌二醇代谢物的持续释放制剂以及其制造和使用方法。
本发明的目的是调控晶体雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药的溶解度和体内药动学性质以制备可以通过简单注射给药的持续释放制剂。这种制剂将提供可在没有释放调节装置增加的体积的约束的聚合物基质中得到的长期释放特征。此外，相对于包含在控释装置中的无定形或者溶液状态的化合物而言，由晶体化合物组成的制剂可能是高度地稳定的。而且，与聚合物基质装置相比，雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、以及雌二醇代谢物前药的结晶混悬剂制剂可能更为简单，并且可以更廉价地生产。
理想地，可注射的持续释放剂型将是高度地稳定的、将足够简单以容许患者自我给药、并将最小化每剂量注射的物质的体积从而使患者的不适最小化。因此，本发明的一个目的是由固体结晶状态提供基于雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药的受控制的体内药动学的可注射的持续释放制剂。本发明的具体实施方案提供持续释放制剂，其中通过个别、或者组合地调控药物的化学形式、结晶多晶型物、粒径、以及药物的重量而控制药物的体内药动学性质。这种改变可能影响许多性质如溶出速率。
在某些具体实施方案中，本发明提供了组合物或者方法，其中雌二醇代谢物化合物经化学衍生或者改变以相对于母体化合物增加或者减少经改变的化合物在水性介质中的溶解度。所述化学改变可以是在溶于生理环境时可逆的，从而重新生成原雌二醇代谢物。或者，所述化学修饰可以是在生理环境中不可逆的。在这种情况下，经改变的雌二醇代谢物的药理活性的基本性质将不会发生质变。这种前药可以是雌二醇代谢物的酯衍生物。衍生物包括但不限于二羧酸化合物、二酸、极性化合物以及离子化合物。
在一个具体实施方案中，雌二醇代谢物是儿茶酚雌二醇或者甲氧基雌二醇。用于本发明的雌二醇代谢物可以选自2-甲氧基雌二醇、2-羟基雌二醇、4-甲氧基雌二醇、以及4-羟基雌二醇。在某个具体实施方案中，雌二醇代谢物的酯衍生物选自3-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、17-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、17-乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3-乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、3，17-二乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3-苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、17-苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、17-乙酰基-4-甲氧基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、3，17-二乙酰基-4-甲氧基雌二醇、2-苯甲酰基-2-羟基雌二醇、17-苯甲酰基-2-羟基雌二醇、17-乙酰基-2-羟基雌二醇、3-乙酰基-2-羟基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、3，17-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，17-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，17-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3，17-三苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，3，17-三乙酰基-2-羟基雌二醇、3-苯甲酰基-4-羟基雌二醇、17-苯甲酰基-4-羟基雌二醇、17-乙酰基-4-羟基雌二醇、3-乙酰基-4-羟基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、3，17-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、4，17-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、4，17-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4，17-三苯甲酰基-4-羟基雌二醇、3，4，17-三乙酰基-4-羟基雌二醇等。
本发明的雌二醇代谢物、雌二醇代谢物前药、或雌二醇代谢物类似物可以通过本领域已知的任意方法制造为所需的晶体结构，以便在从数天到数月的所需的期间溶于生理性介质中。用于实现该目的的示例性的方法包括但不限于热处理、喷雾干燥、或抗溶剂沉淀。
在本发明其它具体实施方案中，具有所需的结晶堆积结构的雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或雌二醇代谢物前药可以通过退火、研磨、碾磨、或其它的这种方法处理，以获得具有所限定的粒径分布的颗粒，从而控制体内药动学如所述组合物的溶出速率。在进一步的具体实施方案中，可以将具有不同的粒径分布的颗粒制品共同搅混以获得所需的体内药动学。
本发明的具体实施方案包括可以进一步控制雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药的体内药动学性质的化学修饰、晶体结构、粒径。
本发明提供了用于悬浮药物结晶以容许肌内、腹膜内、眼内、龈下、或者皮下注射药物的含水稀释剂。所述稀释剂可以包含任意盐、缓冲剂、渗压剂、或者其它已知并且用于本领域实践中以实现等渗压性的化合物。在进一步的具体实施方案，悬浮剂包含用于帮助润湿并悬浮所述结晶的表面活性剂。
最终的制剂可以由悬浮在稀释剂中的雌二醇代谢物或者雌二醇代谢物衍生物结晶组成。或者，可以在相同或者单独的容器中包装稀释剂的方式提供所述雌二醇代谢物或者雌二醇代谢物衍生物结晶。
本发明的其他的优点部分将在随后的描述中阐明，部分将可显而易见地自说明书中获知，或者可以通过实施本发明而获知。本发明的优点将通过所附权利要求书中特别指出的要素以及组合而实现以及获得。应理解，上述一般说明及其下详细说明均仅仅是示例性的和说明性的，而不是对所要求保护的本发明的限制。
具体实施方式
可以参考以下对本发明特定的具体实施方案及其中包括的实施例的详细说明更容易地理解本发明。
在公开并描述本发明的化合物、组合物、和/或方法之前，应理解本发明并不局限于具体的合成方法、具体的试剂或者局限于实验室或者生产工艺，因此除非另有说明其理所当然地可以改变。还应理解，于此使用的术语仅是用于描述特定的具体实施方案的目的，而并非意欲用于限制性目的。
定义
对于本发明而言，下列术语应具有以下含义：
术语“类似物”以及其同源词指表现出雌二醇代谢物活性的任意分子。这种分子可以是能够具有雌二醇代谢物样活性的合成类似物、雌二醇代谢物的片段或者除雌二醇代谢物以外的内源性生物分子。总而言之，雌二醇代谢物类似物是指表现出与雌二醇代谢物本身类似或者更大的生物活性的任意分子。
对于本发明而言，术语“前药”是指对雌二醇代谢物的任意修饰，包括导致血浆循环时间增长或者在组织液中的溶解度改变的物理或者化学改变。对所述药物的一种或多种化学修饰可以在向个体给药时可逆。最终产品可以包括雌二醇代谢物、另一种雌二醇前药或者雌二醇类似物。
对于本发明而言，术语“雌二醇代谢物”包括来源于雌二醇的任意分子；以及衍生自雌二醇代谢物、雌二醇前药或者雌二醇类似物的任意分子。
对于本发明而言，术语“药物”可指任意雌二醇代谢物、任意雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药。
对于本发明而言，术语“持续释放”可指在几天到一个月或更长的时期内释放雌二醇代谢物。
此外，对于本发明而言，术语“a”或“an”实体是指一种或多于一种的该实体；例如，“a prodrug”或者“an estradiol metabolite”是指一种或多种那些化合物，或者至少一种化合物。因而，术语“a”或者“an”、“一种或多种”以及“至少一种”于此能被可互换地使用。此外应注意，术语“包含”、“包括”以及“具有”能被可互换地使用。而且，“选自...”的化合物是指一种或多种随后所列的化合物，包括两种或更多种化合物的混合物(即组合)。根据本发明，分离的或者生物学纯的化合物是自其天然的环境中除去的化合物。因而，“分离的”以及“生物学纯的”未必反映化合物经纯化的程度。本发明的分离的化合物可以自其天然来源获得，可以利用分子生物学技术制造，或者可以通过化学合成制造。
最后，对于本发明而言，术语“个体”是指任一性别的动物或者人类。
此刻将参考本发明的特定的具体实施方案。
天然存在的雌二醇代谢物具有短的血浆半衰期。口服生物利用度低，部分是由于迅速的肝脏代谢作用。此外，某些可以利用雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药治疗的适应症，如糖尿病性肾病、癌症、肥胖、或者肺性高血压症，需要长期服用药物。开发用于在延长的时期内递送的雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药剂型是以有用的方式给予这些特定的治疗剂的新办法。国际专利申请PCT/US03/12727描述了连同用于提供持续释放的物质的雌二醇代谢物组合物。本发明与上述的不同之处在于，并非另一种负责控制药物释放的物质，而是雌二醇代谢物自结晶状态释放的体内药动学性质调节释放的持续时间。对雌二醇代谢物释放的控制可以通过改变所述结晶的化学及物理性质进行。
自置于生理环境的结晶储库中释放，药物在给定时间的全身浓度取决于所述药物在生理环境中的总体溶解度、所述药物自结晶中释放的体内药动学、以及所述药物的消除速率。一种实现雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药持续释放的策略是调控受限的水溶性这种化合物自结晶状态溶出至组织液中的有限的溶出速率。包括雌二醇以及雌二醇代谢物的甾类化合物一般地显示在含水介质中具有低溶解度。这些化合物的治疗应用会受到组织液中可获得的饱和浓缩的限制。然而，这些化合物可以被化学修饰以控制溶解度以及体内药动学这两者，从而实现所需的释放特征。
雌二醇代谢物的化学修饰
在本发明中，可以选定特定的雌二醇代谢物以实现治疗特定的病症所必需的理想的药物水平以及作用持续时间。超过一种的雌二醇代谢物可以对某些细胞类型具有抗增殖活性。然而，雌二醇代谢物的物理和化学性质、特别是这些化合物的水溶性可大幅度变化。例如，2-羟基雌二醇的水溶性比2-甲氧基雌二醇的高大约100倍。雌二醇代谢物在生理环境中的溶解度因此可以影响药物在注射以后的溶出速率以及稳态浓度。在注射结晶混悬剂以后，可以预期2-羟基雌二醇具有比同等剂量的2-甲氧基雌二醇高很多的稳态浓度。因此，选择特定的雌二醇代谢物可以被当作优化所需的生物活性、剂量水平、以及作用持续时间的第一种手段。对剂型的随后的优化可以通过化学修饰母体雌二醇代谢物化合物、和/或制备所需结构的结晶、和/或制备具有所需粒径分布的结晶实施。
在某些具体实施方案中，雌二醇代谢物的酯用于生成前药。酯键在药物制备以及储存期间保持完好，仅在向患者给药后变得易于水解。因为组织液包含大量的内源性酯酶以催化酯键的水解，因此，酯是最理想的前药。一旦水解发生，仅剩余活性雌二醇代谢物以及无毒性的生物化合物例如乙酸或者丙酸。
酯还可以用于控制雌二醇代谢物的溶解度。例如，用琥珀酸酯化可以带来增加的水溶性。其它的酯可以改善在各种其它的溶剂中的溶解度，并且还可以允许结晶堆积几何学的改变，这将控制酯前药自结晶基质中释放进入环境组织液中。
本发明的2-甲氧基雌二醇的酯包括但不限于3-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、17-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、17-乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3-乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3，17-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇以及3，17-二乙酰基-2-甲氧基雌二醇。
本发明的4-甲氧基雌二醇的酯包括但不限于3-苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、17-苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、17-乙酰基-4-甲氧基雌二醇、3-乙酰基-4-甲氧基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇以及3，17-二乙酰基-4-甲氧基雌二醇。
2-羟基雌二醇的酯包括但不限于3-苯甲酰基-2-羟基雌二醇、17-苯甲酰基-2-羟基雌二醇、17-乙酰基-2-羟基雌二醇、3-乙酰基-2-羟基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、3，17-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，17-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，17-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3，17-三苯甲酰基-2-羟基雌二醇以及2，3，17-三乙酰基-2-羟基雌二醇。
4-羟基雌二醇的酯包括但不限于3-苯甲酰基-4-羟基雌二醇、17-苯甲酰基-4-羟基雌二醇、17-乙酰基-4-羟基雌二醇、3-乙酰基-4-羟基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、3，17-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、4，17-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、4，17-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4，17-三苯甲酰基-4-羟基雌二醇以及3，4，17-三乙酰基-4-羟基雌二醇。
在某些具体实施方案中，所有四种雌二醇代谢物的酯均可以是原雌二醇代谢物的有机酸衍生物。在特定的具体实施方案中，它们包括但不限于丙酸、丁酸、戊酸、己酸、苯甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、硬脂酸和其他脂肪酸的酯。
用于本发明的雌二醇代谢物可选自2-甲氧基雌二醇，2-羟基雌二醇，4-甲氧基雌二醇以及4-羟基雌二醇。在另一个优选的具体实施方案中，雌二醇代谢物的酯衍生物选自3-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、17-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、17-乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3-乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、3，17-二乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3-苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、17-苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、17-乙酰基-4-甲氧基雌二醇、3-乙酰基-4-甲氧基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、3，17-二乙酰基-4-甲氧基雌二醇、3-苯甲酰基-2-羟基雌二醇、17-苯甲酰基-2-羟基雌二醇、17-乙酰基-2-羟基雌二醇、3-乙酰基-2-羟基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、3，17-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，17-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，17-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3，17-三苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，3，17-三乙酰基-2-羟基雌二醇、3-苯甲酰基-4-羟基雌二醇、17-苯甲酰基-4-羟基雌二醇、17-乙酰基-4-羟基雌二醇、3-乙酰基-4-羟基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、3，17-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、4，17-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、4，17-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4，17-三苯甲酰基-4-羟基雌二醇、3，4，17-三乙酰基-4-羟基雌二醇。
用于合成雌二醇代谢物的若干酯的方法是已知的。(参见例如日本专利57,041,479以及49,100,070)。
技术人员将认识到，前述列举的化合物仅是示例性的，而且取决于自特定的雌二醇代谢物生成的特定的酯衍生物，可以采用许多改变。这种改变在本领域是已知的。
在进一步的具体实施方案中，可以将显示雌二醇代谢物活性但是具有很小或者没有与甾类化合物的结构相似性的化合物并入可注射的结晶储库制剂中。这种雌二醇类似物自身可以具有可以容许在所需的持续时间内维持活性的溶解度和体内药动学性质。在供选择的具体实施方案中，可以将雌二醇类似物化学修饰以形成雌二醇类似物前药。对雌二醇类似物母体化合物的化学修饰的功能是实现改变雌二醇类似物的溶解度和体内药动学性质的目的，从而可实现持续递送适当的浓度的药物。所述化学修饰在生理环境中可以是可逆的。
雌二醇代谢物多晶型现象
复杂有机分子如甾类化合物可形成其中成分分子在有限多种几何取向中一同堆积的结晶。能够堆积成各种几何形状的化合物被称为是多晶型的。堆积几何学通常利用x-射线结晶学技术测量。对于给定的化合物，相邻分子之间的交互作用的数目和力量将随所述结晶的晶胞内相关的分子取向变化而不同。结果，化合物的一个分子自晶格中释放所需的能量将随堆积几何学而增减。该性质部分地控制化合物溶入溶剂介质中的速率。
结晶状态中化合物的堆积几何学可利用各种本领域众所周知的工艺控制，可以包括无定型或者晶体材料的退火、喷雾干燥、或者自所述化合物的溶液中的抗溶剂沉淀法。雌二醇代谢物溶液的物理和化学性质在其下发生改变的条件可以决定新形成的结晶的堆积取向和粒径。例如，当将包含雌二醇代谢物的有机溶液注入非溶剂储库中时，重结晶动力学可取决于所述代谢物如2-甲氧基雌二醇的非溶剂液体的体积。其它的条件如温度、溶剂在非溶剂中的溶解度等等也将会影响重结晶的雌二醇代谢物的晶体结构和粒径。本发明的某些具体实施方案提供了雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药的组合物，其中所述药物的堆积几何学通过任意技术调控从而帮助获得所需的体内药动学。
雌二醇代谢物晶体的粒径
对于任意给定的堆积几何学，当颗粒在微米大小范围内时，化合物自结晶状态释放的体内药动学进一步取决于比表面积。(Martin，PhysicalPharmacy 4th ed.(1993)Williams and Wilkins，Baltimore，USA)。因此，对于给定质量的具有较小的平均粒径的结晶颗粒，更多分子将存在于固体的表面，从而增加了随时间溶剂化的可能。可以利用本领域专业人员已知的标准的退火、研磨、或者碾磨方法控制粒径。研磨、碾磨、或者退火工艺可以应用于药物制剂以产生任意所需的粒径分布。可以调控所述粒径分布以改变或者调节雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药的总体溶出速率。碾磨工艺本身可以用来产生特定的分布，或者可以将具有不同的粒径分布的药物的单独的制剂通过不同的碾磨工艺加工并一同混合以获得所需的药动学特征。
在某些具体实施方案中，研磨或者碾磨工艺导致宽的粒径分布，其中某一比例的雌二醇代谢物结晶的直径低于5μm。雌二醇代谢物自较小的颗粒中更迅速地溶解导致所述药物初始的“爆发式(burst)”释放，该“爆发式”释放在某些病症的治疗中可能是有益的。
悬浮用液体
本发明提供了用于悬浮药物结晶以容许肌内、腹膜内、眼内、龈下、或者皮下注射药物的含水稀释剂。所述稀释剂可以包含任意盐、缓冲剂、渗压剂、或者其它已知并且用于本领域实践中以实现等渗压性的化合物。在进一步的具体实施方案，悬浮剂包含用于帮助润湿并悬浮所述结晶的表面活性剂。所述表面活性剂可选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泰洛沙泊、泊洛沙姆、polyoxamine葡聚糖卵磷脂磺基琥珀酸钠的二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、C18H37CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、非结晶的纤维素、以及异壬基苯氧基聚(缩水甘油)。
以下实施例举例说明了在晶形以及粒径分布方面有差异的2ME结晶的制备，以及在注射结晶2ME之后维持血浆水平的实例。
疾病的治疗
本发明的组合物可用于治疗任意能够响应雌二醇代谢物给药的疾病。
一种这种能够用本发明的组合物治疗的疾病包括代谢综合症。代谢疾病的治疗包括单独的肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、高血压以及脂血异常或常被称作代谢综合症或综合症X的其组合。
本发明的组合物还可以应用于任意与以细胞增殖、血管重建、血管活性细胞因子表达增强、细胞外基质蛋白质的沉积增加、炎症增强等为特征的内皮机能障碍有关的疾病。例如这些的症状存在于疾病如高血压肺性高血压症、硬皮病及其他胶原蛋白血管病中。
本发明组合物还可以用于选自肺性高血压症、任意与升高的内皮缩血管肽-1水平有关的疾病、糖尿病性肾病、中毒性肾损害等的疾病的治疗。
实施例
以下实施例用于演示本发明的优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，在下文实施例中公开的技术代表发明人发现的在本发明实施中运行良好的技术，因此可以被认为组成了实施本发明的优选的方式。然而，考虑到本发明的公开内容本领域技术人员应该理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，在所公开的特定的具体实施方案中可以进行许多变化而仍获得相似或类似的结果。
实施例1.雌二醇代谢物晶体的制备
在由9.2％四氢呋喃、61％甲醇以及28％的6摩尔浓度盐酸组成的溶剂中制备4％w/v的2ME溶液。将该溶液滴加至同等体积的剧烈搅拌下的水中。将所得到的固体通过抽吸过滤分离、用水洗涤、并在真空下干燥。所得到的2ME结晶是长度大于500μm、宽度最高约200μm的大的空心棱柱以及从约50μm下降到约500nm见方的立方体颗粒的混合物。所述宽的粒径范围是用来在注射时产生复杂的、两相的药动学特征。
实施例2.雌二醇代谢物晶体制剂的体内药动学
将在实施例1中产生的物质在研钵中用研杵研磨、通过180μm筛网过筛、并在Coulter LS13320粒度分析器上测量经过筛的物质的粒径分布。测得体积平均粒径为48.98±36.95μm。
在第0天，利用1cc注射器和1″20-号针头向所有治疗组中的动物皮下注射给药5mg/大鼠的在0.25ml由包含0.01％w/v吐温80和0.1％w/v的SDS的2.0％w/v羧甲基纤维素钠组成的注射载体中的2ME。在第3天，通过尾静脉自所有大鼠中收集血液。在第1、3、7、21、28、和35天，使所有大鼠通过侧尾静脉流血。提取血浆样品、衍生化、并利用合格的气相色谱-质量检测方法测量2ME浓度。药动学特征如图1中所示。2ME自具有宽的粒径分布的结晶中释放的血浆浓度分布图的特征在于初始的爆发后在第3和28天之间维持约5ng/ml的血液水平。到第35天，2ME血液水平下降到零，表明结晶完全溶解。
实施例3.将雌二醇代谢物酯化以改变水溶解度
将2-甲氧基雌二醇酯化形成3-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇。2ME的水溶解度是在室温下约0.002mg/ml。酯化的化合物的水溶解度在相同的条件之下约低3倍。将2-羟基雌二醇酯化以形成3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇二乙酸酯。2-羟基雌二醇的水溶解度在室温下约是0.155mg/ml。酯化的化合物的水溶解度在相同的条件之下约低25倍。
实施例4.雌二醇代谢物酯的体内溶出
将包含3-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇结晶的颗粒悬浮在2.5％w/v的羧甲基纤维素钠中，并向大鼠中皮下注射16mg。在培育15天之后解剖注射部位。对解剖材料的色谱分析显示释放了6.2％±1.2的注射剂量。
实施例5.雌二醇代谢物晶形的改变
制备在n-甲基吡咯烷酮中的10％w/v浓度的2-甲氧基雌二醇(2ME)(Tetrionics，Madison，WI)的溶液。将一体积的2ME溶液加入1000体积的在23℃快速搅拌下的水中。在添加十二烷基硫酸钠(SDS)至最终浓度为0.1％w/v之前搅拌所述混合物。通过沉降收集2ME，并用0.1％的SDS洗涤两次。显微镜检验样品显示所回收的结晶是平均直径约为10μm的星形或十字形。Coulometric Karl Fisher水分分析以及差示扫描量热法显示所形成的结晶制剂是2ME的半水合物。
实施例6.雌二醇代谢物的改变的晶形的体内药动学
在第0天，利用1cc注射器以及1英寸、20-号针头向治疗组(n＝6)中各动物皮下注射5mg/大鼠的在0.25ml由包含5％w/v甘露糖醇以及0.05％w/v SDS的0.5％w/v的羧甲基纤维素钠组成的注射载体中的2ME。在第3天，通过尾静脉自所有大鼠中收集血液。经过侧尾静脉使大鼠定期流血。提取血浆样品、衍生化、并利用合格的气相色谱-质谱检测方法测量2ME浓度。血浆浓度对时间作图如图2所示。到第28天，血浆2ME浓度下降到零，表明所注射的剂量完全溶解。
实施例7.雌二醇代谢物的体内药动学
将一部分实施例1中制备的2-甲氧基雌二醇在研钵中用研杵研磨，通过不锈钢筛网过筛以产生从90至180微米的颗粒群。在第0天，利用1cc注射器以及1英寸、20-号针头向治疗组(n＝6)中各动物皮下注射5mg/大鼠的在0.25ml由包含5％w/v甘露糖醇以及0.05％w/v SDS的0.5％w/v的羧甲基纤维素钠组成的注射载体中的2ME。在第3天，通过尾静脉自所有大鼠中收集血液。经过侧尾静脉使大鼠定期流血。提取血浆样品、衍生化、并利用合格的气相色谱-质谱检测方法测量2ME浓度。血浆浓度对时间作图如图3所示。在体内溶出的特征为在第一周中初始血浆浓度低，第7和28天间继之以约2至4ng/ml的稳定的浓度。在第51天，血浆中的2ME仍是可测量的。
于此公开以及要求保护的所有的组合物、方法以及仪器均无需过度实验即可按照本发明的公开内容制造并实施。尽管依据优选的实施方案描述了本发明的组合物和方法，但对于本领域技术人员显而易见的是，可对于此描述的组合物、方法及仪器以及所述方法的步骤或次序进行改变而不背离本发明的构思、精神和范围。更具体地说，可采用化学和物理相关的物质代替于此描述的物质而将获得相同的或者相似的结果。所有这种对本领域技术人员显而易见的相似的替代物和改变被认为在如所附权利要求书所定义的本发明的精神、范围和构思之内。

Claims (29)

1.一种组合物，其包含：
雌二醇代谢物，其中所述雌二醇代谢物的体内药动学通过选自化学修饰、结晶堆积形式以及粒径的方法进行调控。
2.如权利要求1的组合物，其中所述雌二醇代谢物还包含悬浮用液体。
3.如权利要求2的组合物，其中所述雌二醇代谢物与所述悬浮用液体在不同的容器中提供，用于在向个体给药前一同混合。
4.如权利要求1的组合物，其中所述的雌二醇代谢物选自2-甲氧基雌二醇、2-羟基雌二醇、4-甲氧基雌二醇、以及4-羟基雌二醇。
5.如权利要求1的组合物，其中所述雌二醇代谢物是前药。
6.如权利要求5的组合物，其中所述前药是酯。
7.如权利要求6的组合物，其中所述酯选自3-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、17-苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、17-乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3-乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-2-甲氧基雌二醇、3，17-二乙酰基-2-甲氧基雌二醇、3-苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、17-苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、17-乙酰基-4-甲氧基雌二醇、3-乙酰基-4-甲氧基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-4-甲氧基雌二醇、3，17-二乙酰基-4-甲氧基雌二醇、3-苯甲酰基-2-羟基雌二醇、17-苯甲酰基-2-羟基雌二醇、17-乙酰基-2-羟基雌二醇、3-乙酰基-2-羟基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、3，17-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，17-二苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，17-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3-二乙酰基-2-羟基雌二醇、2，3，17-三苯甲酰基-2-羟基雌二醇、2，3，17-三乙酰基-2-羟基雌二醇、3-苯甲酰基-4-羟基雌二醇、17-苯甲酰基-4-羟基雌二醇、17-乙酰基-4-羟基雌二醇、3-乙酰基-4-羟基雌二醇、3，17-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、3，17-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、4，17-二苯甲酰基-4-羟基雌二醇、4，17-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4-二乙酰基-4-羟基雌二醇、3，4，17-三苯甲酰基-4-羟基雌二醇、以及3，4，17-三乙酰基-4-羟基雌二醇。
8.如权利要求1的组合物，其中所述化学修饰包括所述雌二醇代谢物的衍生化。
9.如权利要求8的组合物，其中所述衍生物选自二羧酸化合物、二酸、极性化合物、以及离子化合物。
10.如权利要求9的组合物，其中所述二羧酸化合物选自乙二酸、丙二酸、马来酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、以及双羟萘酸。
11.如权利要求1的组合物，其中所述雌二醇代谢物是类似物。
12.如权利要求11的组合物，其中所述雌二醇代谢物是前药。
13.如权利要求1的组合物，其中所述雌二醇代谢物、雌二醇代谢物前药、或雌二醇代谢物类似物具有足以在给药后于个体中获得所需的稳态组织浓度的溶解度。
14.如权利要求1的组合物，其中所述雌二醇代谢物为结晶形式。
15.如权利要求14的组合物，其中所述晶体结构足以允许所述雌二醇代谢物在向个体给药后于体内持续溶出。
16.如权利要求15的组合物，其中所述粒径适于在向个体给药后药物在体内持续溶出。
17.如权利要求16的组合物，其中通过化学修饰、晶体结构、或粒径、或者其任意组合调控所述药物，以在向个体给药后获得适当的溶出速率和稳态浓度。
18.如权利要求1的组合物，其中所述稀释剂或者悬浮剂包含表面活性剂。
19.如权利要求18的组合物，其中所述悬浮剂可选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泰洛沙泊、泊洛沙姆、polyoxamine葡聚糖卵磷脂磺基琥珀酸钠的二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、C18H37CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、非结晶的纤维素、以及异壬基苯氧基聚(缩水甘油)。
20.如权利要求15的组合物，其中所述作用的持续时间可选自在为期三天到为期一年的范围内。
21.如权利要求20的组合物，其中通过皮下、龈下、肌内、腹膜内、或者眼内途径将所述药物连同所述悬浮剂注射入个体中。
22.如权利要求1的组合物，其中所述雌二醇代谢物包含浓度在20至200mg/ml范围内的2-甲氧基雌二醇。
23.包含如权利要求22的雌二醇代谢物的组合物，其中所述雌二醇代谢物悬浮于包括0.5％w/v羧甲基纤维素钠、0.05％w/v十二烷基硫酸盐以及5％甘露醇的稀释剂内。
24.一种组合物，其包含：
2-甲氧基雌二醇，其中所述2-甲氧基雌二醇悬浮于包括0.5％w/v羧甲基纤维素钠、0.05％w/v十二烷基硫酸盐以及5％甘露醇的稀释剂内，并且所述2-甲氧基雌二醇的体内药动学通过选自化学修饰、结晶堆积形成以及粒径的方法进行调控。
25.一种治疗代谢疾病的方法，所述方法包括：
向需要该治疗的对象给药可有效缓解所述代谢综合症的症状的包含雌二醇代谢物的组合物，其中该雌二醇代谢物的体内溶出速率取决于化学修饰、晶体堆积形式或者粒径。
26.如权利要求25的方法，其中所述代谢疾病包括选自肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、脂血异常以及其组合的症状。
27.如权利要求25的方法，其中所述疾病选自内皮机能障碍、肺性高血压症、糖尿病性肾病、以及中毒性肾损害。
28.如权利要求25的方法，其中所述雌二醇代谢物包含如下制备的2-甲氧基雌二醇：将由9.2％四氢呋喃、61％甲醇以及28％的6摩尔浓度盐酸组成的溶剂中的4％w/v的2-甲氧基雌二醇溶液加入等体积的水中，然后通过抽吸过滤分离固体组合物、用水洗涤、并在真空下干燥，将所述固体研磨并过筛得到90至180微米且悬浮于包含5％甘露醇以及0.05％w/v十二烷基硫酸盐的0.5％w/v羧甲基纤维素钠内的颗粒群。
29.一种降低内皮缩血管肽-1水平的方法，其包含：
向有此需要的对象给药可有效缓解所述疾病的症状的量的包含雌二醇代谢物的组合物，其中所述组合物的体内溶出速率取决于化学修饰、晶体堆积形式或者粒径。
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