MX2015002815A - Composicion farmaceutica recubierta que contiene regorafenib. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica recubierta que contiene regorafenib, un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un polimorfo del mismo y su procedimiento de preparación y su uso para tratar trastornos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA RECUBIERTA QUE CONTIENE REGORAFENIB CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmaceutica recubierta que contiene regorafenib, un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un polimorfo del mismo y su procedimiento de preparación y su uso para tratar trastornos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Regorafenib, que es metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-carboxílico, un compuesto de fórmula (I) es un potente agente anticancerígeno y antiangiogénico, que posee varias actividades incluyendo actividad inhibidora sobre el VEGFR, PDGFR, raf, p38, y/o flt-3 quinasa que señalizan las moléculas, y se puede usar en el tratamiento de varias enfermedades y afecciones como trastornos hiperproliferativos tales como cáncer, tumores, linfomas, sarcomas y leucemias, como se describe en el documento WO 2005/009961. Además sales del compuesto de fórmula (I) tales como su clorhidrato, mesilato y fenilsulfonato se mencionan en el documento WO 2005/009961. El monohidrato del compuesto de fórmula (I) se menciona en el documento WO 2008/043446. Un procedimiento mejorado para la fabricación de regorafenib en alta pureza se describe en el documento WO 2011/128261. Debido a la limitada solubilidad del monohidrato de regorafenib (véase tabla 1), una composición farmacéutica aplicable que contiene regorafenib se encuentra en la forma de una dispersión sólida, como se describe en el documento WO 2006/026500.

Tabla 1: Solubilidad termodinámica de monohidrato regorafenib en diferentes solventes La vía preferente para la administración del fármaco es a través de la cavidad oral. Esta vía proporciona el mayor confort y conveniencia de dosificación. Los comprimidos son formas preferentes de composiciones farmacéuticas para administración oral. A fin de administrar formulaciones sólidas de forma conveniente a menudo es necesario un recubrimiento. El objetivo de un recubrimiento puede ser proporcionar una apariencia homogénea, enmascarar la decoloración durante el almacenamiento, adicionar color para la identificación del producto, enmascarar un mal sabor, evitar el polvo durante la manipulación, evitar la abrasión o fricción de un comprimido, incrementar la estabilidad mecánica, facilitar y dar una sensación más conveniente cuando se ingiere el comprimido, en particular cuando las dimensiones son grandes, proporcionar protección lumínica para el fármaco o proteger el fármaco contra la humedad. Los típicos agentes de recubrimiento del comprimido son hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, sacarosa, glucosa líquida, etil celulosa, acetato ftalato celulosa, y goma laca. Los agentes de recubrimiento se pueden mezclar con otros excipientes de recubrimiento aplicables o se pueden usar mezclas de recubrimiento listas para usar disponibles en el comercio como Opadry™ II 85G35294 rosa, Opadry™ II 85G25457 rojo, Opadry™ II 85G23665 naranja. La temperatura de recubrimiento usualmente depende del tipo de agente de recubrimiento y solvente usado. Los recubrimientos basados en alcohol polivinílico se procesan típicamente a temperaturas de lecho de 45-48°C (temperatura de aire de entrada 60-65°C). A menudo se usan incluso temperaturas más altas para otros materiales de recubrimiento. Cuando se usan solventes acuosos en el procedimiento de recubrimiento (por ej., la temperatura del aire de salida), el recubrimiento usualmente se lleva acabo a temperaturas más elevadas.

El problema a ser resuelto por la presente invención es proveer una composición farmaceutica recubierta que contenga regorafenib en pureza alta, en particular directamente después del recubrimiento y/o después del almacenamiento.

Sorprendentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención muestra una degradación reducida del agente activo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención pertenece a una composición farmacéutica que comprende regorafenib, que es el compuesto de la fórmula (I) un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de regorafenib, o un polimorfo del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para obtener el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente que lo necesita. Un paciente, a los fines de la invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita el tratamiento para la afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están compuestas de un excipiente farmaceuticamente aceptable y una cantidad efectiva desde el punto de vista farmacéutico de un compuesto de la invención. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es cualquier excipiente que sea relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad efectiva del ingrediente activo, de modo que cualquier efecto colateral imputable al vehículo no vicie los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico es esa cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la afección particular que se trata.

La expresión "el compuesto de fórmula (I)" o el término "regorafenib" se refieren a 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-/V-metilp¡r¡din-2-carboxamida, como se describe en la fórmula (I).

La expresión "compuesto de la invención" o "agente activo" o "ingrediente activo" se refieren a regorafenib, un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de regorafenib, o un polimorfo del mismo.

Solvatos para los fines de la invención son aquellas formas de los compuestos o sus sales donde las moléculas de solvente forman un complejo estoiquiométrico en estado sólido e incluyen, pero sin limitación, por ejemplo agua, etanol y metanol.

Hidratos son una forma específica de solvatos, donde la molécula de solvente es agua. Hidratos de los compuestos de la invención o sus sales son composiciones estoiquiométricas de los compuestos o sales con agua, tales como, por ejemplo, hemi-, mono- o di-hidratos. Se da preferencia al monohidrato de regorafenib.

Sales para los fines de la presente invención son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por los expertos en la téenica e incluyen sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacetico, y ácido mandélico. Además, sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de bases inorgánicas, tales como sales que contiene cationes alcalinos (por ej., Li+ Na+ o K+), cationes alcalinotérreos (por ej., Mg+2 , Ca+2 o Ba+2), el catión amonio, como también sales ácidas de bases orgánicas, incluyendo cationes de amonio sustituido alifático y aromático, y cationes de amonio cuaternario, tales como los que surgen de protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, lisina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Se da preferencia a la sal clorhidrato, mesilato o fenilsulfonato de regorafenib.

Metabolitos de regorafenib a los fines de la presente invención incluyen 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoíl}amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida 1 -óxido, 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoíl}amino)-3-fluorofenoxi]-N-(hidroximetil)piridin-2-carboxamida, 4-[4-({[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbamoíl}amino)-3-fluorofenoxi]piridin-2-carboxamida y 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoíl}amino)-3-fluorofenoxi]piridin-2-carboxamida 1-óxido.

Se prefieren el regorafenib y el monohidrato de regorafenib como compuesto de la presente invención.

La cantidad total del ingrediente activo (compuesto de la invención) a ser administrado preferentemente mediante la vía oral, usando la composición farmacéutica de la presente invención, oscilará en general desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Sobre la base de téenicas de laboratorio estándares conocidas para evaluar los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, mediante ensayos de toxicidad estándares y mediante ensayos farmacológicos estándares para la determinación del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, la dosificación efectiva de las composiciones farmacéuticas de esta invención puede ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica. La cantidad del ingrediente activo administrado puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo y tiempo de administración, el período de tratamiento, la edad, el sexo y la condición general del paciente tratado, la naturaleza y la extensión de la afección tratada, la velocidad de metabolismo y excreción del fármaco, las combinaciones de fármaco potenciales y las interacciones fármaco-fármaco, y similares.

Se da preferencia a una cantidad del compuesto de la invención en la composición farmaceutica desde 4 hasta 400 mg, preferentemente desde 10 hasta 200 mg, más preferentemente desde 10 hasta 100 mg.

Un aspecto de la invención de particular interés es una composición farmacéutica que comprende regorafenib en una cantidad de 4 hasta 400 mg, preferentemente desde 10 hasta 200 mg, más preferentemente desde 10 hasta 100 mg.

La dosis diaria del compuesto de la presente invención, en particular regorafenib, es desde 10 hasta 1000 mg, preferentemente 40 hasta 500 mg, más preferentemente 80 hasta 320 mg, por ej., 160 mg, La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se administra una o más, preferentemente hasta tres, más preferentemente hasta dos, veces por día. Se da preferencia a una administración mediante la vía oral.

No obstante, en algunos casos puede ser ventajoso desviarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, el comportamiento individual hacia el ingrediente activo, el tipo de preparación y el tiempo o intervalo sobre el cual se ve afectada la administración. Por ejemplo, en algunos casos menos que las cantidades mínimas antes mencionadas pueden ser suficientes, mientras que el límite superior especificado debe excederse en otros casos. En el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, puede ser aconsejable dividir éstas en varias dosis individuales durante el día.

La composición farmacéutica será utilizada para obtener el efecto farmacológico deseado, mediante la administración preferentemente oral, en un paciente en necesidad de la misma, y tendrá propiedades ventajosas en términos de liberación del fármaco, biodisponibilidad, y/o cumplimiento en mamíferos. Un paciente, para los fines de la invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita el tratamiento para la afección o enfermedad particular.

Se da preferencia a una composición farmaceutica que es un comprimido de liberación inmediata.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es preferentemente una composición farmacéutica sólida y se administra por vía oral o rectal, preferentemente por vía oral.

La composición farmacéutica de la presente invención incluye cualquier formulación sólida que sea aplicable para ser recubierta.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen pero sin limitación gránulos, pellets, comprimidos, grageas, píldoras, fusiones o dispersiones sólidas y se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la téenica para la producción de composiciones farmacéuticas. Se da preferencia a los comprimidos, dispersiones sólidas, pellets y gránulos. Más preferentemente las composiciones desde el punto de vista farmacéutico de acuerdo con la invención es un comprimido.

Un aspecto de la invención de particular interés es una composición farmacéutica en la forma de una dispersión sólida o una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida. La dispersión sólida puede ser una solución sólida, una solución vitrea, una suspensión vitrea, una precipitación amorfa en un vehículo cristalino, eutéctico o monotéctico, formación compuesta o compleja o combinaciones de los mismos.

Una dispersión sólida de acuerdo con la presente invención comprende al menos un compuesto de la invención y una matriz farmacéuticamente aceptable.

El término "matriz" o la frase "agentes de matriz" según se usa en el presente documento se refiere tanto a excipientes poliméricos, excipientes no poliméricos y combinaciones de los mismos, capaces de disolver o dispersar el compuesto de la invención.

Un aspecto de la invención de particular interés es una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida, en la que la matriz comprende un polímero farmacéuticamente aceptable, tal como polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo, polialquilenglicol (es decir, polietilenglicol), hidroxialquil celulosa (es decir, hidroxipropil celulosa), hidroxialquil metil celulosa (es decir hidroxipropil metil celulosa), carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, polimetacrilatos, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, copolímero de alcohol vinílico/ acetato de vinilo, gliceridos poliglicolizados, goma xantano, carragenina, quitosán, quitina, polidextrina, dextrina, almidón, proteínas o una mezcla de los mismos.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida, en la que la matriz comprende un azúcar y/o alcohol de azúcar y/o ciclodextrina, por ejemplo sacarosa, lactosa, fructosa, maltosa, rafinosa, sorbitol, lactitol, manitol, maltitol, eritritol, inositol, trehalosa, isomalto, inulina, maltodextrina, b-ciclodextrina, hidroxipropil-B-ciclodextrina o sulfobutil éter ciclodextrina o una mezcla de los mismos.

En una realización preferente, al menos uno del grupo de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polietilenglicol y óxido de polietileno se usa como agente de matriz en la dispersión sólida. Más preferentemente se usan polivinilpirrolidona y/o hidroxipropil celulosa como agentes de matriz. Con máxima preferencia se usa polivinilpirrolidona como agente de matriz.

En una realización de particular interés, la dispersión sólida comprende el compuesto de la invención (calculado como base de regorafenib libre de solvente, que es el compuesto de fórmula (I)) y el agente de matriz en una relación en peso de 1:0,5 a 1:20, preferentemente 1:1 a 1:10, más preferentemente 1:1 a 1:5.

Los excipientes adecuados adicionales que son útiles en la formación de la matriz de la dispersión sólida incluyen, pero sin limitación, alcoholes, ácidos orgánicos, bases orgánicas, aminoácidos, fosfolípidos, ceras, sales, ésteres de ácido graso, ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitán, y urea.

La dispersión sólida puede contener ciertos ingredientes aceptables farmacéuticos adicionales, tales como tensioactivos, rellenos, desintegrantes, inhibidores de recristalización, plastificantes, antiespumantes, antioxidantes, antiadherentes, modificadores del pH, deslizantes, y lubricantes.

Otro aspecto de la invención de particular interés son las dispersiones sólidas que contienen croscarmelosa sódica, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución (L-HPC), almidón, celulosa microcristalina o una combinación de los mismos como vehículo o desintegrante. Preferentemente la dispersión sólida comprende celulosa microcristalina y/o croscarmelosa sódica.

En otra realización preferente, la dispersión sólida comprende polivinilpirrolidona, croscarmelosa sódica y opcionalmente celulosa microcristalina.

En una realización de particular interes, la dispersión sólida comprende el compuesto de la invención (calculado como base de regorafenib libre de solvente, que es el compuesto de fórmula (I)) y la suma del vehículo y desintegrante en una relación en peso de 1:0,5 a 1:20, preferentemente 1:1 a 1:10, más preferentemente 1:1 a 1:6.

La dispersión sólida de la invención se puede preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos en la téenica para la producción de dispersiones sólidas, tales como la tecnología de fusión/ fundido, extrusión por fundido en caliente, evaporación del solvente (es decir, liofilización, secado por aspersión o estratificación de polvos de gránulos), coprecipitación, tecnología del fluido supercrítico y procedimiento de giro electrostático, que por ejemplo se describen en el documento WO 2006/026500.

Las técnicas de extrusión por fundición en caliente o evaporación del solvente son los procedimientos preferentes para la preparación de formulaciones de dispersión sólida de esta invención.

Un solvente adecuado para la producción de dispersiones sólidas por los procedimientos de evaporación de solvente, tal como el secado por aspersión, la estratificación o granulación de lecho fluido, puede ser cualquier compuesto, en el que el compuesto de la invención se pueda disolver. Los solventes preferentes incluyen alcoholes (por ej., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol), cetonas (por ej., acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona), ésteres (por ej., acetato de etilo y acetato de propilo) y varios otros solventes, tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, hexano, tolueno, tetrahidrofurano, éteres cíclicos, y 1,1,1-tricloroetano. Los solventes de volatilidad inferior, tales como dimetil acetamida o dimetil sulfóxido también se pueden usar. Mezclas de solventes, tales como 20% de etanol y 80% de acetona, también se pueden usar, como también se pueden usar mezclas con agua en la medida que el fármaco, y si fuera necesario el agente de matriz, sean lo suficientemente solubles como para hacer que el procedimiento sea factible.

En una realización preferente, el solvente usado para producir la dispersión sólida es metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetona o una mezcla de los mismos. Más preferentemente se usa una mezcla de etanol y acetona como solvente.

Un aspecto de la invención de particular interes es una composición, en la que la dispersión sólida es sustancialmente homogénea.

Un aspecto de la invención de particular interés es una composición farmacéutica, en la que el compuesto de la invención es sustancialmente amorfo.

El recubrimiento de la composición farmacéutica de la presente invención comprende un polímero basado en alcohol polivinílico como agente formador de película. El polímero basado en alcohol polivinílico de acuerdo con la presente invención incluye, pero sin limitación, un polímero de alcohol polivinílico totalmente hidrolizado, un polímero de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (contiene grupos de alcohol libre y grupos de alcohol esterificado, es decir como acetato), un polímero de alcohol polivinílico esterificado, por ejemplo polímero de acetato de polivinilo, un copolímero del anterior con polietilenglicol, por ejemplo un copolímero de alcohol polivinílico-polietilenglicol o una mezcla de los anteriores. Se da preferencia a un polímero de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado.

El polímero basado en alcohol polivinílico en el recubrimiento está presente en una cantidad de 30 hasta 70%, preferentemente 35 hasta 60%, más preferentemente 35 hasta 50% en peso del recubrimiento total.

Además el recubrimiento de la composición farmacéutica de la presente invención comprende opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como plastificantes, colorantes, opacificantes, agentes antiadhesivos, agentes dispersantes y agentes de suspensión.

Los plastificantes que se pueden usar en el recubrimiento incluyen pero sin limitación polietilenglicol, propilenglicol, sorbitol, glicerol, maltitol, xilitol, manitol, eritritol, glicerol, trioleato, tributil citrato, trietil citrato acetil trietil citrato, gliceril triacetato, ácido esteárico, triglicéridos de cadena media o una mezcla de los mismos. Se da preferencia al polietilenglicol, trigliceridos de cadena media y/o ácido esteárico.

El plastificante en el recubrimiento puede estar presente en una cantidad de 5 hasta 30%, preferentemente 8 hasta 25%, más preferentemente 10 hasta 20% en peso del recubrimiento total.

Los colorantes que se pueden usar en el recubrimiento incluyen pero sin limitación óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido férrico negro, dióxido de titanio, indigotina, amarillo sunset FCF, tartrazin, eritrosina, quinolina amarilla, carbono negro, antocianina, riboflavina, carmina, cúrcumina, clorofila, caroteno o una mezcla de los mismos. Se da preferencia a los óxidos férricos y al dióxido de titanio.

Los colorantes en suma en el recubrimiento están presentes en una cantidad de 5 hasta 40%, preferentemente 8 hasta 30%, más preferentemente 10 hasta 20% en peso del recubrimiento total.

Los agentes antiadhesivos que se pueden usar en el recubrimiento incluyen pero sin limitación talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, lecitina, lecitina de soja, aceite mineral, cera carnauba, monoglicéridos acetilados, polisorbato o una mezcla de los mismos. Se da preferencia al talco, lecitina, lecitina de soja, y polisorbato.

Los agentes antiadhesivos en suma en el recubrimiento están presentes en una cantidad de 3 hasta 30%, preferentemente 5 hasta 25%, más preferentemente 10 hasta 20% en peso del recubrimiento total.

Los opacificantes que se pueden usar en el recubrimiento incluyen pero sin limitación talco y dióxido de titanio. Los opacificantes en suma en el recubrimiento están presentes en una cantidad de 10 hasta 45%, preferentemente 15 hasta 35%, más preferentemente 15 hasta 25% en peso del recubrimiento total.

El material de recubrimiento se puede preparar a partir de los componentes individuales según se mencionó anteriormente. De forma alternativa, se pueden usar las mezclas listas para usar que incluyen pero sin limitación por ejemplo Opadry™ II 85G35294 rosa, Opadry™ II 85G25457 rojo, Opadry™ II 85G23665 naranja (suministrado por Colorcon), Kollicoat™ IR blanco (suministrado por BASF), Sepifilm™ IR (suministrado por SEPPIC). Se da preferencia al Opadry™ II 85G35294 rosa, Opadry™ II 85G25457 rojo, Opadry™ II 85G23665 naranja.

Un aspecto de la invención de particular interés es una composición farmaceutica, que es un comprimido que comprende regorafenib, un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de regorafenib o un polimorfo del mismo, preferentemente regorafenib, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Un aspecto de la invención de particular interés es una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida, que comprende regorafenib, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Se da preferencia a una composición farmacéutica, que es un comprimido que comprende una dispersión sólida que comprende regorafenib, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Más preferentemente la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es un comprimido que comprende una dispersión sólida, que comprende regorafenib y al menos un agente de matriz farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo, polialquilenglicol como polietilenglicol, hidroxialquil celulosa como hidroxipropil celulosa, hidroxialquil metil celulosa como hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, polimetacrilatos, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, copolímero de alcohol vinílico/ acetato de vinilo, glicéridos poliglicolizados, goma xantano, carragenina, quitosán, quitina, polidextrina, dextrina, almidón, proteínas o una mezcla de los mismos, preferentemente polivinilpirrolidona, en la que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Más preferentemente la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es un comprimido que comprende una dispersión sólida que comprende regorafenib, polivinilpirrolidona como agente de matriz farmacéuticamente aceptable y celulosa microcristalina y/o croscarmelosa sódica como otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico en particular un polímero de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

A este respecto, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, cuando se la investiga para prueba de liberación, contiene metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) en una cantidad igual o menor que 0,050%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,050%, preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,025%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,025%, más preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,015%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,015% en peso sobre la base de la cantidad del compuesto de la fórmula (I). Normalmente se entiende que la prueba de liberación se realiza sin una demora indebida después de que se ha completado la producción de un lote del producto. La prueba de liberación además se requiere formalmente antes de que el lote del producto respectivo se pueda comercializar.

Además, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, cuando se la investiga al final de la vida útil del producto, contiene metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) en una cantidad igual o menor que 0,10%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,10%, preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,08%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,08%, más preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,05%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,05% en peso en base a la cantidad del compuesto de la fórmula (I).

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica recubierta con una película, preferentemente un comprimido, que comprende regorafenib y, cuando se la investiga para prueba de liberación, contiene metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) en una cantidad igual o menor que 0,050%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,050%, preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,025%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,025%, más preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,015%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,015% en peso en base a la cantidad de regorafenib y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.

Se da preferencia a un comprimido de regorafenib y, cuando se la investiga para prueba de liberación, contiene metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) en una cantidad igual o menor que 0,050%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,050%, preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,025%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,025%, más preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,015%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,015% en peso en base a la cantidad de regorafenib y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde el comprimido es recubierto por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico, en particular un polímero de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto más de la presente invención es una composición farmacéutica recubierta con una película, preferentemente un comprimido, que comprende regorafenib y, cuando se la investiga al final de la vida útil del producto, metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) en una cantidad igual o menor que 0,10%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,10%, preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,08%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,08%, más preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,05%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,05% en peso en base a la cantidad de regorafenib y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se da preferencia a un comprimido que comprende regorafenib y, cuando se la investiga al final de la vida útil del producto, metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) en una cantidad igual o menor que 0,10%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,10%, preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,08%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,08%, más preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,05%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,05% en peso en base a la cantidad de regorafenib y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable en donde el comprimido es recubierto por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico, en particular un polímero de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se puede envasar en sistemas de envasado como botellas o recipientes junto con un desecador como tamiz molecular. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se envasa en una botella junto con el tamiz molecular. Más preferentemente, la composición farmacéutica, que es un comprimido que comprende regorafenib, opcionalmente recubierta con un recubrimiento que comprende alcohol polivinílico, se envasa en una botella junto con el tamiz molecular. Más preferentemente, la composición farmacéutica, que es un comprimido que comprende regorafenib, opcionalmente recubierta con un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico, se envasa en una botella junto con el tamiz molecular.

En general, un tamiz molecular es un material que contiene poros pequeños de un tamaño preciso y uniforme. El tamaño máximo de la especie molecular o iónica que puede ingresar en los poros de un material de tamiz molecular es controlado por las dimensiones de los canales, por ej., 0,4 nm (= 4 A, Angstrom). Pequeñas moléculas pueden ingresar a los poros y son absorbidas mientras moléculas más grandes no lo son. Por ejemplo, una molécula acuosa es lo suficientemente pequeña e ingresada a la fuerza en los poros que actúan como una trampa para las moléculas acuosas que penetran, que son retenidas dentro de los poros.

Un material de tamiz molecular ampliamente usado son los minerales de aluminosilicato, por ej., zeolitas.

Para el producto fármaco se usa un tamiz molecular con un tamaño de poro de 0,3 nm (= 3 A, Angstrom) o 0,4 nm (= 4 A, Angstrom) porque las moléculas acuosas con un tamaño de aproximadamente 0,28 nm ((= 2,8 A, Angstrom) son efectivamente atrapadas, mientras moléculas más grandes no lo son. Se da preferencia al tamiz molecular con un tamaño de poro de o 0,4 nm (= 4 A, Angstrom). El tamiz molecular usado es muy efectivo con una capacidad de absorción de al menos 16% (p/p) a 25 °C, aún a una humedad relativa alta del 80%.

Los tamices moleculares están disponibles en el comercio como CAN TRI-SORB™ 4A de Süd-Chemie.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es químicamente estable durante más de 18 meses, preferentemente más de 24 meses, más preferentemente más de 36 meses durante el almacenamiento por ej., en zonas climáticas 1 a 2, preferentemente en zonas climáticas 1 a 4b.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es químicamente estable y comprende metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (AFP-PMA) en una cantidad igual o menor que 0,100%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,100%, preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,08%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,08%, más preferentemente en una cantidad igual o menor que 0,050%, que significa desde 0,001% hasta un máximo de 0,050% en peso en base a la cantidad de regorafenib en la composición durante al menos 18 meses, preferentemente al menos 24 meses, más preferentemente al menos 36 meses durante el almacenamiento por ej., en zonas climáticas 1 a 2, preferentemente en zonas climáticas 1 a 4b. Las zonas climáticas son un concepto bien conocido para definir las condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad a largo plazo, a fin de determinar la vida útil de los productos farmacéuticos. Por ejemplo, los datos obtenidos del almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa se usan para justificar una vida útil para las zonas climáticas 1 a 2, por lo que los datos obtenidos del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa se usan para justificar una vida útil para las zonas climáticas 1 a 4b.

La tasa de aumento mensual de la cantidad de AFP-PMA en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención durante el almacenamiento a 25°C / 60 % de humedad relativa es igual o menor que 0,0015%, que significa desde 0,0001% hasta un máximo de 0,0015%, preferentemente igual o menor que 0,001%, que significa desde 0,0001% hasta un máximo de 0,001% en peso en base a la cantidad de regorafenib en la composición por mes.

La tasa de aumento mensual de la cantidad de AFP-PMA en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención durante el almacenamiento a 30°C / 75 % de humedad relativa es igual o menor que 0,0030%, que significa desde 0,0001% hasta un máximo de 0,0030%, preferentemente igual o menor que 0,0025%, que significa desde 0,0001% hasta un máximo de 0,0025% en peso en base a la cantidad de regorafenib en la composición por mes.

Sorprendentemente la generación de productos colaterales preferentemente de metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico durante el almacenamiento de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es menor cuando la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es coenvasada con tamiz molecular en vez de ser co-envasada con otros desecadores como gel de sílice.

Procedimiento de fabricación (recubrimiento) Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen pero sin limitación gránulos, pellets, comprimidos, grageas, píldoras, fusiones o dispersiones sólidas, preferentemente comprimidos, dispersiones sólidas, pellets y gránulos, más preferentemente comprimidos, y se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos en la téenica para la producción de composiciones farmacéuticas que se describen por ejemplo en el documento WO 2006/026500.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, preferentemente un comprimido que comprende regorafenib, es recubierto de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica como pulverización del líquido de recubrimiento en una cubeta o tambor perforado sobre la composición farmaceutica, dio que la temperatura del aire de salida es igual o inferior a 42 °C, por ejemplo 20°C hasta 42°C, preferentemente igual o inferior a 40 °C, por ejemplo 30°C hasta 40°C, más preferentemente igual o inferior a 38 °C, por ejemplo 32°C hasta 38 °C. El solvente/vehículo usado en la etapa de recubrimiento para disolver o dispersar el material de recubrimiento es un solvente /vehículo acuoso, preferentemente agua.

Otro tema de interés de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende regorafenib, un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable, o un polimorfo del mismo, preferentemente regorafenib, en donde la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento, en donde el recubrimiento puede obtenerse o se obtiene mediante un procedimiento de recubrimiento en donde la temperatura del aire de salida en el procedimiento de recubrimiento es igual o inferior a 42 °C, por ejemplo 20°C hasta 42°C, preferentemente igual o inferior a 40 °C, por ejemplo 30°C hasta 40°C, más preferentemente igual o inferior a 38 °C, por ejemplo 32°C hasta 38°C, y el solvente /vehículo usado en la etapa de recubrimiento es un solvente/ vehículo acuoso, preferentemente agua.

La etapa de recubrimiento con un material de recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico se puede conducir disolviendo homogéneamente o dispersando el material de recubrimiento, por ejemplo Opadry™ II 85G35294 rosa, Opadry™ II 85G25457 rojo, Opadry™ II 85G23665 naranja, en el solvente/vehículo, por ejemplo agua. De forma alternativa, el material de recubrimiento se puede preparar a partir de los componentes individuales. El líquido de recubrimiento luego se pulveriza sobre la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, por ejemplo un comprimido, en un recubridor de tambor perforado.

Sorprendentemente, los buenos resultados de recubrimiento se pueden obtener a temperaturas de recubrimiento bajas, es decir, a temperaturas del aire de salida igual o inferior a 42 °C, por ejemplo 20°C hasta 42°C, preferentemente igual o inferior a 40 °C, por ejemplo 30°C hasta 40°C, más preferentemente igual o inferior a 38 °C, por ejemplo 32°C hasta 38°C.

Sorprendentemente, la cantidad de metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-met¡lpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) de la composición farmaceutica sin recubrir a la composición farmacéutica recubierta final de acuerdo con la invención aumenta sólo en 0,0005 hasta 0,0030%, preferentemente en 0,0005 hasta 0,0020% en peso en base a la cantidad de regorafenib.

Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica recubierta, preferentemente un comprimido, que comprende regorafenib, en donde la cantidad de la metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) en la composición farmacéutica sin recubrir a la composición farmacéutica recubierta final aumenta sólo en 0,0005 hasta 0,0030%, preferentemente en 0,0005 hasta 0,0020% en peso en base a la cantidad de regorafenib.

Procedimiento de tratamiento La presente invención además se refiere a un procedimiento para usar el compuesto de la invención y sus composiciones, para tratar los trastornos hiperproliferativos mamíferos. Este procedimiento comprende administrar a un mamífero que lo necesita, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de la invención o composición del mismo, que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero sin limitación tumores sólidos, tales como cánceres de mama, vías respiratorias, cerebro, órganos reproductivos, tubo digestivo, vías urinarias, ojos, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroideo y sus metástasis a distancia. Esos trastornos además incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.

Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero sin limitación, carcinoma ductal invasor, carcinoma lobular invasor, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ.

Ejemplos de cánceres de las vías respiratorias incluyen, pero sin limitación, carcinoma de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, como también adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

Ejemplos de cáncer de cerebro incluyen, pero sin limitación, glioma troncal e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar y cerebral, méduloblastoma, ependimoma, como también tumor neuroectodérmico y pineal.

Los tumores de los órganos reproductivos masculinos incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, pero sin limitación, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y del canal vaginal, como también sarcoma del útero.

Los tumores del tubo digestivo incluyen, pero sin limitación, cáncer anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, retal, del intestino delgado, y glándulas salivares.

Se da preferencia al cáncer colorrectal.

También se da preferencia a los tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

Los tumores de las vías urinarias incluyen, pero sin limitación, cáncer de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter, y canal uretral.

Los cánceres de ojo incluyen, pero sin limitación, melanoma intraocular y retinoblastoma.

Ejemplos de cáncer de hígado incluyen, pero sin limitación, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibromelar), colangiocarcinoma (carcinoma del ducto biliar intrahepático), y mezcla de colangiocarcinoma y carcinoma hepatocelular.

Se da preferencia al cáncer de células hepáticas.

Los cánceres de piel incluyen, pero sin limitación, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células Merkel, y cáncer de piel no melanoma.

Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitación cáncer laríngeo / hipofaríngeo / nasofaríngeo / orofaríngeo, y cáncer de labios y de la cavidad oral.

Los linfomas incluyen, pero sin limitación, linfoma relacionado con SIDA, linfoma de no-Hodgkin, linfoma de células T cutáneo, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.

Los sarcomas incluyen, pero sin limitación, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.

Las leucemias incluyen, pero sin limitación, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia por tricoleucitos.

Estos trastornos han sido bien caracterizados en seres humanos, pero además existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar mediante la administración de composiciones farmaceuticas de la presente invención.

Sobre la base de téenicas de laboratorio estándares conocidas para evaluar los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, mediante ensayos de toxicidad estándares y mediante ensayos farmacológicos estándares para la determinación del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos, que se usan para tratar estas afecciones, la dosificación efectiva de las composiciones farmacéuticas de esta invención puede ser determinada fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a ser administrado en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con estas consideraciones como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y extensión de la afección tratada.

La presente invención además provee el uso del compuesto de la invención para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de los trastornos antes mencionados.

Combinación con otros agentes farmacéuticos: El compuesto de la invención puede ser administrado como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos, donde la combinación no origina efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede combinar con agentes anti-hiperproliferativos conocidos y otros agentes por indicación, y similares, como también con mezclas y combinaciones de los mismos.

Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que se pueden adicionar a las composiciones incluyen, pero sin limitación, compuestos enumerados sobre los regímenes de fármacos de quimioterapia para el cáncer en la 11a Edición del índice Merck, (1996), que se incorpora al presente documento por referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, , carboplatino, carmustina, clorambucil, cisplatino, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicin, daunorubicin, doxorubicin (adriamicina), epirubicin, etoposida, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicin C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocin, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina, y vindesina.

Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para su uso con las composiciones de la invención incluyen, pero sin limitación, aquellos compuestos reconocidos para ser usados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edición), editor Molinoff et al., publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora al presente documento por referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, d ietilsti I bestro 1 , 2', 2'-difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorodeoxiuridina monofosfato, fludarabina fosfato, fluoximesterona, flutamida, hidroxiprogesterona caproato, idarubicin, interferón, medroxiprogesterona acetato, megestrol acetato, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatin, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, testosterona propionato, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorelbina.

Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para su uso con las composiciones de la invención incluyen, pero sin limitación, otros agentes anticancerígenos tales como epotilona y sus derivados, irinotecan, raloxifeno y topotecan.

En general, el uso de las combinaciones de la presente invención mencionados antes serán útiles para: (1) proporcionar una mayor eficacia en la reducción del desarrollo de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo, (2) proveer la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proveer un tratamiento terapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menores complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimioterapias de único agente y otras terapias combinadas, (4) proveer el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cánceres en mamíferos, especialmente seres humanos, (5) proveer una tasa de respuesta más alta entre los pacientes tratados, (6) proveer un período de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados, en comparación con los tratamientos de quimioterapia estándares, (7) proveer un período más largo para el avance del tumor, y/o (8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparación con las instancias conocidas donde otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagónicos.

"Combinación" significa para los fines de la invención no sólo una forma de dosificación que contiene todos los componentes (las denominadas combinaciones fijas), y paquetes de combinaciones que contienen los componentes separados entre sí, sino además componentes que se administran de forma simultánea o secuencial, en la medida que se empleen para la profilaxis o el tratamiento de la misma enfermedad.

Debe ser evidente para un experto en la téenica que se pueden realizar cambios y combinaciones a esta invención sin apartarse del espíritu o ámbito de la invención como se establece en el presente documento.

Todas las publicaciones, solicitudes y patentes mencionadas anteriormente y a continuación se incorporan al presente documento por referencia.

Los datos en peso son, a menos que se establezca lo contrario, porcentajes en peso y las partes son partes en peso.

Ejemplos: Ejemplo 1 : Comprimido recubierto que comprende regorafenib a) Dispersión sólida Se preparó una solución de 0,415 kg de monohidrato regorafenib (correspondiente a 0,40 kg de regorafenib) y 1,60 kg de polivinilpirrolidona (PVP 25) en una mezcla de 4,80 kg de acetona y 1 ,20 kg de etanol. Usando un granulador de vacío de lecho fluidizado, esta solución se pulverizó sobre un lecho de polvo de 1,00 kg de croscarmelosa sódica y 1 ,00 kg de celulosa microcristalina a una temperatura de 60 - 70°C. b) Formación de comprimidos El granulado de la etapa a) se compactó con rodillo y se tamizó 3,15 mm y 1,0 mm. A continuación el granulado compactado se mezcló con 0,54 kg de croscarmelosa sódica, 0,0240 kg de sílice anhidra coloidal y 0,0360 kg de estearato de magnesio. Esta mezcla lista para prensar se comprimió sobre una prensa rotativa para comprimidos en comprimidos que contienen 20 mg y 40 mg de regorafenib. c) Recubrimiento de película Para el recubrimiento de los comprimidos de 20 mg se dispersó 0,160 kg de Opadry™ II 85G35294 rosa de forma homogenea en 0,640 kg de agua. Para el recubrimiento de los comprimidos de 40 mg se dispersó 0,120 kg de Opadry™ II 85G35294 rosa de forma homogénea en 0,480 kg de agua. Estas suspensiones de recubrimiento se pulverizaron sobre los comprimidos de 20 mg y 40 mg respectivamente de la etapa b) en un recubridor de tambor perforado a una temperatura del aire de salida de 35°C. El procedimiento de recubrimiento dio por resultado comprimidos recubiertos de forma uniforme con una superficie lisa. No se pudieron observar defectos de recubrimiento.

El Opadry™ II 85G35294 rosa disponible en el comercio contiene alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado) [44% en peso de la mezcla total], polietilenglicol (PEG 3350) [12,4% en peso de la mezcla total], lecitina (soja), óxidos férricos, dióxido de titanio y talco.

Tabla 2 Composición de comprimidos que contienen regorafenib La formulación del ejemplo 1 ha sido fabricada además en diferentes escalas, es decir más grandes. La relación de los ingredientes y el principio operativo del equipo fue el mismo.

Ejemplo A: Comprimido recubierto con base de HPMC que comprende regorafenib para comparación Los núcleos de comprimido equivalentes a los comprimidos no recubiertos, fabricados como se describe en el ejemplo 1 (a-b), se recubrieron con una suspensión de recubrimiento basada en hidroxipropilmetil celulosa (HMPC) (HPMC 15 cP 720 g, PEG 3350 24,0 g, dióxido de titanio 23,3 g, óxido férrico rojo 0,72 g, agua 1480 g) a una temperatura del aire de salida de 60°C.

Resultados del ensayo: Comparación entre el ejemplo 1 y el ejemplo A El producto de degradación metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico (IUPAC: 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida) (AFP-PMA) se detectó en los comprimidos no recubiertos en el ejemplo 1 después de la etapa b) en una cantidad de 0,0042% en peso en base a la cantidad de regorafenib. Después de la etapa final c) en el ejemplo 1 se detectó 1 AFP-PMA en el comprimido recubierto de acuerdo con el ejemplo 1 en una cantidad de 0,0050% en peso en base a la cantidad de regorafenib. La cantidad de AFP-PMA aumentó sólo en un 0,0008%.

Tasas de aumento análogas se observaron cuando se investigaron los comprimidos y los comprimidos recubiertos de acuerdo con el ejemplo 1 fabricados a escala más grande.

Se detectó AFP-PMA en los comprimidos no recubiertos en el ejemplo A comparativo en una cantidad de 0,0024% en peso en base a la cantidad de regorafenib. Despues del recubrimiento (recubrimiento basado en HPMC) se detectó AFP-PMA en el comprimido recubierto de acuerdo con el ejemplo A en una cantidad de 0,0078% en peso en base a la cantidad de regorafenib. La cantidad de AFP-PMA aumentó sólo en un 0,0054%.

Estabilidad en almacenamiento del ejemplo 1.

Los comprimidos recubiertos de acuerdo con el ejemplo 1 se envasaron en botellas de HDPE (polietileno de alta densidad) junto con el tamiz molecular (CAN TRI-SORB™ 4A, 3g, Süd-Chemie) a a) 25°C y 60% de humedad relativa, y b) 30°C y 75% de humedad relativa.

De forma similar, los comprimidos recubiertos de acuerdo con el ejemplo 1 se envasaron en botellas de HDPE junto con gel de sílice (CAN SORB-IT™ 3g, Süd-Chemie) a a) 25°C y 60% de humedad relativa, y b) 30°C y 75% de humedad relativa.

Los resultados de ambos estudios de estabilidad se representan en la tabla 3. Un aumento casi lineal en la cantidad de AFP-PMA se halló en todos los estudios. Por lo tanto, los resultados de estabilidad se expresan como tasas de aumento mensual medio determinado sobre varios lotes durante un período de hasta 30 meses.

La cantidad real de AFP-PMA presente en los comprimidos recubiertos que contienen regorafenib al final de la vida útil del lote respectivo puede estimarse adicionando los incrementos mensuales respectivos a la cantidad inicial presente en los comprimidos recubiertos en el momento de la prueba de liberación. De igual modo, se puede deducir la vida útil del producto envasado en botella junto con un desecador en una zona climática.

Tabla 3 Resultados de estabilidad de comprimidos que contienen regorafenib

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmaceutica, caracterizada porque comprende regorafenib, un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de regorafenib, o un polimorfo del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento que comprende un polímero basado en alcohol polivinílico y opcionalmente uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables.

2. La composición de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1, caracterizada porque es un comprimido.

3. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque es un comprimido de liberación inmediata.

4. La composición de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero basado en alcohol polivinílico es un polímero de alcohol polivinílico hidrolizado, un polímero de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, un polímero de alcohol polivinílico esterificado, un co-polímero del mismo con polietilenglicol o una mezcla de los mismos.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el polímero basado en alcohol polivinílico es un polímero de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado.

6. La composición de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el polímero basado en alcohol polivinílico está presente en una cantidad de 30 hasta 70% en peso del recubrimiento total.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el recubrimiento comprende polietilenglicol, propilenglicol, sorbitol, glicerol, maltitol, xilitol, manitol, eritritol, glicerol, trioleato, tributil citrato, trietil citrato acetil trietil citrato, gliceril triacetato, ácido esteárico, trigliceridos de cadena media o una mezcla de los mismos como plastificante.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el plastificante es polietilenglicol.

9. La composición de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque el plastificante está en una cantidad de 5 hasta 30% en peso del recubrimiento total.

10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque comprende una dispersión sólida que comprende regorafenib.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende regorafenib en un estado amorfo y una matriz farmacéuticamente aceptable en la que la matriz comprende polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo, polialquilenglicol, hidroxialquilo, hidroxialquil metil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, polimetacrilatos, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, copolímero de alcohol vinílico/ acetato de vinilo, glicéridos poliglicolizados, goma xantano, carragenina, quitosán, quitina, polidextrina, dextrina, almidón, proteínas, sacarosa, lactosa, fructosa, maltosa, rafinosa, sorbitol, lactitol, manitol, maltitol, eritritol, inositol, trehalosa, isomalto, inulina, maltodextrina, b-ciclodextrina, hidroxipropil-B-ciclodextrina o sulfobutil éter ciclodextrina o una mezcla de los mismos.

12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizada porque comprende regorafenib y el agente de matriz en una relación en peso de 1:0,5 a 1:20.

13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada porque comprende regorafenib y polivinilpirrolidona, croscarmelosa sódica y/o celulosa microcristalina.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende regorafenib y la suma de croscarmelosa sódica y/o celulosa microcristalina en una relación en peso de 1:0,5 a 1:20.

15. Una composición farmaceutica recubierta con película, caracterizada porque comprende regorafenib, en la que la cantidad de metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carboxílico es igual o menor que 0,100 % en peso en base a la cantidad de regorafenib.

16. Un envase, caracterizado porque contiene tamiz molecular y una composición farmacéutica que comprende regorafenib.

17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende regorafenib, un hidrato, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de regorafenib, o un polimorfo del mismo, preferentemente regorafenib, en la que la composición farmacéutica está recubierta por un recubrimiento, en la que el recubrimiento se puede obtener mediante un procedimiento de recubrimiento en el que la temperatura del aire de salida en el procedimiento de recubrimiento es igual a, o inferior a, 42 °C.

18. Un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica recubierta con película que comprende regorafenib, caracterizado porque el líquido de recubrimiento es pulverizado sobre la composición farmacéutica en una cubeta o en un recubridor de tambor perforado y la temperatura del aire de salida durante el recubrimiento es igual a, o inferior a, 42 °C.