TWI640329B

TWI640329B - 含瑞格非尼之包衣醫藥組成物

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Publication number: TWI640329B
Application number: TW102131928A
Authority: TW
Inventors: 蘇珊史克拉伯斯; 亞德里安芬克; 邁克克雷瑟; 奧里奇歐伯狄克
Original assignee: 美商拜耳保健有限責任公司
Priority date: 2012-09-06
Filing date: 2013-09-05
Publication date: 2018-11-11
Also published as: MY176135A; JP2015527395A; PE20151005A1; EA201590520A1; IL237350A0; NZ705578A; KR20150048872A; RS56019B1; MX2015002815A; CO7310528A2; PH12015500460B1; CU24244B1; WO2014039677A1; US20140065212A1; CY1118839T1; KR102162036B1; PL2892507T3; AP2015008292A0; CR20150114A; ZA201501394B

Abstract

本發明係有關一種包含瑞格非尼(Regorafenib)、其水合物、溶劑合物、代謝物或醫藥上可接受之鹽或其多形物之包衣醫藥組成物及其製法，及其於治療病變上之用途。

Description

含瑞格非尼之包衣醫藥組成物

本發明係有關一種包含瑞格非尼(Regorafenib)、其水合物、溶劑合物、代謝物或醫藥上可接受之鹽或其多形物之包衣醫藥組成物，及其製法及其於治療病變上之用途。

瑞格非尼係4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，如式(I)化合物其係強效抗癌劑及抗血管新生劑，具有各種不同活性，包括對VEGFR、PDGFR、raf、p38、與/或flt-3激酶訊號傳導系統之抑制劑活性，可用於治療各種不同疾病及病症，如：過度增生性病變，如：癌症、腫瘤、淋巴瘤、肉瘤及白血病，其說明於WO 2005/009961。此外，式(I)化合物之鹽類，如：其鹽酸鹽、甲磺酸鹽及苯基磺酸鹽說明於WO 2005/009961中。式(I)化合物之單水合物說明於WO 2008/043446。一種製備高純度瑞格非尼之改良法說明於WO 2011/128261。由於瑞格非尼單水合物之溶解度有限(見表1)，因此可應用之含瑞格非尼之醫藥組成物係呈固態勻散體形式，如WO 2006/026500所說明。

投與藥物之較佳途徑係經口腔投藥。此途徑提供最佳投藥舒適度及方便性。錠劑為經口投藥之較佳醫藥組成物形式。為了方便投與固態調配物，經常需要包衣。包衣之目的在於提供均勻外觀，在儲存期間遮蔽變色、增添顏色以供辨識產品、遮蔽臭味、在操作期間避免沾塵、防止錠劑磨損或磨擦、提高機械安定性、在吞服錠劑時促進及提供較舒適感(尤其當尺寸較大時)、提供輕度保護藥物或保護藥物以免受潮。典型錠劑包衣劑為羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蔗糖、液態葡萄糖、乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯及蟲膠。包衣劑可進一步與可利用之包衣賦形劑混合，或可使用市售現成包衣混合物，如：Opadry^TM II 85G35294粉紅色、Opadry^TM II 85G25457紅色、Opadry^TM II 85G23665橙色。包覆包衣溫度通常依所使用包衣劑及溶劑型態而定。基於聚乙烯基醇之包衣通常在床溫45-48℃(入口空氣溫度60-65℃)下進行。其他包衣材料甚至經常使用更高溫。當包覆包衣過程中使用水性溶劑時，(例如：出口空氣溫度)通常在較高溫度下包覆包衣。

本發明所要解決之問題為提供含高純度瑞格非尼之包衣醫藥組成物，特定言之直接在包覆包衣後及/或儲存後提供。

本發明根據醫藥組成物驚人地減少活性劑降解。

本發明係有關一種醫藥組成物，其包含瑞格非尼(其係式(I)化合物) 瑞格非尼之水合物、溶劑合物、代謝物或醫藥上可接受之鹽、或其多形物，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑，其中該醫藥組成物係包覆包含基於聚乙烯基醇之聚合物及視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑之包衣。

根據本發明醫藥組成物可藉由投與有此需要之患者，而達成所需藥理效應。為了本發明之目的，患者係需要治療特定病症或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括由醫藥上可接受之賦形劑及醫藥有效量之本發明化合物組成之醫藥組成物。醫藥上可接受之賦形劑為相當無毒且在符合活性成份有效活性之濃度下對患者無害之任何賦形劑，因此由載體所致之任何副作用不會損及活性成份之有利效應。化合物之醫藥有效量係可以產生或可以影響所治療特定病症時之用量。

術語「式(I)化合物」或「瑞格非尼」係指4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧醯胺，如式(I)所示。

術語「本發明化合物」或「活性劑」或「活性成份」係指瑞格非尼、瑞格非尼之水合物、溶劑合物、代謝物或醫藥上可接受之鹽或其多形物。

為了本發明目的，溶劑合物係彼等化合物或其鹽與溶劑分子形成固態之化學計量複合物，該等溶劑包括(但不限於)：水、乙醇及甲醇。

水合物為特定型式之溶劑合物，其中溶劑分子為水。本發明化合物之水合物或其鹽為該化合物或其鹽與水之化學計量組成物，如，例如：半-、單-或二-水合物。較佳為瑞格非尼之單水合物。

為了本發明之目的，較佳鹽類為根據本發明化合物之醫藥上可接受之鹽類。合適之醫藥上可接受之鹽類係熟悉此相關技術者所習知，且包括無機酸與有機酸之鹽類，如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸及扁桃酸。此外，醫藥上可接受之鹽類包括無機鹼類之鹽，如：包含鹼性陽離子(例如：Li⁺、Na⁺或K⁺)、鹼土金屬陽離子(例如：Mg⁺²、Ca⁺²或Ba⁺²)、銨陽離子之鹽類，及有機鹼之酸鹽類，包括經脂系與芳香系取代之銨、及四級銨陽離子之鹽類，如：彼等由三乙基胺、N,N-二乙基胺、N,N-二環己基胺、離胺酸、吡啶、N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)及1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)經過質子化或全烷基化所產生者。較佳為瑞格非尼之鹽酸鹽、甲磺酸鹽或苯基磺酸鹽。

為了本發明，瑞格非尼之代謝物包括4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺1-氧化物、4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-(羥基甲基)吡啶-2-羧醯胺、4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-羧醯胺及4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-羧醯胺1-氧化物。

較佳之本發明化合物為瑞格非尼及瑞格非尼之單水合物。

使用本發明醫藥組成物較佳經由口服途徑投藥之活性成份(本發明化合物)總量通常在每天約0.1 mg/kg至約50 mg/kg體重之範圍內。熟悉此相關技術者可依據已知評估該等適用於治療過度增生性病變之標準實驗室技術，採用標準毒性試驗及用於決定治療哺乳動物之上述病症之標準藥理分析法，並由此等結果與已知用於治療此等病症之藥物之結果比較，即很容易決定本發明醫藥組成物之有效劑量。活性成份之投藥量可考量諸如：所採用之特定化合物及劑量單位、投藥模式與時間、治療時間期、所治療患者之年齡、性別及一般狀態、所治療病症之性質與程度、藥物之代謝與排泄之速度、併用藥物及藥物-藥物交互作用之可能性，等等因素，可以在很大範圍內變化。

本發明化合物在醫藥組成物中之較佳含量為4至400 mg，較佳為10至200 mg，更佳為10至100 mg。

本發明酵特別有利態樣為包含4至400 mg，較佳為10至200 mg，更佳為10至100 mg瑞格非尼之醫藥組成物。

本發明化合物(特定言之瑞格非尼)之每日劑量為10至1000 mg，較佳為40至500 mg，更佳為80至320 mg，例如：160 mg。

根據本發明醫藥組成物係每日投與一次或多次，較佳為至多3次，更佳為至多2次。較佳為經口途徑投藥。

儘管如此，隨體重、個人對活性成份之個別反應、製劑型態及投藥之時間與間隔而定，有時候可能宜偏離上述指定劑量。例如：有時候低於上述最低劑量可能即足夠，而其他例子可能必需超過所指定之上限。若投與相當大量時，可能建議在一天內分成數個小劑量投藥。

本醫藥組成物較佳可藉由經口投與所需之患者，來達成所需之藥理效應，並在哺乳動物之藥物釋放、生體可用率與/或相容性上具有有利性質。針對本發明目的，患者係指需要治療特定病症或疾病之哺乳動物，包括人類。

較佳醫藥組成物係立即釋放型錠劑。

根據本發明醫藥組成物較佳係固態醫藥組成物，且係經口或經直腸投藥，較佳為經口投藥。

本發明醫藥組成物包括任何可包覆包衣之固態調配物。

根據本發明醫藥組成物包括(但不限於)：粒劑、丸劑、錠劑、糖衣錠、小藥丸、融溶片或固態勻散體，且可依據相關技藝上已知製造醫藥組成物之方法製備。較佳係錠劑、固態勻散體、丸劑及粒劑。根據本發明醫藥組成物最佳為錠劑。

本發明特別有利之態樣為呈固態勻散體型式之醫藥組成物或包含固態勻散體之醫藥組成物。該固態勻散體可為固態溶液、玻璃溶液、玻璃懸浮液、含在結晶載體中之非晶型沉澱、共晶或偏晶、形成化合物或複合物或其組合。

根據本發明固態勻散體至少包含本發明化合物及醫藥上可接受之基質。

本文所採用術語「基質」或「基質劑」係指可以溶解或分散本發明化合物之聚合性賦形劑、非聚合性賦形劑及其組合。

本發明特別有利之態樣為包含固態勻散體之醫藥組成物，其中該基質包括醫藥上可接受之聚合物，如：聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯基酯共聚物、聚伸烷基二醇類(亦即聚乙二醇)、羥烷基纖維素(亦即羥丙基纖維素)、羥烷基甲基纖維素(亦即羥丙基甲基纖維素)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯基醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇化甘油酯、黃原膠、鹿角菜膠、幾丁聚醣、幾丁質、聚糊精、糊精、澱粉、蛋白質或其混合物。

本發明另一態樣為包含固態勻散體之醫藥組成物，其中該基質包括糖與/或糖醇與/或環糊精，例如：蔗糖、乳糖、果糖、麥芽糖、棉子糖、山梨糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、肌醇、海藻糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、菊糖、麥芽糊精、ß-環糊精、羥基丙基-ß-環糊精或磺基丁基醚環糊精或其混合物。

較佳具體實施例中，使用選自：聚乙烯基吡咯啶酮、共聚維酮(copovidone)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇及聚環氧乙烷所組成群中之至少一種作為固態勻散體中之基質劑。更佳係使用聚乙烯基吡咯啶酮與/或羥丙基纖維素作為基質劑。最佳係使用聚乙烯基吡咯啶酮作為基質劑。

特別有利之具體實施例中，固態勻散體包含本發明化合物(基於無溶劑之瑞格非尼(即式(I)化合物)計算)與基質劑之重量比為1：0.5至1：20，較佳為1：1至1：10，最佳為1：1至1：5。

其他適用於形成固態勻散體之基質之合適賦形劑包括(但不限於)：醇類、有機酸類、有機鹼類、胺基酸類、磷脂類、蠟類、鹽類、脂肪酸酯類、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、及脲類。

固態勻散體可能包含其他醫藥上可接受之成份，如：表面活性劑、填料、崩解劑、再結晶抑制劑、塑化劑、消泡劑、抗氧化劑、抗結塊劑、pH-修飾劑、助滑劑及潤滑劑。

本發明另一項特別有利之態樣為包含交聯羧甲基纖維素鈉、乙醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)、澱粉、微晶纖維素或其組合作為載劑或崩解劑之固態勻散體。該固態勻散體較佳係包含微晶纖維素與/或交聯羧甲基纖維素鈉。

另一項較佳具體實施例中，該固態勻散體包含聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉及視需要選用之微晶纖維素。

特別有利之具體實施例中，該固態勻散體包含本發明化合物(基於無溶劑之瑞格非尼(即式(I)化合物)計算)及載劑與崩解劑總和之重量比為1：0.5至1：20，較佳為1：1至1：10，最佳為1：1至1：6。

本發明固態勻散體可依據相關技藝上已知製造固態勻散體之方法製備，如：融合/融熔技術、熱熔擠出法、溶劑蒸發法(亦即冷凍乾燥法、噴霧乾燥法或在顆粒上分層包覆粉劑)、共沉澱法、超臨界液體技術及靜電紡絲法，其說明於例如：WO 2006/026500。

熱熔擠出或溶劑蒸發技術為較適於製備本發明固態勻散體調配物之方法。

適合利用溶劑蒸發法(如：噴霧乾燥法、分層或流化床造粒法)製造固態勻散體之溶劑可為任何可溶解本發明化合物之化合物。較佳溶劑包括醇類(例如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及丁醇)、酮類(例如：丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮)、酯類(例如：乙酸乙酯及乙酸丙酯)及各種不同其他溶劑，如：乙腈、二氯甲烷、氯仿、己烷、甲苯、四氫呋喃、環狀醚類，及1,1,1-三氯乙烷。亦可使用低揮發性溶劑，如：二甲基乙醯胺或二甲亞碸。亦可使用溶劑之混合物，如：20%乙醇與80%丙酮，及其與水之混合物，只要藥物及若必需使用之基質劑足以溶解讓製程順利操作即可。

較佳具體實施例中，用於製造固態勻散體之溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮或其混合物。更佳係使用乙醇與丙酮之混合物作為溶劑。

本發明特別有利之態樣為其中該固態勻散體實質上呈均質之組成物。

本發明特別有利之態樣為其中本發明化合物實質上呈非晶型之醫藥組成物。

本發明醫藥組成物之包衣包含基於聚乙烯基醇之聚合物作為膜形成劑。根據本發明基於聚乙烯基醇之聚合物包括(但不限於)：完全水解之聚乙烯基醇聚合物、部份水解之聚乙烯基醇聚合物(包含游離醇基及酯化醇基，亦即乙酸酯)、酯化聚乙烯基醇聚合物，例如：聚乙酸乙烯酯聚合物、上述物質與聚乙二醇之共聚物，例如：聚乙烯基醇-聚乙二醇共聚物或上述物質之混合物。較佳係部份水解聚乙烯基醇聚合物。

該包衣中基於聚乙烯基醇之聚合物之含量為佔包衣總量之30至70%，較佳為35至60%，更佳為35至50%重量比。

此外，本發明醫藥組成物之包衣包含視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑，如：塑化劑、著色劑、不透明劑、抗結塊劑、勻散劑及懸浮劑。

包衣中可使用之塑化劑包括(但不限於)：聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、甘油、麥芽糖醇、木糖醇、甘露糖醇、赤蘚糖醇、三油酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、甘油基三乙酸酯、硬脂酸、中鏈三酸甘油酯或其混合物。較佳係聚乙二醇、中鏈三酸甘油酯與/或硬脂酸。

包衣中之塑化劑含量可佔包衣總量之5至30%，較佳為8至25%，更佳為10至20%重量比。

包衣中可使用之著色劑包括(但不限於)：紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、二氧化鈦、靛藍、日落黃FCF、酒石黃、赤蘚紅、喹啉黃、碳黑、花青素、核黃素、胭脂紅、薑黃素、葉綠素、胡蘿蔔素或其混合物。較佳係氧化鐵及二氧化鈦。

包衣中之著色劑總量可佔包衣總量之5至40%，較佳為8至30%，更佳為10至20%重量比。

包衣中可使用之抗結塊劑包括(但不限於)：滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、卵磷脂、大豆卵磷脂、礦物油、巴西棕櫚蠟、乙醯基化單甘油酯、聚山梨酸酯或其混合物。較佳係滑石、卵磷脂、大豆卵磷脂及聚山梨酸酯。

包衣中之抗結塊劑總量可佔包衣總量之3至30%，較佳為5至25%，更佳為10至20%重量比。

包衣中可使用之不透明劑包括(但不限於)：滑石與二氧化鈦。包衣中之不透明劑總量可佔包衣總量之10至45%，較佳為15至35%，更佳為15至25%重量比。

包衣材料可由上述個別成份製備。或者可使用現成混合物，其包括(但不限於)例如：Opadry^TM II 85G35294粉紅色、Opadry^TM II 85G25457紅色、Opadry^TM II 85G23665橙色(由Colorcon供應)、Kollicoat^TM IR白色(由BASF供應)、Sepifilm^TM IR(由SEPPIC供應)。較佳為Opadry^TM II 85G35294粉紅色、Opadry^TM II 85G25457紅色、Opadry^TM II 85G23665橙色。

本發明特別有利之態樣為呈錠劑之醫藥組成物，其包含瑞格非尼、瑞格非尼之水合物、溶劑合物、代謝物或醫藥上可接受之鹽，或其多形物，較佳為瑞格非尼，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑，其中該醫藥組成物係包覆包衣，該包衣包含基於聚乙烯基醇之聚合物及視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。

本發明特別有利之態樣為包含固態勻散體之醫藥組成物，其包含瑞格非尼及至少一種醫藥上可接受之賦形劑，其中該醫藥組成物係包覆包衣，該包衣包含基於聚乙烯基醇之聚合物及視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。

較佳係呈錠劑之包含固態勻散體之醫藥組成物，其包含瑞格非尼及至少一種醫藥上可接受之賦形劑，其中該醫藥組成物係包覆包衣，該包衣包含基於聚乙烯基醇之聚合物及視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。

更佳係根據本發明醫藥組成物為包含固態勻散體之錠劑，其包含瑞格非尼及至少一種選自下列各物所組成群中之醫藥上可接受之基質劑：聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚伸烷基二醇類(如：聚乙二醇)、羥烷基纖維素(如：羥丙基纖維素)、羥烷基甲基纖維素(如：羥丙基甲基纖維素)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯基醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇基化甘油酯、黃原膠、鹿角菜膠、幾丁聚醣、幾丁質、聚糊精、糊精、澱粉、蛋白質或其混合物，較佳為聚乙烯基吡咯啶酮，其中該醫藥組成物係包覆包衣，該包衣包含基於聚乙烯基醇之聚合物及視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。

最佳係本發明醫藥組成物為包含固態勻散體之錠劑，其包含瑞格非尼、聚乙烯基吡咯啶酮(作為醫藥上可接受之基質劑)及微晶纖維素與/或交聯羧甲基纖維素鈉(作為另一種醫藥上可接受之賦形劑)，其中該醫藥組成物係包覆包衣，該包衣包含基於聚乙烯基醇之聚合物(特定言之部份水解之聚乙烯基醇聚合物)及視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。

根據本發明醫藥組成物中，當接受釋放性試驗時，其中4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(IUPAC：4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺)(AFP-PMA)含量佔式(I)化合物含量之等於或低於0.050%，此表示佔0.001%至最高0.050%，較佳含量為等於或低於0.025%，此表示佔0.001%至最高0.025%，最佳含量為等於或低於0.015%，此表示佔0.001%至最高0.015%重量比。咸了解，該釋放性試驗係在整批產品製造完成後沒有不當延遲下進行。在各批產品上市前通常亦需要進行釋放性試驗。

此外，根據本發明醫藥組成物當在產品貨架壽命結束時測試時，其中4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(IUPAC：4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺)(AFP-PMA)之含量佔式(I)化合物含量之等於或低於0.10%，此表示佔0.001%至最高0.10%，較佳含量為等於或低於0.08%，此表示佔0.001%至最高0.08%，最佳含量為等於或低於0.05%，此表示佔0.001%至最高0.05%重量比。

本發明另一態樣為包膜衣醫藥組成物，較佳為包含瑞格非尼之錠劑，且當接受釋放性試驗時，其中4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(IUPAC：4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺)(AFP-PMA)之含量佔瑞格非尼與至少一種醫藥上可接受之賦形劑含量之等於或低於0.050%，此表示佔0.001%至最高0.050%，較佳含量為等於或低於0.025%，此表示佔0.001%至最高0.025%，最佳含量為等於或低於0.015%，此表示佔0.001%至最高0.015%重量比。

較佳為包含瑞格非尼之錠劑，且當接受釋放性試驗時，其中4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(IUPAC：4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺)(AFP-PMA)含量佔瑞格非尼與至少一種醫藥上可接受之賦形劑含量之等於或低於0.050%，此表示佔0.001%至最高0.050%，較佳含量為等於或低於0.025%，此表示佔0.001%至最高0.025%，最佳含量為等於或低於0.015%，此表示佔0.001%至最高0.015%重量比，其中該錠劑係包覆包衣，該包衣包含基於聚乙烯基醇之聚合物(特定言之部份水解之聚乙烯基醇聚合物)及視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。

本發明另一態樣為包含瑞格非尼之包膜衣醫藥組成物，較佳為錠劑，且當在產品貨架壽命結束時測試，其中4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(IUPAC：4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺)(AFP-PMA)含量佔瑞格非尼與至少一種醫藥上可接受之賦形劑含量之等於或低於0.10%，此表示佔0.001%至最高0.10%，較佳含量為等於或低於0.08%，此表示佔0.001%至最高0.08%，最佳含量為等於或低於0.05%，此表示佔0.001%至最高0.05%重量比。

較佳為包含瑞格非尼之錠劑，且當在產品貨架壽命結束時測試，其中4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(IUPAC：4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺)(AFP-PMA)含量佔瑞格非尼與至少一種醫藥上可接受之賦形劑含量之等於或低於0.10%，此表示佔0.001%至最高0.10%，較佳含量為等於或低於0.08%，此表示佔0.001%至最高0.08%，最佳含量為等於或低於0.05%，此表示佔0.001%至最高0.05%重量比，其中該錠劑係包覆包衣，該包衣包含基於聚乙烯基醇之聚合物(特定言之部份水解之聚乙烯基醇聚合物)及視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。

根據本發明醫藥組成物可裝載至包裝系統中，如：附有乾燥劑(如：分子篩)之瓶子或容器中。根據本發明醫藥組成物較佳係裝載至附有分子篩之瓶子中。包含瑞格非尼且視需要包覆包含聚乙烯基醇之包衣之錠劑醫藥組成物更佳係裝載至附有分子篩之瓶子中。包含含有瑞格非尼之固態勻散體且包覆包含基於聚乙烯基醇之聚合物之錠劑醫藥組成物最佳係裝載至附有分子篩之瓶子中。

通常，分子篩係包含精準且一致大小之細密小孔之材料。利用通道大小(例如：0.4 nm(=4 Å，埃))控制可進入分子篩材料孔內之分子或離子物質之最大大小。小分子可進入孔內並吸附，而大分子則不可以。例如：水分子小到足以擠入可讓水分子滲入陷阱之孔內，並保留在孔內。

一種廣泛使用之分子篩材料為矽酸鋁礦物質，例如：沸石。

藥物產品可使用孔徑為0.3 nm(=3 Å，埃)或0.4 nm(=4 Å，埃)之分子篩，因為可有效捕捉大小約0.28 nm(=2.8 Å，埃)之水分子，而較大分子則不可以。較佳為孔徑0.4 nm(=4 Å，埃)之分子篩。所使用之分子篩在25℃下，即使在80%之高相對濕度下，仍具有至少16%(w/w)吸附能力之高度效力。

分子篩可得自商品，如：來自Süd-Chemie之CAN TRI-SORB^TM 4A。

根據本發明醫藥組成物在例如：氣候帶1至2，較佳為氣候帶1至4b下儲存期間，其化學穩定性可維持18個月以上，較佳為24個月以上，最佳為36個月以上。

根據本發明醫藥組成物在例如：氣候帶1至2，較佳為氣候帶1至4b下儲存期間具有化學穩定性且其中4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(AFP-PMA)之含量佔組成物中瑞格非尼含量等於或低於0.100%，此表示佔0.001%至最高0.100%，較佳含量為等於或低於0.08%，此表示佔0.001%至最高0.08%，最佳含量為等於或低於0.050%，此表示佔0.001%至最高0.050%重量比，並維持至少18個月，較佳為至少24個月，最佳為至少36個月。氣候帶為長期穩定性試驗中用於定義儲存條件之習知概念，以測定醫藥產品之貨架壽命。例如：採用在25℃及60%相對濕度下儲存所得數據來判斷氣候帶1至2下之貨架壽命，而採用在40℃及75%相對濕度下儲存所得之數據來判斷氣候帶1至4b之貨架壽命。

儲存在25℃/60%相對濕度下之根據本發明醫藥組成物中AFP-PMA含量之月增率為每個月佔組成物中瑞格非尼含量之等於或低於0.0015%，此表示佔0.0001%至最高0.0015%，較佳為等於或低於0.001%，此表示佔0.0001%至最高0.001%重量比。

儲存在30℃/75%相對濕度下之根據本發明醫藥組成物中AFP-PMA含量之月增率為每個月佔組成物中瑞格非尼含量之等於或低於0.0030%，此表示佔0.0001%至最高0.0030%，較佳為等於或低於0.0025%，此表示佔0.0001%至最高0.0025%重量比。

驚訝地發現，當根據本發明醫藥組成物與分子篩共同包裝時，根據本發明醫藥組成物在儲存期間之副產物(較佳指4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺)形成量低於其與其他乾燥劑(如：矽膠)共同包裝時之含量。

製造過程(包覆包衣)

根據本發明醫藥組成物包括(但不限於)：粒劑、丸劑、錠劑、糖衣錠、小藥丸、融溶片或固態勻散體，較佳係錠劑、固態勻散體、丸劑及粒劑，且可依據相關技藝上已知用於製造醫藥組成物之方法製造，例如：說明於WO 2006/026500之方法。

根據本發明醫藥組成物(較佳為包含瑞格非尼之錠劑)係根據相關技藝上已知方法包覆包衣，如：由含在泛塗覆機(pan coater)或多孔式轉鼓塗覆機(perforated drum coater)中之包衣液體噴灑在醫藥組成物上，但其條件為出口空氣溫度等於或低於42℃，例如：20℃至42℃，較佳為等於或低於40℃，例如：30℃至40℃，最佳為等於或低於38℃，例如：32℃至38℃。包覆包衣步驟中用於溶解或分散包衣材料所使用之溶劑/媒劑為水性溶劑/媒劑，較佳為水。

本發明另一個主題為包含瑞格非尼、瑞格非尼之水合物、溶劑合物、代謝物或醫藥上可接受之鹽、或其多形物(較佳為瑞格非尼)之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係包覆包衣，其中可利用包覆過程得到包衣，其中該包覆過程中之出口空氣溫度等於或低於42℃，例如：20℃至42℃，較佳為等於或低於40℃，例如：30℃至40℃，最佳為等於或低於38℃，例如：32℃至38℃。包覆包衣步驟中所使用之溶劑/媒劑為水性溶劑/媒劑，較佳為水。

使用包含基於聚乙烯基醇之聚合物之包衣材料進行包覆包衣之步驟時，可讓包衣材料，例如：Opadry^TM II 85G35294粉紅色、Opadry^TM II 85G25457紅色、Opadry^TM II 85G23665橙色均勻溶解或分散在溶劑/媒劑中，例如：水中。或者，可由個別組份製備包衣材料。然後在多孔式轉鼓塗覆機中，讓包衣液體噴灑在根據本發明醫藥組成物(例如：錠劑)上。

可在低的包覆包衣溫度溫度下，亦即出口空氣溫度等於或低於42℃，例如：20℃至42℃下，較佳為等於或低於40℃，例如：30℃至40℃下，最佳為等於或低於38℃，例如：32℃至38℃下得到驚人之良好包衣結果。

從無包衣至最終根據本發明包衣醫藥組成物之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(IUPAC：4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2- 羧醯胺)(AFP-PMA)含量以佔瑞格非尼含量計，僅驚人地增加0.0005至0.0030%，較佳為增加0.0005至0.0020%重量比。

因此本發明另一項態樣為製造包含瑞格非尼之包衣醫藥組成物(較佳為錠劑)之方法，其中無包衣醫藥組成物至最終包衣醫藥組成物之該4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(IUPAC：4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺)(AFP-PMA)含量以佔瑞格非尼含量計，僅增加0.0005至0.0030%，較佳為增加0.0005至0.0020%重量比。

治療方法：

本發明亦有關一種使用本發明化合物及其組成物於治療哺乳動物過度增生性病變上之方法。本方法包括對有此需要之哺乳動物(包括人類)投與可以有效治療該病變之本發明化合物或其組成物。過度增生性病變包括(但不限於)：實體腫瘤，如：乳房、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝、皮膚、頭與頸、甲狀腺、副甲狀腺等癌症，及其遠距轉移。彼等病變亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。

乳房癌症實例包括(但不限於)：侵入性導管型癌瘤、侵入性小葉型癌瘤、原位導管型癌瘤及原位小葉型癌瘤。

呼吸道癌症實例包括(但不限於)：小細胞與非小細胞肺癌瘤、及枝氣管腺瘤與肋膜肺臟原胚瘤。

腦癌症實例包括(但不限於)：腦幹與下視丘神經膠質細胞瘤、小腦與大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、及神經外胚層腫瘤及松果體腫瘤。

男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)：攝護腺與睪丸癌症。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)：子宮內膜、子宮頸、卵巢、陰道與外陰癌症，及子宮之肉瘤。

消化道腫瘤包括(但不限於)：肛門、結腸、大腸、食道、膽囊、胃、胰臟、直腸、小腸與唾液腺癌症。

較佳係指大腸癌。

較佳亦指胃腸道基質腫瘤(GIST)。

泌尿道腫瘤包括(但不限於)：膀胱、陰莖、腎、腎盂、輸尿管與尿道癌症。

眼睛癌症包括(但不限於)：眼內黑色素瘤與視網膜母細胞瘤。

肝臟癌症實例包括(但不限於)：肝細胞癌瘤(出現或未出現纖維板層樣變異之肝細胞癌瘤)、膽管癌瘤(肝內膽管癌瘤)及混合肝細胞與膽管細胞癌瘤。

較佳係指肝細胞癌。

皮膚癌症包括(但不限於)：鱗狀上皮細胞癌瘤、卡波西氏肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾(Merkel)細胞皮膚癌與非黑色素瘤皮膚癌。

頭頸癌症包括(但不限於)：喉/下咽部/鼻咽部/口咽部癌症，及唇與口腔癌症。

淋巴瘤包括(但不限於)：與AIDS相關之淋巴瘤、非霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金氏症、及中樞神經系統淋巴瘤。

肉瘤包括(但不限於)：軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤與橫紋肌肉瘤。

白血病包括(但不限於)：急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓性白血病、與毛狀細胞白血病。

此等病變在人體內之特徵已完全判別，而且在其他哺乳動物體內亦有類似病原學，且可藉由投與本發明醫藥組成物來治療。

依據已知評估該等適用於治療過度增生性病變之標準實驗室技術，採用標準毒性試驗及用於決定治療哺乳動物之上述病症之標準藥理分析法，並由此等結果與已知用於治療此等病症之藥物之結果比較，即很容易決定用於治療各所需適應症之本發明化合物之有效劑量。治療其中一種病症之活性成份之投藥量可考量諸如：所採用之特定化合物及劑量單位、投藥模式與時間、治療時間期、所治療患者之年齡與性別、及所治療病症之性質與程度，等等因素，可以有很大變化。

本發明進一步提供一種以本發明化合物於製備用於治療上述病變之醫藥組成物上之用途。

與其他藥劑之組合：

本發明化合物可作為單一藥劑投藥或與一或多種其他藥劑組合投藥，其中該組合不可引發不可接受之副作用。例如：本發明化合物可與其他已知抗過度增生劑或其他適應症之藥劑，等等，及其混合物與組合併用投藥。

可視需要在組成物中添加之抗過度增生劑包括(但不限於)：第11版默克指引(Merck Index)(1996)中癌症化療藥物中所列之化合物(其揭示內容已以引用之方式併入本文中)，如：天冬醯胺酶(asparaginase)、博來黴素(bleomycin)、卡鉑(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、左旋天冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴仁(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)(亞德里黴素(adriamycin))、表紅菌素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、六甲基蜜胺、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、抑特康(irinotecan)、白葉素(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、6-氫硫基嘌呤、美司納(Mesna)、胺甲蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、氫潑尼松(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲芐肼(procarbazine)、樂希吩(raloxifene)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、體得適(tamoxifen)、硫代鳥嘌呤(thioguanine)、癌康定(topotecan)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)與長春地辛(vindesine)。

其他適用於與本發明組成物組合之抗過度增生劑包括(但不限於)：彼等已知可用於治療贅生瘤疾病之化合物，其說明於古德曼與奇曼之醫療藥理基礎(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)(第9版)，Molinoff等人編輯，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁(1996)(其揭示內容已以引用之方式併入本文中)，如：胺苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、L-天冬醯胺酶(asparaginase)、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、克拉屈濱(cladribine)、白消安(busulfan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2',2'-二氟胞苷、多西紫杉醇(docetaxel)、赤型-羥基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、5- 氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、羥助孕酮己酯(hydroxyprogesterone caproate)、去甲氧基道諾紅黴素(idarubicin)、干擾素、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、左旋溶肉瘤素(melphalan)、鄰二氯苯二氯乙烷(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、噴司他丁(pentostatin)、N-亞磷羧基乙醯基胺-L-天冬胺酸鹽(PALA)、光輝黴素(plicamycin)、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮丙酸鹽、硫替帕(thiotepa)、三甲基蜜胺、尿苷及長春瑞賓(vinorelbine)。

其他適用於與本發明組成物組合之抗過度增生劑包括(但不限於)：其他抗癌劑劑，如：抑普能(epothilone)及其衍生物、抑特康(irinotecan)、樂希吩(raloxifene)及癌康定(topotecan)。

通常，上述本發明組合之用法可提供：(1)在縮小腫瘤生長或甚至消除腫瘤上，具有比單獨使用其中任一藥劑時更佳之效力，(2)降低所投與化療劑之投藥量，(3)具有良好患者耐受性之化療法，比使用單一化療藥劑及某些其他組合療法時觀察到較少不良藥理併發症，(4)擴大哺乳動物，尤指人類之不同癌症型式之治療範圍，(5)為接受治療之患者提高反應速率，(6)讓患者存活時間比接受標準化療法者延長，(7)延緩腫瘤發展時間，及/或(8)相較於使用其他癌症藥劑組合產生擷抗效應之已知例子，具有至少與使用彼等單一藥劑時一樣良好之效力及耐受性。

基於本發明之目的，「組合」不僅指包含所有組份之劑型(所謂的固定組合)及包含彼此分開之組份之組合包裝，而且亦包括可同時或依序投藥之組份，只要其可用於預防或治療該相同疾病即可。

熟悉此相關技術者咸了解，可在不偏離本文所指示本發明精神或範圍下，均可改變和修飾本發明。

上文及下文所有引用之公開文獻、申請案與專利案之揭示內容已以引用之方式併入本文中。

除非另有說明，否則重量數據均以重量百分比與重量份數計。

實例：實例1：包含瑞格非尼之包衣錠劑 a)固態勻散體

製備含0.415 kg瑞格非尼單水合物(相當於0.40 kg瑞格非尼)及1.60 kg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)之4.80 kg丙酮與1.20 kg乙醇混合物之溶液，利用流化床真空造粒機，取此溶液噴灑在溫度60-70℃之1.00 kg交聯羧甲基纖維素鈉與1.00 kg微晶纖維素之粉末床上。

b)壓錠

取步驟a)之顆粒經過輥轉壓縮與過篩3.15 mm及1.0 mm。隨後取壓縮之顆粒與0.54 kg交聯羧甲基纖維素鈉、0.0240 kg膠體無水矽石及0.0360 kg硬脂酸鎂混合。取該現成可壓縮之混合物於旋轉壓錠機上壓縮成包含20 mg及40 mg瑞格非尼之錠劑。

c)包覆膜衣

用於包覆20 mg錠劑時，取0.160 kg Opadry^TM II 85G35294粉紅色均勻分散在0.640 kg水中。包覆40 mg錠劑時，取0.120 kg Opadry^TM II 85G35294粉紅色均勻分散在0.480 kg水中。取此等包衣懸浮液，在多孔式轉鼓塗覆機中，在出口空氣溫度35℃下，分別噴灑在步驟b)之20 mg與40 mg錠劑上。包覆包衣過程產生具有平滑表面之均勻包衣錠劑。不可出現包衣缺口。

可自市面上取得之Opadry^TM II 85G35294粉紅色含有聚乙烯基醇(部份性水解)[佔總混合物44%重量比]、聚乙二醇(PEG 3350)[佔總混合物12.4%重量比]、卵磷脂(大豆)、氧化鐵、二氧化鈦與滑石。

亦依不同(亦即更大)規模，製造實例1之調配物。成份比例與儀器之操作原理則相同。

實例A：包含瑞格非尼之基於HPMC之包衣錠劑對照組

錠劑核心相當於依實例1(a-b)所製造但無包衣之錠劑，使用基於羥基丙基甲基纖維素(HMPC)之包衣懸浮液(HPMC 15cP 720g、PEG 3350 24.0g、二氧化鈦23.3g、紅色氧化鐵0.72g、水1480g)，在出口空氣溫度60℃下進行包覆。

試驗結果：

實例1與實例A之間之比較

實例1之無包衣錠劑經過步驟b)後檢測之降解產物4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基醯胺(IUPAC：4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺)(AFP-PMA)含量佔瑞格非尼含量之0.0042%重量比。實例1經過最終步驟c)後，檢測根據實例1之包衣錠劑中AFP-PMA含量為佔瑞格非尼含量之0.0050%重量比。AFP-PMA含量僅增加0.0008%。

當檢測根據實例1但依據較大規模製造之錠劑及包衣錠劑時，得到類似結果。

在對照實例A所使用之無包衣錠劑中檢測到AFP-PMA含量佔瑞格非尼含量之0.0024%重量比。包覆包衣(基於HPMC之包衣)後，根據實例A之包衣錠劑中所檢測到之AFP-PMA含量佔瑞格非尼含量之0.0078%重量比。AFP-PMA含量增加0.0054%。

實例1之儲存安定性

取根據實例1之包衣錠劑裝載至a)25℃與60%相對濕度及b)30℃與75%相對濕度下附有分子篩(CAN TRI-SORB^TM 4A，3g，Süd-Chemie)之HDPE(高密度聚乙烯)瓶中。

同樣地，取根據實例1之包衣錠劑裝載至a)25℃與60%相對濕度及b)30℃與75%相對濕度下附有矽膠(CAN SORB-IT^TM 3g，Süd-Chemie)之HDPE瓶中。

兩種穩定性試驗結果均示於表3。所有試驗均顯示AFP-PMA含量呈接近線性增加。因此，穩定性結果係以數批產物經過至長30個月後決定之平均月增率表示。

可在釋放性試驗中，藉由在包衣錠劑之原始含量中添加各月增量，以便估算包含瑞格非尼之包衣錠劑在每批產物之貨架壽命結束時之AFP-PMA真正含量。同樣地，可推算裝載在附有乾燥劑之瓶中產物在氣候帶之貨架壽命。

Claims

一種醫藥組成物，其包含瑞格非尼(Regorafenib)、瑞格非尼之水合物、代謝物或醫藥上可接受之鹽、或其多形物，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑，其中該醫藥組成物係包覆包衣，該包衣包含基於聚乙烯基醇之聚合物及視需要選用之一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑，其中該代謝物係選自下列組成群組：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺1-氧化物、4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-(羥基甲基)吡啶-2-羧醯胺、4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-羧醯胺及4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-羧醯胺1-氧化物。
根據請求項1之組成物，其係錠劑。
根據請求項1至2中任一項之組成物，其係立即釋放性錠劑。
根據請求項1至2中任一項之組成物，其中該基於聚乙烯基醇之聚合物係水解之聚乙烯基醇聚合物、部份水解之聚乙烯基醇聚合物、酯化之聚乙烯基醇聚合物、其與聚乙二醇之共聚物或其混合物。
根據請求項4之組成物，其中該基於聚乙烯基醇之聚合物為部份水解之聚乙烯基醇聚合物。
根據請求項1至2中任一項之組成物，其中該基於聚乙烯基醇之聚合物之含量佔總包衣含量之30至70%重量比。
根據請求項1至2中任一項之組成物，其中該包衣包含聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、甘油、麥芽糖醇、木糖醇、甘露糖醇、赤蘚糖醇、三油酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、甘油基三乙酸酯、硬脂酸、中鏈三酸甘油酯或其混合物作為塑化劑。
根據請求項7之組成物，其中該塑化劑為聚乙二醇。
根據請求項7之組成物，其中該塑化劑之含量佔總包衣含量之5至30%重量比。
根據請求項1至2中任一項之組成物，其包含含有瑞格非尼之固態勻散體。
根據請求項10之組成物，其包含非晶型態之瑞格非尼及醫藥上可接受之基質，其中該基質包括聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚伸烷基二醇類、羥烷基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯基醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇基化甘油酯、黃原膠、鹿角菜膠、幾丁聚醣、幾丁質、聚糊精、糊精、澱粉、蛋白質、蔗糖、乳糖、果糖、麥芽糖、棉子糖、山梨糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、肌醇、海藻糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、菊糖、麥芽糊精、ß-環糊精、羥丙基-ß-環糊精或磺基丁基醚環糊精或其混合物。
根據請求項11之組成物，其中瑞格非尼與基質劑含量之重量比為1：0.5至1：20。
根據請求項11之組成物，其包含瑞格非尼及聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉與/或微晶纖維素。
根據請求項13之組成物，其中瑞格非尼含量與交聯羧甲基纖維素鈉及/或微晶纖維素總量之重量比為1：0.5至1：20。