CN115052586A - 包含瑞戈非尼和稳定剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肠溶包衣药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体和固体分散体外部的至少一种稳定剂，其制备方法及其用于治疗疾病的用途。

Description

包含瑞戈非尼和稳定剂的药物组合物
本发明涉及一种肠溶包衣药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体和固体分散体外部的至少一种稳定剂，其制备方法及其用于治疗疾病的用途。
瑞戈非尼，其为4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺，式(I)的化合物，
Figure BDA0003776618470000011
是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，其具有多种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性，并且它可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖性疾病，例如癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，如WO 2005/009961中所描述。此外，WO2005/009961中提及了式(I)的化合物的盐，例如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。WO 2008/043446中提及了式(I)的化合物的一水合物。WO 2011/128261中描述了一种制备高纯度瑞戈非尼的改进的方法。由于瑞戈非尼一水合物的有限的溶解度(参见表1)，含有瑞戈非尼的可施用的药物组合物以固体分散体的形式存在，如WO 2006/026500中所描述。WO 2014/039677描述了含有瑞戈非尼且用聚乙烯醇包衣包覆的固体分散体。
现今，大多数新的活性药物成分(API)表现出较差的溶解度以及随之降低的生物利用度的特性(D.Alonzo:“Understanding the behavior of amorphous pharmaceuticalsystems during dissolution.”Pharm.Res.27,608-618(2010))。解决这些问题的一种方法是将无定形API嵌入水溶性聚合物中，形成无定形固体分散体(ASD)。一旦这些体系与胃肠道介质接触，溶解将发生至过饱和状态，所述过饱和状态或多或少会地由聚合物稳定。这种所谓的“弹簧和降落伞”方法(C.Brough；“Amorphous solid dispersions andnanocrystal technologies for poorly water-soluble drug delivery.”Int.J.Pharm.453,157-166(2013))已被证明可显著提高水溶性差的API的生物利用度。给药这些API的一个主要挑战是药物性能的个体间差异性大(M.Herbrink:“Variability inbioavailability of small molecular tyrosine kinase inhibitors.”CancerTreat.Rev.41,412-422(2015))。无定形固体分散体的另一个固有问题是固体状态的不稳定性，这会导致药物和/或赋形剂在储存期间重结晶的趋势(Andrews et al.,Journal ofPharmacy and Pharmacology；62:1580–1590(2010))。这可能伴随着溶解度和生物利用度的下降。本发明要解决的问题是提供一种包含瑞戈非尼的药物组合物，其显示出稳定的溶解度和高生物利用度，其中生物利用度的可变性降低。
出人意料地，本发明的药物组合物显示出的活性成分瑞戈非尼的过饱和稳定性，以提高生物利用度。
本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种稳定剂，所述瑞戈非尼为式(I)的化合物
Figure BDA0003776618470000021
其中稳定剂在固体分散体外部并且优选甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物，特别是羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物，并且其中药物组合物是肠溶包衣的。
本说明书中使用的赋形剂的名称和含义依照美国或欧洲药典。
至少一种稳定剂可以存在于肠溶包衣，或肠溶包衣与固体分散体之间的区域中，或者它可以存在于肠溶包衣以及包衣与固体分散体之间的区域中。优选地，稳定剂存在于包衣中或包衣与固体分散体之间的区域中。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物由其他赋形剂(共混物)与固体分散体颗粒的混合物组成，它们一起混合并配制成最终用肠溶包衣包覆的片剂，其中至少一种稳定剂存在于共混物和/或肠溶包衣中，最优选不存在于固体分散体颗粒中。
根据本发明，共混物是药物组合物的一部分，它既不是固体分散体也不是包衣。
本发明的药物组合物能够通过向需要它的患者给药而得以利用，从而达到所需的药理作用。为了本发明的目的，患者是需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由药学上可接受的赋形剂和药学有效量的本发明的化合物组成的药物组合物。药学上可接受的赋形剂为任何赋形剂，其在与活性成分的有效活性一致时的浓度下对患者相对无毒且无害，从而使得归因于载体的任何副作用都不会削弱活性成分的有益效果。化合物的药学有效量是指对正在治疗的特殊病症产生效果或施加影响的量。
术语“式(I)的化合物”或“瑞戈非尼”是指如式(I)所描述的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
术语“本发明的化合物”或“活性剂”或“活性成分”是指瑞戈非尼。
利用本发明的药物组合物优选通过口服途径给药的活性成分(本发明的化合物)的总量通常为每天约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重。基于已知的用于评估对治疗过度增殖性疾病有效的化合物的标准实验室技术，通过用于在哺乳动物中确定上述病症的治疗的标准毒性实验和标准药理实验，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，本领域技术人员可以容易地确定本发明的药物组合物的有效剂量。给药的活性成分的量可根据如下考虑因素广泛变化：所用的具体的化合物和剂量单位，给药方式和时间，治疗期，治疗的患者的年龄、性别和总体病情，治疗的病症的性质和程度，药物代谢和排泄的速度，潜在的药物结合和药物-药物相互作用等。
优选药物组合物中瑞戈非尼的量为4至400mg，优选10至200mg，更优选10至100mg。
本发明令人特别感兴趣的一方面是药物组合物中包含的瑞戈非尼的量为4至400mg、优选10至200mg、更优选10至100mg。最优选地，组合物中瑞戈非尼的量为30、40或60mg。
本发明的化合物(具体而言瑞戈非尼)的日剂量为10至1000mg，优选40至500mg，更优选50至240mg，例如60、90、120或160mg。
每天给药本发明的药物组合物一次或多次，优选最高达三次，更优选最高达两次。优选通过口服途径给药。
然而，在某些情况下，根据体重、对活性成分的个体行为、制剂类型和影响给药的时间或间隔，偏离规定的量是有利的。例如，在某些情况下，小于上述的最低量的给药量可能是足够的，然而，在其他情况下，给药量不得不超过规定的上限。在给药量相对较大的情况下，建议在一天内将这些药物分成若干单独的剂量。
本发明的药物组合物优选通过向有该需要的患者口服给药而实现所需的药理作用，并且在哺乳动物中的药物释放、生物利用度和/或依从性方面具有有利的特性。为了本发明的目的，患者是需要治疗具体的病症或疾病的哺乳动物，包括人。
本发明的药物组合物优选为固体药物组合物且为口服或直肠给药，优选口服给药。
本发明的药物组合物包括但不限于颗粒剂、丸粒(pellet)、片剂、糖衣丸、丸剂(gill)、烊化剂(melt)或固体分散体，且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法制备。优选片剂、固体分散体、丸粒和颗粒剂。本发明的药物组合物最优选为片剂。
根据《欧洲药典》第九版2019(9.8)，优选肠溶包衣药物组合物——其为延迟释放片剂，更优选耐胃片剂。
本发明的药物组合物是以固体分散体或包含固体分散体的药物组合物的形式。所述固体分散体可以是固态溶液、玻璃溶液、玻璃混悬液、结晶(crystalline)载体中的无定形沉淀、低共熔的(eutectic)或偏晶的(monotecic)、混合或复合形成物或其组合。
本发明的固体分散体是至少包含优选为无定形状态的本发明的化合物和药学上可接受的固体分散基质剂的固体分散基质。
本文中使用的术语“固体分散基质剂”是指能够溶解或分散本发明的化合物的聚合的赋形剂、非聚合的赋形剂及其结合。
本发明的固体分散基质剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚亚烷基二醇(即聚乙二醇)、羟烷基纤维素(即羟丙基纤维素)、羟烷基甲基纤维素(即羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇化的甘油酯、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、甲壳质、聚糊精、糊精、淀粉、蛋白质或其混合物。
本发明的另一方面是包含固体分散体的药物组合物，其中固体分散基质剂包括但不限于糖和/或糖醇和/或环糊精，例如蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、棉子糖、山梨醇、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、肌醇、海藻糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、菊糖、麦芽糖糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚环糊精或其混合物。
在一个优选的实施方案中，使用选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(copovidone)、聚乙二醇和聚环氧乙烷或其混合物中的至少一种作为固体分散基质剂。最优选使用聚乙烯吡咯烷酮作为固体分散基质剂。
在令人特别感兴趣的一个实施方案中，固体分散体包含重量比为1:0.5至1:20、优选为1:1至1:10、最优选为1:1至1:5的本发明的化合物和固体分散基质剂。
在本发明的药物组合物的形成中可用的并且存在于混合物中的其他合适的赋形剂包括但不限于醇、有机酸、有机碱、氨基酸、磷脂、蜡、盐、脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯和脲。
本发明的药物组合物可以在共混物中包含某些其他药学上可接受的成分，例如表面活性剂、填充剂、崩解剂、再结晶抑制剂、增塑剂、消泡剂、抗氧化剂、防粘剂、pH调节剂、助流剂和润滑剂。
本发明令人特别感兴趣的另一方面是本发明的药物组合物含有在固体分散体中作为载体或崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、淀粉、微晶纤维素或其组合。优选固体分散体包含微晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。
在另一个优选的实施方案中，固体分散体包含聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和任选的微晶纤维素。
在令人特别感兴趣的一个实施方案中，固体分散体包含重量比为1:0.5至1:20，优选1:1至1:10，最优选1:1至1:6的本发明的化合物与载体和崩解剂的总量。
本发明药物组合物的稳定剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物。更优选使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或其混合物作为稳定剂。最优选使用乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物作为稳定剂。
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)是基于羟丙基甲基纤维素(Hypromellose)的聚合物，其中在该骨架的羟基引入了乙酰基和琥珀酰基。通过这些乙酰基和琥珀酰基的化学取代水平，获得5.5至6.5的pH范围。因此，这种聚合物不溶于胃液且当肠溶制剂转移到小肠时立即溶解，因此可以用作肠溶包衣剂。
在药物组合物中在固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。为澄清起见：即使稳定剂存在于固体分散体内部(例如作为基质剂)和固体分散体外部，在上述计算中仅考虑在固体分散体外部的量。固体分散体外部的区域包括任何包衣。如果药物组合物中固体分散体外部存在多于一种稳定剂，则所述值与所有此类稳定剂的单一量的总和有关。
在药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量可以高达400％(或在某些情况下甚至更高)，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
包衣是药物剂型配方中必不可少的部分，以实现卓越的感官质量(例如颜色、质地、口感和掩味)、对剂型中药物的物理和化学保护、降低片剂内核的孔隙率和修饰药物释放特性。某些固体剂型仅当口服给药到达肠道时才需要分解，并且通过在表面上提供所谓的肠溶包衣赋予它们肠溶性。肠溶包衣在开始分解并允许药物在胃和/或上肠道缓慢释放之前，根据其组成和/或其厚度，在所需的时间段内对胃酸具有耐受性。
本发明药物组合物的肠溶包衣包括但不限于蜡、虫胶、海藻酸钠、糊精、玉米醇溶蛋白、直链淀粉及其衍生物、聚乙酸乙烯酯及其衍生物如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯(Eudragits)的中性共聚物和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯(Eudragits)的共聚物、乙酸苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其混合物。优选肠溶包衣选自乙酸苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其混合物。更优选本发明的药物组合物的肠溶包衣选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。最优选乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素用作肠溶包衣剂。
在本发明的一个优选方面中，稳定剂选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其混合物，最优选乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，并形成药物组合物的肠溶包衣。
在另一个优选的实施方案中，至少一种稳定剂仅存在于肠溶包衣中。
大多数可用的肠溶包衣聚合物在pH 5.5及以上时开始变得可溶，在pH值大于6.5时具有最大溶解率。
肠溶包衣可以与其他包衣结合，其中优选其他包衣在肠溶包衣层下方。本发明的药物组合物的其他包衣可以包含作为成膜剂的基于聚乙烯醇的聚合物。基于聚乙烯醇的聚合物包括但不限于完全水解的聚乙烯醇聚合物、部分水解的聚乙烯醇聚合物(含有游离醇基团和酯化醇基团，即如乙酸酯)、酯化的聚乙烯醇聚合物例如聚乙酸乙烯酯聚合物、前述物质与聚乙二醇的共聚物例如聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物或前述物质的混合物。优选部分水解的聚乙烯醇聚合物作为其他包衣。
基于聚乙烯醇的聚合物以30至70重量％、优选35至60重量％、更优选35至50重量％的量存在，基于全部包衣的重量计。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含：包含瑞戈非尼的固体分散体和在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，最优选HPMCAS，其形成肠溶包衣，并且组合物在肠溶包衣和其余组合物之间另外被聚乙烯包衣包覆。更优选稳定剂仅是肠溶包衣的一部分而不存在于其余组合物中。
此外，本发明药物组合物的肠溶包衣和/或其他包衣任选地包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，例如增塑剂、着色剂、遮光剂、防粘剂、分散剂和悬浮剂。
可在包衣中使用的增塑剂包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、丙三醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、三油酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、硬脂酸、中链甘油三酯或其混合物。优选聚乙二醇、中链甘油三酯和/或硬脂酸。
增塑剂可以5至30重量％、优选8至25重量％、更优选10至20重量％的量存在，基于全部包衣的重量计。
包衣中可使用的着色剂包括但不限于氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、二氧化钛、靛蓝、日落黄FCF、柠檬黄、赤藓红、喹啉黄、炭黑、花色苷、核黄素、胭脂红、姜黄素、叶绿素、胡萝卜素或其混合物。优选氧化铁类和二氧化钛。
包衣中存在的着色剂的总量为基于全部包衣的重量计，5至40重量％、优选8至30重量％、更优选10至20重量％。
包衣中可使用的防粘剂包括但不限于滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、卵磷脂、大豆卵磷脂、矿物油、巴西棕榈蜡、乙酰化的单甘油酯、聚山梨醇酯或其混合物。优选滑石、卵磷脂、大豆卵磷脂和聚山梨醇酯。
包衣中存在的防粘剂的总量为基于全部包衣的重量计，3至30重量％、优选5至25重量％、更优选10至20重量％。
包衣中可使用的遮光剂包括但不限于滑石和二氧化钛。
包衣中存在的遮光剂的总量为基于全部包衣的重量计，10至45重量％、优选15至35重量％、更优选15至25重量％。
本发明令人特别感兴趣的一方面是组合物，其中固体分散体基本上均匀。
本发明令人特别感兴趣的一方面是药物组合物，其中本发明的化合物是无定形的。这意味着，在最终制剂中，活性药物成分可以呈分子状地分散在赋形剂基质中，或可以分散为细纳米晶体或无定形颗粒，所述细纳米晶体或无定形颗粒在溶剂蒸发或熔体冷却期间形成。因此，固体分散基质聚合物可以成为非常有效的固态稳定剂。
本发明获得了具有最大生物利用度的稳定制剂，使无定形药物在其保质期内稳定并且在给药后维持体内溶液中药物的过饱和。
本发明的一个实施方案是这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，和在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的。
优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的。
还优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的，并且所述肠溶包衣包含乙酸苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其混合物。
更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及该固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，其中稳定剂仅存在于肠溶包衣内。
最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的。
还最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
还最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，其中所述药物组合物是肠溶包衣的并且乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素仅存在于肠溶包衣内。
本发明的一个实施方案是这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且在肠溶包衣层下方是其他包衣层。
优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且在肠溶包衣层下方是其他包衣层。
还优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其混合物。
更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且在肠溶包衣层下方是包含聚乙烯醇的其他包衣层。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的稳定剂，其中稳定剂仅存在于肠溶包衣内。
最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且在肠溶包衣层下方是包含聚乙烯醇的其他包衣层。
还最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素并且在肠溶包衣层下方是包含聚乙烯醇的其他包衣层。
还最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，其中药物组合物是肠溶包衣的且乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素仅存在于肠溶包衣内。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的，其中固体分散体包含选自以下的固体分散基质剂：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯共聚物、聚乙二醇化的甘油酯、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、甲壳质、聚糊精、糊精、淀粉、蛋白质或其混合物。
优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且其中固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
还优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其混合物，其中固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且其中固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，并且其中所述固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，其中稳定剂仅存在于肠溶包衣内，并且其中固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且其中固体分散体包含作为固体分散基质剂的聚乙烯吡咯烷酮。
还最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，该稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素并且其中固体分散体包含作为固体分散基质剂的聚乙烯吡咯烷酮。
还最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，其中药物组合物是肠溶包衣的并且乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素仅存在于肠溶包衣内，其中固体分散体包含作为固体分散基质剂的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且在肠溶包衣层下方是其他包衣层，并且其中固体分散体包含选自以下的固体分散基质剂：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇化的甘油酯、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、甲壳质、聚糊精、糊精、淀粉、蛋白质或其混合物。
优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且在肠溶包衣层下方是其他包衣层，其中固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
还优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其混合物，并且其中固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且在肠溶包衣层下方是包含聚乙烯醇的其他包衣层，并且其中所述固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，并且其中所述固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的稳定剂，其中稳定剂仅存在于肠溶包衣内，并且其中固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且在肠溶包衣层下方是包含聚乙烯醇的其他包衣层，并且其中固体分散体包含作为固体分散基质剂的聚乙烯吡咯烷酮。
还最优选本发明涉及这样药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中所述药物组合物是肠溶包衣的并且所述肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，并且在所述肠溶包衣层下方是包含聚乙烯醇的其他包衣层，其中固体分散体包含作为固体分散基质剂的聚乙烯吡咯烷酮。
还最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，其中所述药物组合物是肠溶包衣的并且乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素仅存在于肠溶包衣内，其中固体分散体包含作为固体分散基质剂的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的，并且药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的，并且药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
还优选这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其混合物，并且药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的，并且药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，并且药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
还更优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的稳定剂，其中稳定剂仅存在于肠溶包衣内，并且药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的，并且药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
还最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且肠溶包衣包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，并且药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
还最优选本发明涉及这样的药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，在固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及在固体分散体外部的至少一种稳定剂，所述稳定剂为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，其中药物组合物是肠溶包衣的并且乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素仅存在于肠溶包衣内，并且药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞格非尼的总重量计。
在这一点上，本发明的药物组合物——当进行释放测试研究时——包含4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(IUPAC：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)(AFP-PMA)的量基于式(I)的化合物的量计，为等于或小于0.050重量％，意指0.001重量％至最大为0.050重量％；优选为等于或小于0.025重量％，意指0.001重量％至最大为0.025重量％；最优选为等于或小于0.015重量％，意指0.001重量％至最大0.015为重量％。通常理解，释放测试在已完成一批产品的制备后无不当延误地进行。在各产品批次上市之前也会对释放测试作出正式要求。
此外，本发明的药物组合物——在产品保质期的末期进行研究时——含有4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(IUPAC：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)(AFP-PMA)的量基于式(I)的化合物的量计，为等于或小于0.10重量％，意指0.001重量％至最大为0.10重量％；优选为等于或小于0.08重量％，意指0.001重量％至最大为0.08重量％；最优选为等于或小于0.05重量％，意指0.001重量％至最大0.05重量％。
本发明的另一方面是薄膜包衣的药物组合物，优选片剂，其包含瑞戈非尼和——当进行释放测试研究时——4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(IUPAC：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)(AFP-PMA)的量基于瑞戈非尼和至少一种药学上可接受的赋形剂的量计，为等于或小于0.050重量％，意指0.001重量％至最大为0.050重量％；优选为等于或小于0.025重量％，意指0.001重量％至最大为0.025重量％；最优选为等于或小于0.015重量％，意指0.001重量％至最大为0.015重量％。
优选一种片剂，其包含瑞戈非尼和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)——当进行测试研究释放时——4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(IUPAC：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)(AFP-PMA)的量基于瑞戈非尼和至少一种药学上可接受的赋形剂的量计，为等于或小于0.050重量％，意指0.001重量％到最大为0.050重量％；优选为等于或小于0.025重量％，意指0.001重量％至最大为0.025重量％；最优选为等于或小于0.015重量％，意指0.001重量％至最大为0.015重量％，其中所述片剂被含有基于聚乙烯醇的聚合物，特别是部分水解的聚乙烯醇聚合物和任选一种或多种其他的药学上可接受的赋形剂的包衣包覆。
本发明的再另一方面是薄膜包衣的药物组合物，优选片剂，其包含瑞戈非尼和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素——在产品保质期的末期进行研究时——4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(IUPAC：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)(AFP-PMA)的量基于瑞戈非尼和至少一种药学上可接受的赋形剂的量计，为等于或小于0.10重量％，意指0.001重量％至最大为0.10重量％；优选为等于或小于0.08重量％，意指0.001％至最大为0.08重量％；最优选为等于或小于0.05重量％，意指0.001重量％至最大为0.05重量％。
优选一种片剂，其包含瑞戈非尼和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素——在产品保质期的末期进行研究时——4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(IUPAC：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)(AFP-PMA)的量基于瑞戈非尼和至少一种药学上可接受的赋形剂的量计，为等于或小于0.10重量％，意指0.001重量％至最大为0.10重量％；优选为等于或小于0.08重量％，意指0.001重量％至最大为0.08重量％，最优选为等于或小于0.05重量％，意指0.001重量％至最大为0.05重量％，其中所述片剂被含有基于聚乙烯醇的聚合物特别是部分水解的聚乙烯醇聚合物和任选地一种或多种其他的药学上可接受的赋形剂的包衣包覆。
例如在气候带1至2、优选在气候带1至4b中储存的过程中，本发明的药物组合物在大于18个月、优选大于24个月、最优选大于36个月的时间内是化学稳定的。
例如在气候带1至2、优选在气候带1至4b中储存的过程中，本发明的药物组合物在至少18个月、优选至少24个月、最优选至少36个月的时间内是化学稳定的，且包含4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(AFP-PMA)，其量为小于0.100重量％，意指0.001重量％至最大为0.100重量％；优选为等于或小于0.08重量％，意指0.001重量％至最大为0.08重量％；最优选为等于或小于0.050重量％，意指0.001重量％至最大为0.050重量％，基于组合物中瑞戈非尼的量计。气候带为公知概念，其限定了用于长期稳定性研究的储存条件，从而确定药品的保质期。例如，由在25℃和60％相对湿度下储存获得的数据用于证实气候带1至2的保质期，而由在40℃和75％相对湿度下储存获得的数据用于证实气候带1至4b的保质期。
在25℃/60％相对湿度下储存的过程中，本发明的药物组合物中AFP-PMA量的月增长率为每月等于或小于0.0015重量％，意指0.0001重量％至最大为0.0015重量％，优选为等于或小于0.001重量％，意指0.0001重量％至最大为0.001重量％，基于组合物中瑞戈非尼的量计。
在30℃/75％相对湿度下储存的过程中，本发明的药物组合物中AFP-PMA量的月增长率为每月等于或小于0.0030重量％，意指0.0001重量％至最大为0.0030重量％；优选为等于或小于0.0025重量％，意指0.0001重量％至最大为0.0025重量％，基于组合物中瑞戈非尼的量计。
制备方法
本发明的固体分散体可根据本领域已知的用于制备固体分散体的方法制备，例如WO 2006/026500中描述的融合/熔化技术(fusion/melt technology)、热熔挤出、溶剂蒸发(即冷冻干燥、喷雾干燥或颗粒剂的粉状物质的分层(layering of powders ofgranules))、共沉淀、超临界流体技术和静电旋压法。
用于制备本发明的固体分散制剂的优选方法为热熔挤出或溶剂蒸发技术。
适用于通过溶剂蒸发方法(例如喷雾干燥、分层或流化床制粒)制备固体分散体的溶剂可以是本发明的化合物可溶解于其中的任何化合物。优选的溶剂包括醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮、丁酮)、酯(例如乙酸乙酯和乙酸丙酯)和各种其他溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、甲苯、四氢呋喃、环醚和1,1,1-三氯乙烷。也可以使用挥发性较低的溶剂，例如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。还可以使用溶剂混合物，例如20％乙醇和80％丙酮，也可以使用与水的混合物，只要药物和基质剂(如果需要的话)可充分溶解以使该方法可行即可。
在一个优选实施方案中，用于制备固体分散体的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮或其混合物。更优选使用乙醇和丙酮的混合物作为溶剂。
本发明的药物组合物根据本领域已知的方法进行包衣，例如WO2014/039677中所述的在包衣锅或有孔滚筒包衣机中喷洒包衣液体至药物组合物上。
本发明的药物组合物在造粒后在共混物中可以(但不一定)含有作为赋形剂的HPMC或HPMCAS。这些组合物将用合适的赋形剂包覆以实现包衣的肠溶功能。
大多数薄膜包衣以水基或有机基或水-有机基聚合物溶液的形式应用。应用肠溶包衣聚合物的方法描述于例如(Bauer et al.,Wiss.Verl.-Ges.,“
Figure BDA0003776618470000231
Arzneiformen”,1988,ISBN 3-8047-0812-9)中。也有几种被描述甚至被应用的无溶剂包衣技术，例如压缩包衣、热熔包衣、静电喷涂粉末包衣、干粉包衣、超临界流体基包衣和光固化包衣(Pharm.Dev.Tech.,12,“Solventless Pharmaceutical Coating Processes:AReview”,2007,115-131)。
治疗方法：
本发明还涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物过度增殖性疾病的方法。该方法包括向有需要的哺乳动物包括人施用治疗所述疾病有效量的本发明的化合物或其组合物。过度增殖性疾病包括但不限于实体瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移。那些疾病还包括淋巴癌、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌(NSCLC)，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑(hypophtalmic)胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
优选结直肠癌。
还优选胃肠道间质瘤(GIST)。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、尿管癌和尿道癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管细胞型肝癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞-胆管细胞型肝癌。
优选肝细胞癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑色素皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌/下咽癌/鼻咽癌/口咽癌以及唇癌和口腔癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病。
这些疾病在人类中已得到充分表征，而且在其他哺乳动物中也具有类似的病原学，且通过施用本发明的药物组合物治疗。
基于已知的用于评估对治疗过度增殖性疾病有效的化合物的标准实验室技术，通过用于在哺乳动物中确定上述病症的治疗方法的标准毒性试验和标准药理学试验，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果比较，可容易地确定用于治疗各个目标适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中施用的活性成分的量可根据如下考虑因素广泛变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、治疗期、治疗的患者的年龄和性别以及治疗的疾病的性质和程度。
本发明还提供本发明的化合物在制备用于治疗上述疾病的药物组合物中的用途。
与其他药剂结合：
本发明的化合物可作为单一药剂给药或与一种或多种其他药剂结合给药，其中所述结合不会引起不可接受的副作用。例如，本发明的化合物可以与已知的抗过度增殖的药剂或其他适应症的药剂等结合，以及与它们的混合物和结合物结合。
可添加到该组合物中的任选的抗过度增殖的药剂包括但不限于Merck Index，第11版，(1996)中的癌症化疗药物方案中所列出的化合物，其通过引用的方式纳入本说明书中，例如天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲嘧胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、环己亚硝脲、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、强的松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链脲菌素、三苯氧胺、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
适合与本发明的组合物结合使用的其他抗过度增殖的药剂包括但不限于在Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(NinthEdition)，Molinoff等人编著，由McGraw-Hill出版，第1225-1287页，(1996)中公知的在肿瘤性疾病的治疗中使用的那些化合物，其通过引用的方式纳入本说明书中，例如氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’,2’-二氟脱氧胞苷、多西紫杉醇、赤式-羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷磷酸盐、氟达拉滨磷酸酯、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷和长春瑞滨。
适合与本发明组合物一起使用的其他抗过度增殖剂包括但不限于其他抗癌剂，例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和拓扑替康。
优选根据本发明的药物组合物和PD-1/PD-L1(2)抑制剂的结合。
术语“PD-1/PD-L1(2)抑制剂”是指抗PD-1抗体，包括但不限于纳武单抗(nivolumab)(Opdivo、BMS-936558、MDX1106)、派姆单抗(Keytruda、MK-3475、帕博利珠单抗(lambrolizumab))、匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)、PDR-001、JS001、STI-A1110、AMP-224、替雷利珠单抗(tislelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、spartalizumab、西米普利单抗(cemiplimab)、多塔利单抗(dostarlimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、CS1003和AMP-514(MEDI0680)，或指抗PD-L1抗体，包括但不限于阿替利珠单抗(atezolizumab)(Tecentriq,MPDL3280A)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、阿维鲁单抗(avelumab)(MSB0010718C)、BMS-936559(MDX1105)、恩沃利单抗(envafolimab)、阿维鲁单抗、CS1001和LY3300054，或指抗PD-L2抗体。
优选纳武单抗或派姆单抗或匹地利珠单抗作为抗PD-1抗体。
此外，阿替利珠单抗或德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗优选作为抗PD-L1抗体。
术语“PD-1/PD-L1(2)抑制剂”还指小分子和肽，包括但不限于BMS-202、BMS-8、BMS-37、咖啡酰奎尼酸化合物和GSKa/β抑制剂SB415286。
最优选的是本发明的药物组合物和PD-1/PD-L1(2)抑制剂的结合，其中PD-1/PD-L1(2)抑制剂选自纳武单抗或派姆单抗。
如果瑞戈非尼与PD-1/PD-L1(2)抑制剂联合使用，则可以减少瑞戈非尼的日剂量。优选的治疗窗口是每日剂量为a)55–65mg，优选60mg，或b)85–115mg，优选90mg的瑞戈非尼分别与PD-1/PD-L1(2)抑制剂(优选纳武单抗或派姆单抗)联合使用，a)或b)取决于在给药该组合后患者显示的不良副作用的程度。
本发明的一个实施方案是包含固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含优选呈无定形形式的瑞戈非尼，其中瑞戈非尼在药物组合物、优选片剂、最优选速释片中的含量为30mg。
本发明的另一个实施方案是包含固体分散体的药物组合物，该固体分散体包含优选呈无定形形式的瑞戈非尼，其中瑞戈非尼在药物组合物、优选片剂、最优选速释片中的含量为30mg并且药物组合物与PD-1/PD-L1(2)抑制剂结合使用。该组合物用于治疗癌症，优选结直肠癌、肝细胞癌、肺癌(例如NSCLC)或胃癌。
本发明的另一个实施方案是包含固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含优选呈无定形形式的瑞戈非尼，其中瑞戈非尼在药物组合物、优选片剂、最优选速释片中的含量为30mg，并且固体分散体包含作为固体分散基质剂的至少一种选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇和聚环氧乙烷或其混合物的化合物，其任选被包覆。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，该固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及该固体分散体外部的至少一种选自以下物质的稳定剂：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物，其中药物组合物是肠溶包衣的并且瑞戈非尼的量为30mg，药物组合物中固体分散体外部的至少一种稳定剂的重量为至少2％，优选至少5％，更优选至少10％，最优选至少15％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
通常，使用上述的本发明的结合将有助于：
(1)与单独施用任一药剂相比，在减少肿瘤生长甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)提供所给药的化疗药剂的更少量的给药，
(3)提供在患者中具有良好耐受的化疗治疗，与单一药剂化疗和某些其他结合治疗所观察到的相比，其不良药理学并发症更少，
(4)提供治疗哺乳动物尤其是人中更广泛的不同癌症类型，
(5)提供在所治疗的患者中的更高响应速率，
(6)提供相比于标准的化学治疗而言所治疗患者的更长的生存时间，
(7)提供更长时间的肿瘤进展，和/或
(8)与其他癌症药剂结合产生拮抗作用的已知情况相比，产生与单独使用的那些药剂至少一样好的功效和耐受性。
为了本发明的目的，“结合”不仅指包含所有组分的剂型(所谓的固定组合物)以及含有彼此分开的组分的组合包装，还指同时或依次给药的组分，只要它们被用于相同疾病的预防或治疗即可。
本领域普通技术人员应理解，在不背离本文所述的本发明的精神或范围的情况下，可对本发明进行变化和修改。
上文和下文引用的所有出版物、申请和专利均通过引用的方式纳入本说明书中。
除非另有说明，否则重量数据为重量百分数且份数为重量份。
图1：RGF ASD在使用胃(FaSSGF)到肠道(FaSSIF)转移的转移模型中的溶解。显示了单一溶解曲线。
图2：在存在RGF晶种的情况下，通过添加HPMCAS来稳定RGF_PVP的RGF过饱和。
图3：在有(无)稳定剂HPMCAS的情况下，施用RGF_PVP ASD后，大鼠的RGF血浆分布。
图4：在有(无)稳定剂HPMCAS的情况下，使用转移模型，模拟大鼠条件时RGF_PVPASD的生物相关溶解。
实施例：
缩写：
ASD–无定形的固体分散体(含有呈无定形形式的活性成分)
HPMC–羟丙基甲基纤维素
HPMCAS–乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素
PVA–聚乙烯醇
PVP–聚乙烯吡咯烷酮
PK–药物代谢动力学(phramakokinetic)
RGF–瑞戈非尼
RGF MH–瑞戈非尼一水合物结晶
RGF PVP–瑞戈非尼和PVP的ASD
RGFx_HPMCASy_PVPz–x份瑞戈非尼、y份PVP和z份HPMCAS的ASD
RGF_PVP+X％HPMCAS–RGF_PVP ASD与相对于基质中PVP的量计，X重量％的呈粉末形式的HPMCAS的联合给药的ASD
RGF HPMCAS–瑞戈非尼和HPMCAS的ASD
高效液相色谱(HPLC/UV)：使用由ASI-100T自动进样器和带有YMC-Pack Pro C18RS色谱柱的UVD-340U UV检测器组成的Dionex P580系统。烘箱温度设置为40℃，进样体积为100.0μL。在262nm处测量UV吸收。使用含有0.2％三氟乙酸(TFA)的甲醇和水作为流动相，梯度为65:35至95:5(v:v)，流速设置为1mL/min。
生物相关溶解度研究在37±0.5℃和75rpm下的USP装置2溶解容器中进行。为了获得生物相关条件，使用禁食状态模拟的胃液(FaSSGF)和禁食状态模拟的肠液(FaSSIF)作为溶解介质。对于转移溶解实验，在FaSSIF与500mL浓缩的FaSSIF平衡之前，将剂量为200mg的无定形固体分散体(ASD)制剂溶解在FaSSGF中120分钟。对于一室溶解研究，仅模拟肠道条件下的溶解，将ASD制剂溶解在FaSSIF中。考虑到API过滤器的吸附作用，所有样品均通过0.2μm注射式聚丙烯过滤器过滤，并用甲醇稀释用于HPLC/UV分析。
生物相关过饱和稳定性研究是在总体积为50-60mL和流体动力学条件(约300-400rpm)下，在ASD剂量与FaSSIF介质的当量比下进行的，与上述生物相关溶解度研究方法不同。溶解度研究在放入或没有放入瑞戈非尼一水合物晶种的情况下进行。在放入晶种实验(seeding experiment)中，向溶解系统中加入与加入到ASD中的相同量的晶态瑞戈非尼一水合物。所有样品均通过0.2μm注射式过滤器过滤，并用甲醇稀释用于HPLC/UV分析。
除非另有说明，否则所有平均值均由3次实验运行计算得出。相对标准偏差(RSD)由绝对标准偏差(sd)计算得出，RSD＝sd/平均值*100％。
实施例1：含有无定形的瑞戈非尼和PVP和/或HPMCAS的ASD和瑞戈非尼无定形固体分散体的体外溶解曲线和过饱和稳健性研究
a)固体分散体(ASD)
制备6.224g的瑞戈非尼一水合物(RGF MH，以瑞戈非尼计算的质量)和24.0g PVP(K25型)和/或24.0g HPMCAS(716G型)在有机溶剂中的溶液。对于由瑞戈非尼和PVP组成的ASD，使用85/15丁酮/乙醇(v/v)的混合物作为溶剂，而对于由瑞戈非尼和HPMCAS组成的ASD，使用纯丙酮作为溶剂。对于由瑞戈非尼、PVP和HPMCAS组成的ASD，使用甲醇作为溶剂。使用Rotavapor RII旋转蒸发器(Büchi，Essen，Germany)和Variopro PC3001真空泵(Vacuubrand，Wertheim a.M.，Germany)在60℃下蒸发溶剂。将所得ASD在真空和室温条件下干燥至少24小时。将含有PVP作为单一基质聚合物的ASD制剂和同时含有HPMCAS和PVP的作为基质聚合物的制剂手动研磨并筛分到<125μm的目径。对于含有HPMCAS作为单一基质聚合物的ASD，不进行研磨。表1a列出了所研究的制剂。
表1a：瑞戈非尼无定形固体分散体(ASD)的制剂组成，单位为[％](按重量计)。
制剂名称 瑞戈非尼(RGF) PVP HPMCAS
RGF_PVP 20 80 -
RGF_HPMCAS 20 - 80
试验结果：
1)生物相关溶解度放入晶种试验
b)HPMCAS作为稳定剂
表1.1a.1：生物相关过饱和稳定性研究：HPMCAS共同给药的影响
Figure BDA0003776618470000311
表1.1a.1：(续)
Figure BDA0003776618470000312
如上所述进行了放入RGF MH晶种的生物相关过饱和稳定性研究。
在表1.1a.1中，结果证明放入瑞戈非尼一水合物(RGF MH)晶种对RGF_PVP制剂实现的过饱和以及共同给药的HPMCAS的稳定性质的影响。RGF_PVP导致API快速释放，在90分钟时过饱和度高，但在210分钟后下降。对于RGF_PVP+100％HPMCAS，API释放之后会出现比在RGF_PVP情况下更稳定的过饱和。在RGF_PVP溶解时放入晶种RGF MH会导致在这些时间点溶解的RGF浓度较低。在RGF MH放入晶种条件下共同给药HPMCAS仍允许90分钟后药物快速释放和过饱和稳定。在相对于PVP量的X＝5–100重量％范围内研究HPMCAS共同给药。表1.1a.2中的结果表明RGF过饱和稳定性与所研究的HPMCAS共同给药量无关。
表1.1a.2：生物相关过饱和稳定性研究：HPMCAS共同给药量的影响
Figure BDA0003776618470000321
表1.1a.2(续)
Figure BDA0003776618470000322
b)HPMC作为稳定剂
如上所述进行了放入RGF MH晶种的生物相关过饱和稳定性研究。
除HPMCAS外，HPMC也可作为过饱和稳定剂。使用Methocel E3Premium LV HP MC(DuPont,Luzern,Switzerland)。90分钟后，达到高RGF过饱和，在放入晶种条件下稳定至少258分钟，如表1.1b所示。
表1.1b：HPMC共同给药影响的生物相关溶解结果
Figure BDA0003776618470000323
c)生物相关溶解：胃转移的影响
如上所述对RGF_PVP和RGF_HPMCAS进行了生物相关的一室溶解研究。在表1.2.1中，我们的结果显示RGF_PVP的快速药物释放导致在90分钟时的高过饱和，其稳定至少5小时。相反，对于RGF_HPMCAS，6小时内溶解的RGF较少，但获得的过饱和度稳定超过24小时。
如上所述对RGF_PVP和RGF_HPMCAS进行了生物相关转移溶解研究。如表1.2.2所示，RGF_HPMCAS显示出缓慢溶解到高过饱和，其稳定时间超过24小时。相比之下，RGF_PVP显示出在90分钟时达到快速溶解到降低的过饱和水平。
这些结果表明有必要保护RGF_PVP免受酸性胃条件的影响，以允许快速释放RGF和延长的过饱和。
表1.2.1：生物相关的一室溶解度研究
Figure BDA0003776618470000331
表1.2.2：生物相关转移溶解研究，包括在FaSSGF条件下120分钟后从FaSSGF转移到FaSSIF条件
Figure BDA0003776618470000332
Figure BDA0003776618470000341
d)三元ASD RGF_PVP_HPMCAS在生物相关条件下的溶解
a.肠道条件下的生物相关溶解
为了防止RGF在进入小肠之前在胃部条件下过早沉淀，一种方法是将RGF嵌入由HPMCAS和PVP两种聚合物组成的ASD基质中，形成三元ASD。
如上所述进行了没有放入晶种的生物相关过饱和稳定性研究，结果列于表1.3a中。对于所有研究的三元ASD，在ASD基质中存在HPMCAS的条件下，RGF释放速率降低。
表1.3a：三元ASD RGFx_HPMCASy_PVPz在FaSSIF中的溶解
Figure BDA0003776618470000342
b.肠道条件(包括模拟胃转移)下的生物相关溶解
进行了没有放入晶种的生物相关过饱和稳定性研究。与上述方法不同，实施了溶解介质转移。将ASD溶解在FaSSGF中120分钟。通过添加浓缩的FaSSIF介质，将条件变为FaSSIF条件。结果如表1.3b所示。
与第2小节的RGF_PVP溶解相比，所有研究的三元ASD制剂均显示在FaSSIF介质更换后RGF释放减少。将HPMCAS加入ASD基质不会导致RGFG快速释放和持久的过饱和。
表1.3b：暴露于FaSSGF条件120分钟后，FaSSIF中三元ASD RGFx_HPMCASy_PVPz的生物相关过饱和稳定性研究
Figure BDA0003776618470000351
c.肠道条件下的生物相关溶解，放入RGF MH晶种的影响
如上所述进行了放入RGF MH晶种的生物相关过饱和稳定性研究。表1.3c中给出了这些实验的结果。将这些结果与没有放入RGF MH晶种的生物相关过饱和稳定性研究进行比较，见表1.3a，所有研究的三元ASD都会导致稳健的过饱和。
表1.3c：三元ASD制剂的生物相关放入晶种溶解
Figure BDA0003776618470000352
e)模拟大鼠条件的生物相关溶解
在大鼠条件下进行生物相关溶解。所得结果与体内PK数据一致，如实施例2所示。
如上所述对RGF_PVP和RGF_PVP加HPMCAS进行了生物相关转移溶解研究。为了模拟大鼠的生理条件，将FaSSGF的pH调整为3.2，将FaSSIF的pH调整为5.0，并将从FaSSGF到FaSSIF的转移时间减少到15分钟。
表4.1：模拟大鼠条件下的生物相关转移溶解度
Figure BDA0003776618470000361
如表4.1所示，HPMCAS的共同给药导致在420分钟和24小时时RGF明显过饱和。
实施例2：大鼠体内药代动力学(PK)研究
如上所述制备ASD。
在雄性Wistar大鼠中测定本发明化合物的药代动力学参数。通过管饲法进行药物的口服给药，大鼠的给药体积为5ml/kg。施用剂量计算为50mg RGF/kg大鼠。在施用水中预悬浮的ASD后，在48小时内抽取血样并通过LC/MS进行分析。通过非房室分析(NCA)计算药代动力学参数。计算参数的算法在内部过程描述中定义，并基于药代动力学通用教科书中公布的规则。
大鼠PK研究取样：
将测试动物的血样移入含EDTA钠(或其他抗凝血剂)的试管中。为进行样品制备，将50μl血浆与250μl乙腈混合(沉淀剂乙腈中还含有内标ISTD用于之后的分析测定)，然后在室温下静置5分钟。然后将混合物离心最多8分钟。取出上清液，加入500μl适用于流动相的缓冲液。然后通过LC-MS/MS分析(例如，使用来自Phenomenex的Gemini C18 50mm x 3mm柱的液相色谱法；使用API 6500；SCIEX的质谱法)检查样品以确定单个样品中测试物质的浓度。
表2.1：大鼠中瑞戈非尼的血浆浓度
Figure BDA0003776618470000371
表2.2总结：大鼠中瑞戈非尼ASD的PK研究
PK研究参数 RGF_PVP RGF_PVP+10％HPMCAS
AUC[kg*h/L]<sub>标准,总和</sub> 3.0±41％ 4.1±54％
t1/2[h]<sub>平均值</sub> 7.7±20％ 9.2±21％
c<sub>最大值</sub>[μg/L]<sub>平均值</sub> 12346.8±34％ 14817.3±49％
AUC＝曲线下面积；t1/2＝RGF血浆清除半衰期；c最大值＝观察到的RGF最大血浆浓度
两种ASD制剂均显示大鼠血浆的变异性，结果见表2.1。对于RGF_PVP+10％HPMCAS，AUC、t1/2和c最大值显示出优异的结果，如表2.2所示。模拟大鼠条件的生物相关溶解实验预测了420分钟后延长的过饱和(参见实施例1，第4小节)，这可以通过PK数据证实。
实施例3：包含瑞戈非尼并用HPMCAS包衣的片剂
根据WO 2006/026500中描述的方法制备含有瑞戈非尼的包衣片剂。所述片剂另外用HPMCAS 716G(HPMCAS,Affinisol 716G,Dow Chemical(现为DuPont))包衣，如表3.1所示。
a)固体分散体
制备0.415kg瑞戈非尼一水合物(对应0.40kg瑞戈非尼)和1.60kg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)在4.80kg丙酮和1.20kg乙醇的混合物中的溶液。使用流化床真空造粒机，在60-70℃的温度下，将该溶液喷雾到1.00kg交联羧甲基纤维素钠和1.00kg微晶纤维素的粉末床上。
b)压片
将步骤a)的颗粒碾压并筛分3.15mm和1.0mm。随后将压实的颗粒与0.54kg交联羧甲基纤维素钠、0.0240kg胶态无水二氧化硅和0.0360kg硬脂酸镁共混。在旋转压片机上将这种即用型混合物压制成含有20mg和40mg瑞戈非尼的片剂。
c)PVA薄膜包衣
为了包衣20mg片剂，将0.160kg OpadryTM II 85G35294粉(pink)均匀分散在0.640kg水中。对于包衣40mg片剂，将0.120kg OpadryTM II 85G35294粉均匀分散在0.480kg水中。在35℃的出口空气温度下，将这些包衣悬浮液在穿孔滚筒包衣机中分别喷涂到步骤b)的20mg片剂和40mg片剂上。该包衣方法产生具有光滑表面的均匀包衣片剂。未观察到包衣缺陷。市售的OpadryTM II 85G35294粉含有聚乙烯醇(部分水解)[占总混合物重量的44％]、聚乙二醇(PEG 3350)[占总混合物重量的12.4％]、卵磷脂(大豆)、氧化铁、二氧化钛和滑石粉。
d)HPMCAS薄膜包衣
对于PVA包衣片剂的HPMCAS包衣，将HPMCAS溶解在丙酮中，浓度为6.0％(m/m)。将包衣溶液喷涂到片剂上。包衣过程使用BFC 5滚筒涂布机(Bohle，Ennigerloh，德国)，表3.2给出了参数。在喷涂之前，将片剂加热到35℃的出口空气温度。包衣后，将片剂在室温下干燥72小时以除去残留溶剂。该包衣方法产生具有光滑表面的均匀包衣片剂。未观察到包衣缺陷。每片片剂上共包覆20.1mg HPMCAS。
表3.1：含有瑞戈非尼的片剂组成
Figure BDA0003776618470000381
Figure BDA0003776618470000391
表3.2：HPMCAS包衣的方法参数
参数 值
滚筒转速 17-19rpm
空气流量 140-160Nm<sup>3</sup>/h
空气温度 40℃
雾化气压力 0.3bar
成型压力 0.5bar
喷雾速度 32(初始)–12g/min
测试结果：
如上所述，通过生物相关溶解转移研究，研究了额外HPMCAS包衣对PVA包衣的瑞戈非尼片剂的影响。所得结果列于表3.3，每种配方分别研究了6片。
表3.3：StivargaTM原药(实施例3a)-c))和HPMCAS包衣StivargaTM片剂(实施例3a)-d))的生物相关溶解转移研究
Figure BDA0003776618470000392
Figure BDA0003776618470000401
StivargaTM原始片剂在介质改变为FaSSIF条件后已经直接显示过饱和，而HPMCAS包衣的StivargaTM片剂在90分钟至1440分钟内导致更高的RGF过饱和。
为了提高难溶性瑞戈非尼的生物利用度，肠道条件下过饱和的稳健性至关重要。聚合物可以稳定瑞戈非尼的这种过饱和状态。迄今为止，一种或多种用于过饱和稳定化的聚合物被纳入ASD基质中。结果表明，将瑞戈非尼嵌入ASD基质中与稳定聚合物HPMCAS或作为过饱和稳定聚合物添加的HPMC共同给药的优越性。

Claims (23)

1.一种药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，所述固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂，以及至少一种稳定剂，其中所述稳定剂在所述固体分散体外部，并且所述药物组合物是肠溶包衣的。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述稳定剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物。
3.如权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其混合物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其混合物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其为片剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其为速释片剂。
7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其包含固体分散体，所述固体分散体包含无定形形式的瑞戈非尼。
8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述固体分散体包含选自以下的固体分散基质剂：聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚亚烷基二醇、羟烷基、羟烷基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇化的甘油酯、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、甲壳质、聚糊精、糊精、淀粉、蛋白质、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、棉子糖、山梨醇、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、肌醇、海藻糖、异麦芽酮糖醇、菊糖、麦芽糖糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚环糊精或其混合物。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或其混合物的固体分散基质剂。
10.如权利要求8或9所述的组合物，其包含重量比为1:0.5至1:20的瑞戈非尼和基质剂。
11.如权利要求8至9中任一项所述的组合物，其中所述固体分散基质剂是聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和/或微晶纤维素。
12.如权利要求8至9中任一项所述的组合物，其中药学上可接受的基质剂是聚乙烯吡咯烷酮。
13.如权利要求12中任一项所述的组合物，其包含重量比为1:1至1:5的瑞戈非尼和基质剂。
14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物中固体外部的稳定剂的重量为至少2％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述药物组合物中固体外部的稳定剂的重量为至少5％，基于药物组合物中瑞戈非尼的总重量计。
16.如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中至少一种稳定剂仅存在于肠溶包衣中。
17.如权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其用作用于治疗过度增殖性疾病的药物。
18.如权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其用作药物，其中过度增殖性疾病选自乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移。
19.如权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其用作药物，其中过度增殖性疾病是肝细胞癌或结直肠癌。
20.一种在有需要的受试者中治疗过度增殖性疾病的方法，包括施用有效量的如权利要求1至16中任一项所述的药物组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中过度增殖性疾病是胶质母细胞瘤、结直肠癌、肝细胞癌、肺癌(例如NSCLC)或胃癌。
22.一种药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体其中瑞戈非尼的量为30mg。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是结直肠癌或肝细胞癌。
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