CN1878538A - 用于治疗肥胖的mtp抑制剂的固体无定形分散体 - Google Patents

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Abstract

一种组合物，所述组合物含有包含(S)－N－{2－[苄基(甲基)氨基]－2－氧代－1－苯乙基}－1－甲基－5－[4′－(三氟甲基)[1，1′－联苯基]－2－甲酰氨基]－1H－吲哚－2－甲酰胺和聚合物的固体无定形分散体。

Description

用于治疗肥胖的MTP抑制剂的固体无定形分散体
                      背景技术
本发明涉及一种用于治疗肥胖的含有微粒体甘油三酸酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)的固体无定形分散体。
肥胖已经成为重要的公共健康课题，这是因为肥胖的日趋普遍以及它与健康风险的关联。肥胖和超重通常通过体重指数(BMI)来确定，体重指数与总的体脂肪有关，并可用于评价疾病的相对风险。通过用人体身高(米)的平方除体重(千克)来计算BMI。超重通常是指BMI为25-29.9kg/m2，肥胖通常是指BMI为30kg/m2或者更大。参见例如National Heart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelineson the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweightand Obesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DC：U.S.Department of Health and Human Services，NIH publicationNo.98-4083(1998)。
肥胖越来越引起人们关注，这是因为很多健康风险都与肥胖有关，包括冠心病、中风、高血压、2型糖尿病、血脂障碍、睡眠性呼吸暂停、骨关节炎、胆囊膀胱疾病、抑郁以及某些形式的癌症(如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌)。肥胖的负面健康影响使得其成为美国可预防死亡的第二主要原因，并给社会带来显著的经济和社会心理影响。参见McGinnis M，Foege WH.，“Actual Causes of Death inthe United States，” JAMA，270，2207-12(1993)。
目前认为肥胖是一种需要接受治疗从而降低其带来的健康风险的慢性疾病。尽管治疗结果的一个重要方面是体重减轻，但是控制肥胖的主要目的之一在于改善心血管和代谢值，从而降低与肥胖相关的发病率和死亡率。据显示，体重减少5-10％可以基本上改善代谢值例如血糖、血压和脂质浓度。因此，据信如果有意减轻体重5-10％可以降低发病率和死亡率。
目前可得到的用于控制肥胖的处方药物通常是通过诱导饱食感或者降低饮食脂肪的吸收而使体重减轻。通过提高去甲肾上腺素、5-羟色胺的突触水平或者同时提高两者的突触水平可以获得饱食感。例如，刺激5-羟色胺受体亚型1B、1D和2C以及1-和2-肾上腺素能受体可以通过调节饱食感而减少食物的摄取。参见Bray GA，“The New Eraof Drug Treatment.Pharmacologic Treatment of Obesity：Symposium Overview，” Obes Res.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。肾上腺素能药(例如安非拉酮、苄非他明、苯甲曲秦、马吲哚和芬特明)通过促进儿茶酚胺释放调节中枢去甲肾上腺素和多巴胺受体而发挥作用。比较早的肾上腺素能类减轻体重的药物(例如安非他明、去氧麻黄碱和芬美曲秦)在多巴胺途径中非常活跃，因为它们的滥用风险已经不再被推荐使用。用于调节食欲的芬氟拉明和右芬氟拉明这两种5-羟色胺能药目前也不再使用。
抑制MTP为同时减少脂肪吸收和食物摄取提供了独特的途径。MTP抑制剂的实例是(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-甲酰氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(下文称作“药物A”)。MTP抑制剂通过减少食物摄取和抑制肠脂肪吸收而引起体重减轻。然而据观察，使用结晶药物A具有高的可变性以及有限的效果，其被归因于结晶药物A具有低的水溶性。
尽管研究目前尚处于进行当中，但是仍然需要一种更为有效和安全的治疗措施以减轻或预防体重增加。
                        发明概述
一种固体无定形分散体，其含有(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-甲酰氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(药物A)和聚合物，其中至少大部分药物A是无定形形式，并且其中药物A以占固体无定形分散体的至少大约40重量％的含量存在于该固体无定形分散体中。
通过阅读下面对本发明所进行的详细描述，可以更容易地理解本发明前述以及其它目的、特征和优点。
                  优选实施方案的详述
药物A为具有下式(I)的(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-甲酰氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺：
                        式I
药物A公开于登记于2001年6月28日的普通转让的美国临时专利申请序列号60/301,644，即现在的美国专利号6,720,351中，在此将其引入作为参考。药物A的分子量为大约674.71。药物A应该被理解为包括其所有的可药用形式。″可药用形式″是指任意的可药用衍生物或变型，包括立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、溶剂化物、水合物、同晶型体、多晶型物、假同晶体、中性形式、盐形式以及前药。
药物A是一种打算用于治疗肥胖的MTP抑制剂。目前已知的药物A的低能结晶形式在水中的溶解度小于0.6μg/ml。药物A是不可电离的，并且其cLog P为大约7.8。这些特性有助于药物A的水不溶性质。
                     提高浓度
含有本发明药物A的固体无定形分散体的组合物当在含水使用环境中给药时可以提供提高的浓度，这意味着它们至少满足下述条件之一，优选同时满足下述两个条件。第一个条件是，相对于仅仅由等量(equivalent amount)的最低能量形式的结晶药物A组成的对照组合物而言，该组合物提高了药物A在含水使用环境中的最大药物浓度(MDC)。据了解，所述对照组合物中不含有增溶剂或者其它可能对药物A在水溶液中的溶解性产生实质性影响的组分。对照组合物仅为单独的目前已知的药物A结晶形式的最低能量和最低溶解度形式。优选含有药物A的无定形分散体的所述组合物所提供的药物A在含水使用环境中的MDC为对照组合物的至少1.25倍，更优选为至少2倍，最优选为对照组合物的至少3倍。
第二个条件是，相对于单独由等量的目前已知最低能量形式的结晶性药物A组成的对照组合物而言，所述含有药物A的固体无定形分散体的组合物提高了药物A在含水使用环境中的浓度-时间曲线下的溶出面积(AUC)。更具体地说，在使用环境中，所述组合物从被引入至使用环境起大约0至大约270分钟内的任意90分钟期间内所提供的AUC为上述对照组合物的至少1.25倍。优选所述组合物提供的AUC为对照组合物的至少2倍、更优选为至少3倍。
“含水使用环境”既可以是体内环境例如动物特别是人的胃肠道，也可以是测试溶液的体外环境例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或Model Fasted Duodenal(MFD)溶液。适合的PBS溶液为含有20mMNa2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl和0.2mM KCl的水溶液，用NaOH调节至pH 6.5。适合的MFD溶液是另外还含7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM 1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱的上述相同PBS溶液。可以将MFD溶液调节至渗透压为290毫渗摩尔(mOsm)/kg。特别地，通过本发明方法形成的组合物可以通过将其加入至MFD或PBS溶液，同时进行搅拌以促进溶解来测试其溶出行为。本发明人已经发现，体外溶出测试可较好地预期其体内行为，因此只要其在体外和体内使用环境中的一种或两种环境中提供浓度提高，这样的组合物均落入本发明范围之内。如果所使用环境是动物胃肠道，那么可以通过向患者插入插管，然后定期直接采集胃肠道中的样本来测量已溶解药物的浓度。
可以通过下述步骤完成体外测试以评价药物A在水溶液中提高的浓度：(1)向体外测试介质例如MFD或PBS溶液中搅拌下加入足量的对照组合物，通常是单独的结晶性药物A，以获得药物A的平衡浓度；(2)在另一单独的测试中，在相同的测试介质中搅拌下加入足量的测试组合物(例如含有无定形药物A的组合物)，使得如果全部药物A均溶解的话，药物A的理论浓度将为药物A平衡浓度的至少2倍、优选为至少10倍；然后(3)将测试组合物在测试介质中测得的MDC和/或含水AUC与对照组合物的平衡浓度、和/或含水AUC进行对比。为了量化MDC的最大提高水平，所用测试组合物和对照组合物的用量应当使得至少一部分测试组合物在MDC期间在测试介质中保持未溶解的形式。
通过取样测试溶液，然后绘制出药物A在测试介质中的浓度与时间的图以保证能够确定MDC，从而已溶解药物A的浓度通常是作为时间的函数进行测量的。MDC取自已溶解药物A在测试期间测得的最大值。通过将介于开始向含水使用环境中引入组合物(此时时间为0)起至向含水使用环境中引入后270分钟(此时时间为270分钟)的时间之内的任意90分钟期间内的浓度-时间曲线进行积分，计算得到含水AUC。通常，当组合物迅速到达其MDC时，假如少于大约60分钟，那么用于计算AUC的时间间隔为零时间至90分钟时间。然而，如果组合物在上述任意一段90分钟期间内的AUC满足本发明所述的要求，则认为所形成的该组合物落入了本发明范围之内。
为了避免出现可能导致错误测量的大的药物颗粒，可以将测试溶液进行过滤或者离心。“已溶解药物”通常是指可以通过0.45μm注射器式滤器的物质或者在离心后仍然保留在上清液中的物质。可以使用13mm、0.45μm的聚亚乙烯基(polyvinylidine)二氟化物注射器式滤器(由Scientific Resources销售，商标TITAN)进行过滤。离心通常是在聚丙烯微量离心管中进行，在13,000G下离心60秒钟。可以使用其它类似的过滤或离心方法，并且也能获得有用的结果。例如，使用其它类型的微过滤器可以得到比使用上述特定过滤器所获得的值或高或低(±10-40％)的值，但是仍然能够保证鉴定出优选的分散体。公认的是，“已溶解药物”的定义并不仅仅包括单体的溶剂化药物分子，还包括各种不同种类的药物，例如具有亚微米尺寸的聚合物/药物集合如药物聚集体、聚合物和药物混合物的聚集体、微粒(micelles)、聚合微粒、胶粒或者纳米晶体、聚合物/药物复合物、以及其它存在于指定的溶出测试滤液或上清液中的含药物种类。
在希望改善药物A溶解性的同时，至少在胃肠道中还希望能够暂时限制对于药物A的系统暴露同时仍然保持所述药物的有效性。在内脏肠上皮细胞中抑制脂肪的吸收。系统暴露于MTP抑制剂下(也就是MTP抑制剂吸收入血)既不必要也是不希望的。因此，已溶解药物在胃肠道中的浓度优选保持在足以产生疗效的高水平下(也就是减少食物的摄取和脂肪的吸收)，但同时又足够的低以限制药物A吸收入血。因此，在优选实施方案中，本发明涉及一种含有可以在含水环境例如胃肠道中提供更高浓度的已溶解药物的无定形药物A，所述的更高浓度是指相对于结晶药物而言，从而可以有效地减轻患者体重，但同时溶解于胃肠道中的药物浓度却是低得足以使药物吸收入血受到限制。
                  固体无定形分散体
所述组合物含有药物A和聚合物的固体无定形分散体。“无定形”是指药物A不是“结晶”。“结晶”是指所述药物在三维(每个维数至少100个重复单元)具有远程有序性(long-range order)。因此，术语无定形意味着不仅包括基本上无序的物质，还包括具有部分低度有序的物质，但是其有序性小于三维和/或仅仅是在短距离上具有有序性。无定形物质可以通过本领域已知的技术手段表征，例如粉末x-射线衍射(PXRD)结晶学、固态NMR或热学技术如差示扫描热量法(DSC)。尽管本发明的组合物可以同时含有无定形和结晶的药物A，但是优选所述组合物中的至少大部分药物A是无定形形式。“大部分”是指至少60重量％。优选组合物中至少75重量％的药物A是无定形形式，更优选至少90重量％的药物A是无定形形式。最优选所述固体无定形分散体基本上没有结晶性药物A。结晶性药物A的含量可以通过粉末X-射线衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)分析、差示扫描热量法(DSC)或者任何其它标准的定量测量方法测量。
聚合物可以以下述形式存在于所述固体无定形分散体中相对纯的域或区域中，即以聚合物均匀分布遍及无定形药物A的固体溶液形式、或者这些状态或介于它们中间的那些状态的任意联合形式。所述固体无定形分散体优选基本上是均匀的，使得无定形药物A与聚合物尽可能彼此分布均匀。本文中所使用的“基本上均匀”是指存在于固体无定形分散体中相对纯的药物域或区域中的药物A的比例为20重量％或者更低。优选所述固体无定形分散体几乎完全是均匀的，这意味着存在于纯药物域中的药物比例为药物总量的10重量％或者更低。相对于非均匀分散体而言，基本上均匀的固体无定形分散体通常在物理学上更加稳定，并且具有改善的提高浓度的特性，进而改善了生物利用度。在优选实施方案中，所述固体无定形分散体具有至少一个介于药物和聚合物玻璃转化温度之间的玻璃转化温度，这表明至少一部分药物和聚合物是呈分子分散的。在更优选的实施方案中，所述固体无定形分散体具有介于药物和聚合物玻璃转化温度之间的单一玻璃转化温度，这表明所述固体无定形分散体完全是均匀的(即为固体溶液)。
聚合物可以选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)以及它们的混合物。
在优选实施方案中，所述聚合物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(或“HMPCAS”)。本文以及权利要求书中使用的“HPMCAS”是指含有2-羟丙氧基(-OCH2CH(CH3)OH，在下文中称作羟丙氧基)、甲氧基(-OCH3)、乙酰基(-COCH3)和琥珀酰基(-COCH2CH2COOH)的纤维质聚合物。只要不会实质性地影响HPMCAS的性能和性质，聚合物中可以含有少量的其它取代基。
通常各取代基的取代度可以为0.1-2.9，只要满足聚合物的其它标准即可。HPMCAS上取代基的“取代度”是指取代在纤维素链中糖重复单元上的取代基的平均数目。这些取代基可以通过替代糖重复单元上三个羟基中的任意一个或多个与糖重复单元直接相连，或者它们可以通过羟丙氧基取代基相连，所述羟丙氧基通过替代糖重复单元上三个羟基中的任意一个或多个而与糖重复单元直接相连。例如，如果糖重复单元上三个羟基中的两个被甲氧基取代，那么甲氧基的取代度应该是2.0。
HPMCAS可由Shin-Etsu Chemical(Tokyo，Japan)商购得到，商品名为“AQOAT”。Shin-Etsu生产三种等级的AQOAT，它们具有不同的取代模式以在不同pH水平下提供肠保护作用。AS-LF和AS-LG等级(“F”代表优良，“G”代表粒状)在pH高达大约5.5时提供肠保护作用。AS-MF和AS-MG等级在pH高达大约6.0时提供肠保护作用，而AS-HF和AS-HG等级在pH高达大约6.8时提供肠保护作用。然而需要指出的是，在本发明分散体中使用PMCAS的目的并不在于提供肠保护作用，而是提高药物A的水中浓度。
Shin Etsu给出了关于上述三种等级的AQOAT聚合物的规格：
  取代基            Shin Etsu’s AQOAT聚合物的组成(重量％)
  L等级   M等级   H等级
  甲氧基含量   20.0-24.0   21.0-25.0   22.0-26.0
  羟丙基含量   5.0-9.0   5.0-9.0   6.0-10.0
  乙酰基含量   5.0-9.0   7.0-11.0   10.0-14.0
  琥珀酰基   14.0-18.0   10.0-14.0   4.0-8.0
优选的聚合物是H等级的HPMCAS。
药物A以占固体无定形分散体的至少大约40重量％的含量存在于固体无定形分散体中(或者药物与聚合物的比例至少为大约0.66)。药物A可以以更高的含量存在，可以以至少大约50重量％的含量(或者药物与聚合物的比例至少为大约1)、至少大约60重量％的含量(或者药物与聚合物的比例至少为大约1.5)、或甚至至少大约75重量％的含量(或者药物与聚合物的比例至少为大约3)存在于固体无定形分散体中。在优选实施方案中，药物A以占固体无定形分散体的至少大约85重量％的含量存在于固体无定形分散体中(或者药物与聚合物的比例至少为大约5.7)。相对于具有较低药物装填量的固体无定形分散体而言，具有高药物装填量的分散体往往能够提供更低的已溶解药物浓度。相对于结晶性药物而言，具有高药物装填量的分散体能够在含水使用环境中获得更高的已溶解药物浓度，但是相对于具有较低药物装填量的分散体而言，限制系统暴露。所述固体无定形分散体可以含有至少大约90重量％、或者甚至至少大约95重量％的药物A。因此，例如所述固体无定形分散体所具有的药物与聚合物的比例为至少大约9，或者甚至为至少大约19。
在一实施方案中，所述固体无定形分散体含有大约85重量％至大约98重量％的药物A、和大约15重量％至大约2重量％的聚合物。在优选实施方案中，所述固体无定形分散体含有大约90重量％至大约97重量％的药物A、和大约10重量％至大约3重量％的聚合物。在更优选的实施方案中，所述固体无定形分散体含有大约92重量％至大约96重量％的药物A、和大约8重量％至大约4重量％聚合物。
               固体无定形分散体的制备
药物A的固体无定形分散体可以按照任意一种得到至少大部分(至少60％)药物A为无定形状态的常规方法制备。这类方法包括机械、热力学和溶剂方法。示例性的机械方法包括研磨和挤出；融化方法包括高温熔融、溶剂改良熔融和融化-凝结方法；溶剂方法包括非溶剂沉淀、喷雾包衣和喷雾干燥。通常通过联合两种或多种类型的方法可以形成分散体。例如，当使用挤出方法时，挤压机可以在提高的温度下运行，使得使用机械(剪切)和热力学方式(加热)形成分散体。示例性方法的实例公开在下述美国专利中，在此将其相关内容引入作为参考：描述通过挤压方法形成分散体的5,456,923和5,939,099；描述通过研磨方法形成分散体的5,340,591和4,673,564；以及描述通过融化凝结方法形成分散体的5,707,646和4,894,235。
形成分散体的优选方法是“溶剂方法”，其由将至少部分药物和至少部分聚合物溶出于常规溶剂中组成。所使用术语“溶剂”广义上包括溶剂的混合物。这里的“常规”是指可以为化合物混合物的溶剂，其能够溶解至少一部分药物和聚合物。优选所述药物和聚合物完全溶解于常规溶剂中。
在至少一部分药物和聚合物溶解之后，通过蒸发或与非溶剂混合迅速除去溶剂。示例性方法是喷雾干燥、喷雾包衣(锅包衣、流化床包衣等)、以及通过使用CO2、己烷、庚烷、适当pH的水或者某些其它的非溶剂迅速混合药物和聚合物溶液进行沉淀。优选除去溶剂后得到基本上均匀的固体分散体。为了达到上述目的，通常需要迅速除去溶液中的溶剂，例如在将溶液雾化的过程中，然后迅速将药物和聚合物固化。
所得到的固体无定形分散体可以相分离，这意味着药物和聚合物各自以单独的域存在于上述分散体中，或者可以彼此均匀分布形成单一相。优选地，除去溶剂后形成基本上均匀的固体无定形分散体。在上述分散体中，药物A和聚合物既可能地彼此均匀分布，可以被理解为分散于药物A中的聚合物的固体溶液，其中所述固体无定形分散体在热力学上是稳定的，这意味着药物A中的聚合物浓度处于或者低于其平衡值，或者可以被认为是其中药物A中的聚合物浓度高于其平衡值的过饱和固体溶液。
溶剂可以通过喷雾干燥除去。所使用的术语“喷雾干燥”在传统意义上和广义上是指包括将液体混合物打碎形成小液滴(雾化)的步骤，然后在具有从液滴中蒸发溶剂的强驱动力的喷雾干燥装置中除去混合物中的溶剂。喷雾干燥方法和喷雾干燥装置通常公开于Perry’sChemical Engineers’Handbook，第20-54至20-57页(第六版1984)中。有关喷雾干燥方法和装置的更多细节由Marshall综述在“Atomization and Spray-Drying，”50 Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)中、以及Masters，Spray Drying Handbook(第四版1985)。用于溶剂蒸发的强驱动力通常通过将喷雾干燥装置中的溶剂分压维持在适当地低于处于干燥液滴温度的溶剂蒸汽压之下来提供。这可以通过下述步骤实现：(1)将喷雾干燥装置中的压力保持在部分真空下(例如0.01-0.50atm)；或者(2)将液体微滴与温热干燥气体混合；或者(3)同时进行(1)和(2)。此外，溶剂蒸发所需要的至少部分热量可以通过加热该喷雾溶液来提供。
适合喷雾干燥的溶剂可以是任意一种其中药物A和聚合物可以互溶的化合物。优选该溶剂是挥发的并具有150℃或更低的沸点。此外，所述溶剂应当具有相对较低的毒性，并且可以由固体无定形分散体中除去至按照The International Committee on Harmonization(ICH)手册可以接受的水平。将溶剂除去至上述水平需要连续的处理步骤例如盘干燥。优选的溶剂包括醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮类例如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；酯类例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及各种其它溶剂例如乙腈、二氯甲烷、甲苯、1，1，1-三氯甲烷和四氢呋喃。还可以使用溶剂的混合物。
药物A和聚合物在喷雾溶液中的含量取决于各自在喷雾溶液中的溶解性以及所希望的药物与聚合物在所得到的固体无定形分散体中的比例。优选该喷雾溶液含有至少大约1重量％、更优选至少大约3重量％、尤其更优选至少大约10重量％的已溶解固体。
带有溶剂的进料可以在各种条件下喷雾干燥，仍然可以得到具有可接受特性的无定形药物或固体无定形分散体。例如，可以使用各种类型的喷嘴雾化喷雾溶液，从而将喷雾溶液以小微滴集合引入至喷雾干燥室中。基本上任何类型的喷嘴都可以用于喷雾溶液，只要所形成的微滴小得能够被充分干燥(溶剂蒸发使然)而不会粘在或涂布在喷雾干燥室壁上。
尽管最大微滴尺寸作为喷雾干燥器内的大小、形状和流动模式的函数可以宽范围地变化，但是微滴当存在于喷嘴中时，其直径通常小于大约500μm。可用于形成固体无定形分散体的喷嘴类型的实例包括二流体喷嘴、喷泉类型喷嘴、平扇类型喷嘴、压力喷嘴以及旋转雾化器。在优选实施方案中，使用压力喷嘴，其更详细地公开在美国专利申请序列号10/351,568中，该申请要求享受登记于2002年2月1日的美国临时申请60/353,986的优先权，在此将其内容引入作为参考。
可以将喷雾溶液在宽范围的温度和流速下递送至喷嘴中。喷雾溶液温度通常可以在刚刚高于溶剂冰点变化至超过其环境压力沸点大约20℃的温度范围内变化(通过对溶液施加压力)，并且在某些情形下甚至可以更高。流向喷雾喷嘴的喷雾溶液流速可以在宽范围内变化，这取决于喷嘴的类型、喷雾干燥器的大小以及喷雾干燥条件例如干燥气体的进口温度和流速。通常，用于按照喷雾干燥方法蒸发除去喷雾溶液中溶剂的能量主要来自干燥气体。
原则上干燥气体可以是任何一种气体，但是为了安全起见，同时为了减少不希望的药物A或者其它物质在固体无定形分散体中被氧化，可以使用惰性气体例如氮气、富含氮气的空气或者氩气。通常将干燥气体在大约60°至大约300℃、优选大约80°至大约240℃的温度下引入至干燥室中。
微滴表面积-体积比越大，同时用于溶剂蒸发的驱动力越大，则可以获得更迅速的微滴固化时间。固化时间可以小于大约20秒钟，优选小于大约10秒钟，更优选小于1秒钟。对于形成保持统一、均匀的分散体而不是分离成药物A富含相和聚合物富含相的颗粒而言，快速固化通常是非常关键的。在优选实施方案中，将喷雾干燥器的高度和体积调节至获得充分的时间，使得微滴在碰撞在喷雾干燥器内表面之前被干燥，其更多细节描述在普通转让的待审美国专利申请序列号10/353,746、即现在的美国专利6,763,607中，其要求享受登记于2002年2月1日的美国临时申请60/354,080的优先权，在此将其引入作为参考。
固化后，固体粉末通常在喷雾干燥室中停留大约5-60秒钟，以进一步除去固体粉末中的溶剂。从干燥器出来的固体分散体中的最终溶剂含量应当很低，由于降低了药物A分子在固体无定形分散体中的迁移率，从而使其稳定性得到提高。通常，离开喷雾干燥室的固体无定形分散体中的溶剂含量应当低于10重量％，优选低于2重量％。
形成固体无定形分散体后，其可以利用适当的干燥方法干燥除去残余溶剂，例如盘干燥、真空干燥、流化床干燥、微波干燥、带干燥、旋转干燥以及本领域已知的其它干燥方法。优选的次级干燥方法包括真空干燥或者在环境条件下的盘干燥。为了使干燥过程中出现化学降解最小化，可以在惰性气体例如氮气下进行干燥，或者在真空下进行干燥。
所述固体无定形分散体通常为小颗粒形式。颗粒的平均粒径就直径而言可以小于500μm、小于200μm、小于100μm或者小于50μm。在一实施方案中，颗粒所具有的平均直径为1-100微米、优选为1-50微米。如果所述固体无定形分散体是通过喷雾干燥形成的，那么所得到的分散体为上述小颗粒形式。如果所述固体无定形分散体是通过其它方法例如融化凝结或挤压方法形成的，那么所得到的分散体可以过筛、磨碎或者经其它处理得到更多的小颗粒。
为了便于处理，干燥后的颗粒可以具有一定的密度和尺寸特性。在一实施方案中，所得到的固体无定形分散体是通过喷雾干燥形成的，并且可以具有小于或等于大约4cc/g、更优选小于或等于大约3.5cc/g的堆积比容(bulk specific volume)。颗粒可以具有小于或等于3cc/g、更优选小于或等于大约2cc/g的拍打比容(tappedspecific volume)。颗粒可以具有小于或等于大约3、更优选小于或等于大约2的Hausner比(堆积比容与拍打比容的比值)。所述颗粒可以具有小于或等于3、更优选小于或等于大约2.5的跨距(span)。本文所使用的“跨距”定义如下
Figure A20048003341600161
其中D10为对应于构成含有相同或更小直径的颗粒的总体积10％的颗粒的直径，D50为对应于构成含有相同或更小直径的颗粒的总体积50％的颗粒的直径，D90为对应于构成含有相同或更小直径的颗粒的总体积90％的颗粒的直径。
                        剂型
所述组合物可以以各种剂型用于给药。示例性的剂型是粉末剂或颗粒剂，它们可以通过干法口服或者通过加入水或其它液体复水形成膏状物、浆状物、混悬液或溶液进行口服；片剂；胶囊剂；多颗粒剂(multiparticulate)；以及丸剂。各种添加剂可以与本发明的组合物混合、研磨或制粒形成适合上述剂型的原料。
可以将本发明的组合物配制成各种形式，使得它们以处于液体赋形剂中的颗粒混悬液的形式进行递送。在制造时，可以将这类混悬剂配制成液体或糊状物，或者将其配制成干燥粉末剂形式，在稍晚但在口服之前加入液体、通常是水。这类复水成混悬剂的粉末剂通常被称作香袋或口服复水粉末剂(OPC)。这类剂型可以按照任意一种已知方法配制和复水。最简单的方法是将其配制成通过简单加入水并搅拌而复水的干燥粉末剂形式。或者，也可以将该剂型配制成混合后搅拌形成口服混悬剂的液体和干燥粉末剂形式。在再一实施方案中，可以将所述剂型配制成双粉末剂形式，通过向一种粉末剂中加入水形成溶液，然后将其与第二粉末剂搅拌混合形成混悬剂。
在一实施方案中，所述剂型是即释片剂。该片剂由固体无定形分散体、稀释剂例如微晶纤维素(AvicelPH102)和乳糖单水合物(FastFlo 316)、崩解剂例如羟乙酸淀粉钠(Explotab)和润滑剂例如硬脂酸镁组成。示例性的片剂可以通过混合大约5重量％的固体无定形分散体、59重量％的微晶纤维素、32重量％的乳糖单水合物、以及3重量％羟乙酸淀粉钠形成。然后加入0.5重量％的润滑剂硬脂酸镁，再次混合混合物。然后将该混合物用滚轴挤压机(roller compacter)制粒并研磨。再加入0.5重量％的润滑剂硬脂酸镁，再次混合混合物。然后将所得到的混合物置于压片机中压片。
根据下述实施例，本发明的其它特征和实施方案将是显而易见的，这些实施例仅仅是对本发明进行示例性说明而非对其范围构成限制。
                     实施例1
本实施例通过喷雾干燥形成了含有95重量％的药物A和5重量％的聚合物的固体无定形分散体。首先，按照下述方法形成含有9.5重量％药物A、0.5重量％乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)(商标AQOAT-HG，可由Shin Etsu，Tokyo，Japan获得)、和90重量％丙酮的喷雾溶液。将HPMCAS和丙酮混合于容器中，混合大约2小时使HPMCAS溶解。所得到的混合物再加入全部用量的聚合物之后具有轻微的薄雾。接下来，直接向上述混合物中加入药物A，混合物再搅拌4小时。混合物随后通过筛径为200μm的过滤器过滤除去混合物中所有大的不溶性物质，从而形成喷雾溶液。
然后按照下述步骤形成固体无定形分散体。使用高压泵将喷雾溶液泵入装备有压力喷嘴(Spraying Systems Pressure Nozzle and Body)(SK 78-21)的喷雾干燥机(Niro型XP便携式喷雾干燥机，具有液体进料处理容器(“PSD-1”))中。PSD-1装备有5-足9-英寸的腔室(chamberextension)。将该腔室加入至喷雾干燥机中以延长干燥机的垂直长度。所延长的长度提高了在干燥机中的滞留时间，从而保证产品在到达喷雾干燥机的倾斜部分前被干燥。喷雾干燥机还装备有具有1/16-英寸钻孔的316SS循环扩散板(具有1％的开口面积)。所述小开口面积可以引导干燥气流，以将喷雾干燥机中的产品再循环降至最小。在运行期间，喷嘴用扩散板冲洗。将喷雾溶液以大约163g/min、在100psig的压力下递送至喷嘴。泵被安置在震动式湿润器之后以使喷嘴的震动最小化。干燥气体(例如氮气)通过扩散板以2100g/分钟的速度递送，并且进口温度为110℃。蒸发溶剂和湿干燥气体以50℃的温度离开喷雾干燥机。将通过上述方法形成的喷雾干燥分散体(344g)收集在旋风分离器中，然后用在50℃下运行的Gruenberg单程对流盘干燥机后干燥24小时。干燥后，分散体在环境空气和湿度(21℃/45％RH)下平衡2小时。所述次级干燥后的分散体的特性如下所示：
                          表1
  堆积特性(在次级干燥后)   盘干燥@50℃
  堆积比容(cc/g)   2.9
  拍打比容(cc/g)   1.9
  Hausner比   1.53
  平均颗粒直径(μm)   10
  D10、D50、D90(μm)   3，8，20
  跨距(D90-D10)/D50   2.1
  残余丙酮(在次级干燥之前)   2.2％
  *10体积％的颗粒具有小于D10的直径，50体积％的颗粒具有小于D50的直径。90体积％的颗粒具有小于D90的直径。
                        对照1
对照1仅仅由具有119℃熔点的结晶性药物A(C1)组成。
                       浓度提高
                     体外溶出测试
为了证实固体无定形分散体相对于结晶性药物而言可提供提高的药物A浓度，对实施例1进行体外溶出测试。将实施例1和对照C1的样本加入至各自的微量离心管中，一式两份。加入足量的物质进行测试，使得药物的最大理论浓度(MTC)达到500μg/M1(如果所有药物都溶解的话)。将离心管置于37℃的温控箱中，向各管中分别加入1.8mL modelfasted duodenal溶液、或者“MFDS”。该MFDS由含有0.5重量％的牛磺胆酸钠和1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(NaTC/POPC，4/1的重量比)的1.8mL PBS组成，pH为6.5，用NaCl∶KCl(20.4∶1wt/wt)调节至290mOsm/kg。样本迅速用旋涡式混合器混合大约60秒钟。样本在13,000G、37℃下离心1分钟。对所得到的上清液采样并用甲醇1∶6稀释(体积比)，随后通过高效液相色谱法(HPLC)分析，使用PhenomenexLuna、苯基-己基5μm柱、流动相由70∶30(vol∶vol)的乙腈∶水组成、流速为1ml/分钟。使用UV光度计在241nm下测量药物浓度。各离心管中的内容物在旋涡式混合器中混合，并静置于37℃下直到下一次采集样本。在第4、10、20、40和90分钟采集样本。结果如表2所示。
                            表2
  实施例   时间(分钟)   药物A浓度(μg/mL)   AUC(分钟*μg/mL)
  1   0   0   0
  4   7.0   14
  10   6.7   55
  20   5.4   120
  40   4.6   220
  90   5.9   480
  1200   4.8   6,400
  C1   0   0   0
  4   0.0*   0
  10   2.6   8
  20   3.1   37
  40   2.6   93
  90   0.4   170
  1200   0.8   800
*低于检测限
利用由这些样本得到的药物浓度测定第90分钟的最大已溶解药物浓度(MDC90)以及最初90分钟内的已溶解药物浓度-时间曲线下面积(AUC90)。结果如表3所示。
                              表3
  实施例  分散体中的药物浓度(活性成分，重量％)   聚合物   介质   MTC(μg/mL)   MDC90(μg/mL)   AUC90(分钟*μg/mL)
  1  95   HPMCAS   MFDS   500   7.0   480
  C1  --   --   MFDS   500   3.1   170
由上述数据可以看出，相对于单独的结晶性药物的浓度而言，所述固体无定形分散体提供浓度提高。实施例1的MDC90为结晶性对照C1的2.3倍，实施例1的AUC90为结晶性对照C1的2.8倍。
                       实施例2
                   体内测试-狗
本测试证明，由95重量％的药物A和5重量％HPMCAS组成的固体无定形分散体提供药物A在狗中的疗效。所述由95重量％药物A和5重量％HPMCAS组成的固体无定形分散体按照实施例1的方法制备(AQOAT-HG等级的HMPCAS，Shin Etsu，Tokyo，Japan销售)。
使用治疗期开始时重15-19kg的健康、年轻成年(2-4岁大)雄性和雌性小猎犬作为测试对象。本研究由两组组成，每组含有三只雄性和三只雌性狗。随机给每组六只动物服用结晶性药物或者固体无定形分散体。测试化合物以粉末剂形式提供。所提供的通过口饲法给药的混悬剂使用0.5％甲基纤维素/0.1％Tween 80水溶液作为测试赋形剂。将给药混悬剂制备成0.08mg/ml活性，以便以0.4mg/kg的剂量每千克体重递送5ml。在七天的基线顺应期后，进行七天的评价研究。在研究的第0-6天，在每个给药日的0点通过进料管给每只狗服用单剂量的给药混悬剂。然后用0.25mg/kg水冲洗以保证给药溶液的全部递送。在研究期间以及给药后的大约0.5-1小时，保证每只测试动物可以随意获得水和IAMS Mini-Chunks(The Iams Company，P.O.Box14597，Dayton，OH)干食。
通过每天称取进食前以及顺应期间和治疗评价期间每24小时消耗期结束时的个体食物碗的重量以量化食物摄取的减少情况。进食之前整个碗的重量与碗及在24小时消耗期结束时残留食物的量之间的差值代表食物摄取减少。
通过称取开始给药前两天(“-2天”)和评价期第7天的每只狗重量以量化体重的减轻情况。-2天和第7天重量之间的差值代表体重减轻。
通过收集给药混悬剂第0-7天之前每隔24小时的每只狗的全部排泄物，然后测定作为脂肪的湿重排泄物的百分数，从而量化得到排泄物中脂肪百分数的增加情况。第5-7天的平均湿重排泄物脂肪百分数与第0天的湿重排泄物脂肪百分数之间的差值代表排泄物脂肪增加。湿重排泄物脂肪百分数按照下述方法确定。将各排泄物样本在收集后进行冷冻，然后在室温下解冻过夜，随后在加入等体积水后充分混合均匀。从整个样本中取出等分部分(大约5g)，转移至去了皮重的50-mL离心管中称重(精确度达到0.01g)。然后向各试管中加入大约10g玻璃珠和10mL无水乙醇中的0.4％戊醇，离心管在平台振摇机上高速水平振摇12分钟。样本用3mL 2N HCl酸化，加入30mL石油醚。离心管按照上述方法振摇2分钟，然后在1,000rpm下离心5分钟分离各相。将各离心管中的25-mL的石油醚层等分部分转移至预先称重的结晶皿中。向各离心管中再加入25mL石油醚，试管振摇1-2分钟，按照上述方法离心。再次将25mL石油醚层转移至适当的结晶皿中。重复上述步骤。结晶皿用绵纸盖住，放置过夜蒸发。第二天早上再次称重该结晶皿以测定所收集排泄物的脂肪含量。然后计算从各样本中回收的排泄物脂肪百分数。
通过在相应于给药之前的一天(“-1天”)至第8天的给药后0时静脉穿刺收集到3mL血液以量化血清胆固醇浓度的降低情况。第-1天至0天的平均血清胆固醇浓度与第7天的血清胆固醇浓度之间的差值代表血清胆固醇降低。
结果表明，相对于单独的结晶性药物而言，所述固体无定形分散体提供了改善的疗效，据推测这可能是因为相对于结晶性药物而言，前者在胃肠道中的体内已溶解药物浓度更高的缘故。所述固体无定形分散体同时降低了食物摄取和体重。另外，排泄物脂肪含量也有所增加。所述固体无定形分散体在减少食物摄取方面提供了2.1倍的改善，在减轻体重方面提供了1.5倍的改善，在提高排泄物脂肪方面提供了1.7倍的改善，同时在降低血清胆固醇方面提供了1.7倍的改善。
                     实施例3-4
使用各种比例的药物A和提高浓度的聚合物以及各种提高浓度的聚合物，利用“mini”喷雾干燥装置制备得到固体无定形分散体。表4列出了各分散体中的药物浓度以及所使用的提高浓度的聚合物。
                        表4
实施例号  分散体中的药物浓度(活性成分，重量％)   聚合物*
3  50   HPMCAS-MF
4  50   HPMCP
*聚合物含义：HPMCAS＝乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯
使用下述聚合物形成分散体。HPMCAS-MF(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)由Shin Etsu(Tokyo，Japan)以AQOAT-MF(“介质，精制的”)(介质表示溶出的相对pH，精制的表示粉末剂形式)获得。HPMCP HP-55(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)也由Shin Etsu获得。
使用微型喷雾干燥机制备分散体，将药物A与聚合物一起于丙酮中混合形成喷雾溶液。将各溶液以1.3mL/分钟的速度经过Cole Parmer74900系列控速注射泵泵入“mini”喷雾干燥装置中。该药物/聚合物溶液通过Spraying Systems Co.双流化喷嘴(型号SU1A)使用氮气热流(70℃)雾化。将喷雾溶液喷入至直径为11-cm的不锈钢室中。所得到的固体无定形分散体收集在滤纸上，真空干燥后储存于水提取器中。喷雾溶液的组成如表5所示。
                                 表5
  实施例号   药物质量(mg)   聚合物   聚合物质量(mg)   丙酮质量(g)
  3   75   HPMCAS-MF   75   9.8
  4   75   HPMCP   75   10
                    体外溶出测试
本测试证明，本发明的无定形分散体在体外提高了药物A的浓度。对于每组测试，将分散体加入至微量离心管中，一式两份。对于这些测试，加入足量物质使得最大理论浓度(MTC)可以达到500μg/mL(如果全部药物都溶解的话)。将离心管置于37℃温控箱中，向各离心管中加入1.8mL PBS，其中含有0.5重量％的牛磺胆酸钠和1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(NaTC/POPC，4/1的重量比)，pH为6.5，并且290mOsm/kg(model fasted duodenal溶液，“MFDS”)。样本迅速用旋涡式混合器混合大约60秒钟。样本在13,000G、37℃下离心1分钟。对所得到的上清液采样并用甲醇稀释1∶6(体积比)，然后使用HPLC按照上述方法进行分析。在旋涡式混合器上混合各管中的内容物，静置于37℃下直到下一次采样。在第4、10、20、40和90分钟收集样本。结果如表6所示。
                        表6
  实施例   时间(分钟)   药物A浓度(μg/mL)   AUG(分钟*μg/mL)
  3   0   0   0
  4   49   100
  10   15   300
  20   13   400
  40   16   700
  90   24   1700
  4   0   0   0
  4   54   100
  10   76   500
  20   121   1500
  40   196   4700
  90   259   16,000
  C1MFDS中的结晶性药物A   0   0   0
  4   0   0
  10   3   0
  20   3   0
  40   3   100
  90   0   200
使用由这些样本得到的药物浓度测定最初90分钟内的MDC90和AUC90。结果如表7所示。
                              表7
  实施例   分散体中的药物浓度(重量％A)   聚合物   介质   MTC(μg/mL)   MDC90(μg/mL)   AUC90(分钟*μg/mL)
  3   50   HPMCAS-MF   MFDS   500   49   1700
  4   50   HPMCP   MFDS   500   259   16,000
  C1   --   --   MFDS   500   3   200
由上述数据可以看出，相对于单独的结晶性药物而言，本发明的分散体提供浓度提高。
前述说明中所使用的术语和表达在本文中均是描述性术语而非限制性术语，这绝不意味着在使用这些术语和表达时将所示特征和所述特征或者其中部分特征的等价形式排除在外，同时还应该理解的是，本发明范围只受其后权利要求书的限定并受其限制。

Claims (16)

1.含有具有下式(I)的化合物和聚合物的固体无定形分散体，
其中所述化合物以占所述固体无定形分散体的至少大约40重量％的含量存在。
2.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约50重量％的含量存在。
3.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约75重量％的含量存在。
4.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约85重量％的含量存在。
5.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约90重量％的含量存在。
6.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约95重量％的含量存在。
7.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的大约85重量％至大约98重量％的含量存在。
8.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的大约90重量％至大约97重量％的含量存在。
9.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)和羧甲基乙基纤维素(CMEC)及其混合物。
10.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述聚合物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
11.权利要求8的固体无定形分散体，其中所述聚合物是H等级的所述乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
12.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述固体无定形分散体所提供的所述化合物在含水使用环境中的最大浓度为对照组合物的至少1.25倍，所述对照组合物基本上由等量的结晶形式的所述化合物组成。
13.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述组合物在含水使用环境中在介于从被引入至使用环境起至被引入至使用环境后大约270分钟之间的任意至少90分钟期间内所提供的浓度-时间曲线下面积为对照组合物的至少大约1.25倍，所述对照组合物基本上由等量的结晶形式的所述化合物组成。
14.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述固体无定形分散体具有小于大约100微米的平均颗粒直径。
15.权利要求1的固体无定形分散体，将其掺入片剂中。
16.形成固体无定形分散体的方法，所述方法包括：
(a)将化合物和聚合物溶解于溶剂中形成喷雾溶液；
(b)从所述喷雾溶液中迅速蒸发除去所述溶剂，形成所述固体无定形分散体；
其中所述化合物具有式I
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