CN105879049B - 一种瑞戈非尼与β-环糊精的包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞戈非尼与β‑环糊精的包合物及其制备方法。包合物是以瑞戈非尼作为药物活性成分，β‑环糊精作为主体分子(host)，瑞戈非尼分子与β‑环糊精分子的摩尔比为1：1，形成包合物。本发明的生物利用度大大提高，制备方法简便易行，条件温和，适合工业化生产，制得的包合物对结肠癌靶向给药具有极好的针对性，且安全性好，可有效克服瑞戈非尼本身水溶性差和生物利用度低的缺点。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体地说，涉及一种新型的瑞戈非尼与β-环糊精的包合物，及其该包合物的制备方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)是由德国Bayer Healthcare公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药，主要用于治疗转移性结肠直肠癌，商品名称为Stivarga。该药为薄膜衣片，药用成分为其一水合物，于2012年9月27日获美国FDA批准上市。瑞戈非尼作为新型的口服多靶点激酶抑制剂，靶向作用涉及肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的多个蛋白激酶，具有广泛的抗肿瘤活性。基于COR-RECT和GRID两项III期临床试验临床获益的结果，美国FDA已批准瑞戈非尼用于转移性结直肠癌和进展期胃间质瘤的治疗。体外生化实验结果显示，瑞戈非尼对VEGFR-2、PDGFR-β、bFGFR-1和c-Kit的抑制活性强于索拉非尼(Sorafenib)，而对TIE-2的抑制作用其更具广泛的抗血管生成活性，对MAP激酶p38独特的抑制作用。
瑞戈非尼几乎不溶于水，属于BCS(biopharmaceutics classification system)II类药物，即低溶解度高渗透性，此类药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程。一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。环糊精包合技术是一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物。这种包合物是由主分子(host molecule)和客分子(guest molecule)两种组分加和组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊。药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高。β-环糊精(β-CD)独特的笼状结构可以包合药物分子形成包合物，此时药物分子被包含于β-CD分子空腔中，具有很高的分散度，同时由于β-CD外部多羟基的亲水性，使包合物具有良好的可润湿性，从而达到对难溶性药物的增溶效果。
专利(WO2008/058644A1、WO2008/055629A1、CN101547903A)报道瑞戈非尼存在四种晶型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及一水合物晶型，四种晶型的水溶性都很差，其中一水合物晶型是四种晶型中溶解性最好的，但其在水中的也几乎不溶。中国专利CN103923001要求保护瑞格非尼的2-羟基乙磺酸盐(依西酸盐)和乙基磺酸盐及其晶型，但这两种盐型在水溶液和pH4.1的水溶液中的溶解性与瑞戈非尼一水合物晶型一样，均几乎不溶，没有真正达到改善其溶解性的目的。中国专利CN101287463报道了瑞戈非尼固体分散体组合物及制备方法，但没有相关溶解性改善的证据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水溶性好、稳定性高的瑞戈非尼-β-环糊精(RG-β-CD)包合物，及其制备方法，并对其结构进行表征。该药物包合物的制备提高了原料药的溶解性、稳定性和生物利用度，并为瑞戈非尼新制剂的研发提供了一条途径。
本发明中用到的药物活性成为为瑞戈非尼(Regorafenib)，其化学名为：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式为：C21H15ClF4N4O3，其结构式如式a所示。本发明中用到的主分子(host)为β-环糊精(β-CD)，分子式为：C42H70O35，其结构式如b式所示。β-环糊精能增加难溶性药物的溶解度和稳定性，促进药物吸收，掩盖药物不良气味，作为药物载体，目前已广泛用于各种给药系统。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明公开了一种瑞戈非尼-β-环糊精包合物，所述的包合物是以瑞戈非尼作为药物活性成分，β-环糊精作为主体分子(host)，瑞戈非尼分子与β-环糊精分子的摩尔比为1：1，形成包合物。
作为进一步地改进，本发明所述的包合物用CuKα作为特征X射线进行衍射分析，以衍射角2θ，±0.2°表示X-射线衍射包含6.07°，7.19°，9.74°，10.06°，11.92°，12.16°，14.16°，14.64°，15.16°，15.54°，15.72°，17.60°，17.82°，18.60°，18.72°，19.76°，20.84°，21.38°，24.06°，25.86°处的特征峰。图1是瑞戈非尼-β-环糊精包合物的XRD谱图。
与瑞戈非尼和β-环糊精的特征衍射峰明显不同，说明因主客分子之间的相互作用，形成了新的物相。瑞戈非尼-β-环糊精包合物的热重谱图(TG)显示，在室温至150℃范围内，其失重率为13.9％，表明结构中含有结晶水；其差热谱图(DSC)显示，在76.8℃，131.9℃处有两个吸热峰，已无瑞戈非尼(213.7℃)和β-环糊精(282.0℃)的熔点峰和熔融分解峰，说明瑞戈非尼已被β-环糊精包合，形成了一种新的物质；瑞戈非尼-β-环糊精包合物的分解温度(峰顶值)为293.4℃，生成包合物后瑞戈非尼的热稳定性大大提高(瑞戈非尼生成包合物前的分解温度为214.2℃)。红外光谱显示，瑞戈非尼-β-环糊精包合物中，瑞戈非尼的部分特征峰(1720cm-1处的C＝O伸缩振动峰)消失或减弱，而β-环糊精中C-O伸缩振动，-OH伸缩振动峰均向高频位移了几个到十几个单位，1641cm-1处的C＝O吸收峰消失，可以推断β-环糊精对瑞戈非尼有包合作用，且只有部分基团被包裹于β-环糊精的空腔中。包合物图谱中也未出现新的吸收峰，表明包合物中无新的化学键产生，它们之间只是分子间作用力或氢键相互作用。核磁共振1H-NMR谱显示，瑞戈非尼-β-环糊精包合物中，瑞戈非尼的一些氢(氧原子连接的一个苯环和一个吡啶环上的氢以及氨基上的氢)已消失，只有三氟甲基相连的苯环上的氢还在，说明β-环糊精已部分包合了瑞戈非尼，产生了屏蔽作用，证明了包合物形成。核磁共振NOESY spectrum谱显示，瑞格非尼中的三氟甲基相连的苯环上的氢与β-环糊精分子中的羟基相关，证明两者间有氢键作用。
一种瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，将瑞戈非尼和β-环糊精以摩尔比为1：1投料，加入到一定体积的的乙醇与水的混合溶剂中，加热至60～85℃，搅拌，直至完全溶清，再继续搅拌15～30小时，停止加热和搅拌，自然降温，降至15～30℃，析晶时间约4～8小时，直到析晶完全，抽滤，烘干，即得瑞戈非尼-β-环糊精包合物。
作为进一步地改进，本发明所述的混合溶剂中，乙醇与水的体积比为1：1至3：1。
作为进一步地改进，本发明所述的反应体系中溶质和溶液的物质的量(摩尔)体积(毫升)比为1:40-100。
作为进一步地改进，本发明所述的烘干是在25℃温度下真空干燥。
本发明还公开了一种瑞戈非尼-β-环糊精包合物在治疗结肠癌和胃肠道间质瘤中的应用。
本发明中检测药物包合物结构及性能的仪器如下：
X射线粉末衍射仪：日本理学公司，型号为D/Max-2550PC，Cu-Kα辐射，管电压40KV，管电流250mA，扫描速度5°/min，步宽0.02°，扫描范围3-40°(2θ)的θ-2θ连续扫描。
综合热分析仪：美国TA公司，型号为SDTQ600，吹扫气：氮气120ml/min，升温速度10℃/min，温度范围：室温～400℃。
差示扫描量热仪：美国TA公司，型号为DSCQ100，吹扫气：氮气120ml/min，升温速度10/min，温度范围：室温～275℃。
傅里叶红外光谱仪：德国Bruker公司，型号为Vector 22，扫描波数范围：4000-400cm-1。
核磁共振光谱：仪器型号：Bruker DMX-500核磁共振仪，测定条件：溶剂:DMSO-d6
紫外吸收光谱(UV)：采用Dynamica HALO DB-20紫外分光光度计，将样品配制成一定浓度溶液，并用同批溶剂作为空白对照，采用1cm吸收池在200～400nm范围内测定。仪器校正与检定按中国药典2015版附录进行校正。
本发明相对于现有技术的有益效果如下：
1)、本发明针对瑞戈非尼水溶性差，几乎不溶于水，采用包合技术，改善其水溶性。瑞戈非尼被β-环糊精包合后，大大增加它的溶解性，提高它的稳定性，还可降低其肠胃道的刺激性和不良反应并延长药物的释放时间和提高其生物利用度，并具有结肠靶向性，同时应用β-环糊精包合技术可有效避免或减少有机溶剂、表面活性剂和脂类的应用。溶解性实验显示(表1)，瑞戈非尼-β-环糊精包合物在水，pH1.2酸性溶液和pH6.8磷酸缓冲溶液中溶解度大大增加。
表1瑞戈非尼一水合物晶型和瑞戈非尼-β-环糊精包合物的溶解度(37℃)
2)、本发明的生物利用度大大提高。体内实验显示：瑞戈非尼-β环糊精包合物在血液中的浓度是瑞戈非尼的三倍，而在肝脏单独使用瑞戈非尼的浓度是瑞戈非尼-β环糊精包合物的三倍，说明瑞戈非尼-β环糊精包合物的首过效应中瑞戈非尼在肝脏代谢较少，进入血液中的浓度提高，由于在肝脏中代谢浓度减低，对肝脏损伤减小。在其他代谢途径组织中瑞戈非尼-β环糊精包合物和瑞戈非尼的浓度无显著性差异。
3)、体内肿瘤抑制实验显示，瑞戈非尼-β环糊精包合物组肿瘤明显被抑制，而瑞戈非尼组在一周后出现肿瘤体积增加。
4)、本发明包合物的制备方法简便易行，条件温和，适合工业化生产。
5)、本发明制得的包合物对结肠癌靶向给药具有极好的针对性，且安全性好，可有效克服瑞戈非尼本身水溶性差和生物利用度低的缺点。
附图说明
图1是瑞戈非尼-β-环糊精包合物的XRD谱图；
图2是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼与β-环糊精物理混合物、瑞戈非尼-β-环糊精包合物的XRD谱图的叠加图；
图中，(a)RG-β-CD包合物，(b)RG/β-CD物理混合物，(c)β-CD(d)RG；图中瑞戈非尼与β-环糊精混合物的XRD谱图是瑞戈非尼原料药与β-环糊精的XRD谱图的简单叠加，而瑞戈非尼β-环糊精包合物的谱图既不同于原料药瑞戈非尼也不同于β-环糊精，证明有新的物相生成，为制备得到的瑞戈非尼和β-环糊精的包合物。
图3是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼与β-环糊精物理混合物、瑞戈非尼-β-环糊精包合物的TG图的叠加图；
图中，(a)RG-β-CD包合物，(b)RG/β-CD物理混合物，(c)β-CD(d)RG；瑞戈非尼没有失水峰，β-环糊精在25-75℃有两个失水台阶，共失水11.3％，瑞戈非尼-β-环糊精包合物在25-150℃不断有失水，且在300℃左右开始熔融分解，与瑞戈非尼有很大差别，说明β-环糊精已基本包合瑞戈非尼，并提高了药物的耐热分解能力，对于物理混合物的曲线(b)，基本上是曲线
(c)(d)的叠加。
图4是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼与β-环糊精物理混合物、瑞戈非尼-β-环糊精包合物的DSC叠加图；
图中，(a)RG-β-CD包合物，(b)RG/β-CD物理混合物，(c)β-CD(d)RG；由图可知，包合物与混合物以及瑞戈非尼本身具有明显差别。在瑞戈非尼-β-环糊精包合物的曲线中，共有三个吸热峰(76.8℃，131.9℃，192.8℃)，已无瑞戈非尼(213.7℃)和β-环糊精(282.0℃)的熔点峰和熔融分解峰，而瑞戈非尼和β-环糊精的物理混合物具有两者的熔点峰，说明瑞戈非尼已被β-环糊精包合，形成了一种新的物质。
图5是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼与β-环糊精物理混合物、瑞戈非尼-β-环糊精包合物的红外光谱(IR)叠加图；图中，(a)RG-β-CD包合物，(b)RG/β-CD物理混合物，(c)β-CD,(d)RG；
由图可见瑞戈非尼-β-环糊精包合物的红外光谱图与其对应的物理混合物的完全不同。瑞戈非尼(曲线d)在3350cm-1处-NH2伸缩振动强峰，3142cm-1，3076cm-1为C-H吸收峰，1721cm-1处C＝O伸缩振动，1658cm-1，1546cm-1，1486cm-1为苯环的强吸收峰；β-环糊精(曲线c)在3440cm-1附近为-OH的伸缩振动吸收峰，2922cm-1附近为-CH2的反对称伸缩振动吸收峰，1416cm-1附近显示-CH2的弯曲振动吸收峰，1641cm-1处-COOH中C＝O键的吸收峰；瑞戈非尼和β-环糊精的物理混合物(曲线b)中，瑞戈非尼的吸收峰基本都存在，只是叠加了β-环糊精的某些吸收峰，其吸收峰的强弱与曲线d有些差别；在曲线a中，部分特征峰(1720cm-1处的C＝O伸缩振动峰)消失或较弱，而β-环糊精中C-O伸缩振动，-OH伸缩振动峰均向高频位移了几个到十几个单位，1641cm-1处的C＝O吸收峰消失,可以推断β-环糊精对瑞戈非尼有包合作用，且只有部分基团被包裹于β-环糊精空腔中。
图6是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼-β-环糊精包合物的H-NMR谱的叠加图；
瑞戈非尼-β-环糊精包合物中，瑞戈非尼的一些氢(氧原子连接的一个苯环和一个吡啶环上的氢以及氨基上的氢)已消失，只有三氟甲基相连的苯环上的氢还在，说明β-环糊精已部分包合了瑞戈非尼，产生了屏蔽作用，证明了包合物形成，图中，In表示瑞戈非尼-β-环糊精包合物。
图7是瑞戈非尼-β-环糊精包合物的NOESY spectrum图；
从图可见，瑞格非尼中的三氟甲基相连的苯环上的氢与β-环糊精分子中的羟基相关，证明两者间有分子间作用力或氢键。
图8是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼-β-环糊精包合物在水、pH1.2酸性溶液和pH6.8磷酸缓冲溶液中溶解速率图；
从图可见，瑞戈非尼-β-环糊精包合物在三种溶出介质中的溶出度是都是最好的，其最大溶出浓度分别约为瑞戈非尼的100倍(H2O)，400倍(pH1.2)和110倍(pH6.8)。
图9是瑞戈非尼(RG)和瑞戈非尼-β环糊精包合物体内分布曲线；
从图可见，瑞戈非尼-β环糊精包合物在血液中的浓度是瑞戈非尼的三倍，而在肝脏单独使用瑞戈非尼的浓度是瑞戈非尼-β环糊精包合物的三倍，说明瑞戈非尼-β环糊精包合物的首过效应中瑞戈非尼在肝脏代谢较少，进入血液中的浓度提高，由于在肝脏中代谢浓度减低，对肝脏损伤减小。在其他代谢途径组织中瑞戈非尼-β环糊精包合物和瑞戈非尼的浓度无显著性差异。说明瑞戈非尼-β环糊精包合物体内生物利用度明显优于瑞戈非尼，但其对肝脏的毒性又明显低于瑞戈非尼。
图10是瑞戈非尼及瑞戈非尼-β环糊精包合物的体内肿瘤抑制曲线；
从图可见，瑞戈非尼-β环糊精包合物组肿瘤明显被抑制，而瑞戈非尼组在一周后出现肿瘤体积增加。
具体实施方式
下面通过附图和实施例进一步对本发明中所述方法进行描述，但本发明保护范围不受实施例限制，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以限定本发明的保护范围。
实施例1瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
精密称取β-环糊精1.134g(1mmol)和瑞戈非尼0.482g(1mmol)至茄型瓶中，加70％的乙醇40ml放入水浴锅中边搅拌边加热到85℃，溶清后继续搅拌，搅拌时间不小于24小时，然后取出放置室温(15～30℃)，静置析晶，析晶时间约8～10小时，直至析晶完全，抽滤，烘干(25℃真空干燥)，即得。
实施例2瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
精密称取β-环糊精1.134g(1mmol)和瑞戈非尼0.482g(1mmol)至茄型瓶中，加70％的乙醇100ml放入水浴锅中边搅拌边加热到75℃，溶清后继续搅拌，搅拌时间不小于24小时，然后取出放置室温(15～30℃)，静置析晶，析晶时间约8～10小时，直至析晶完全，抽滤，烘干(25℃真空干燥)，即得。
实施例3瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
精密称取β-环糊精1.134g(1mmol)和瑞戈非尼0.482g(1mmol)至茄型瓶中，加50％的乙醇80ml放入水浴锅中边搅拌边加热到85℃，溶清后继续搅拌，搅拌时间不小于24小时，然后取出放置室温(15～30℃)，静置析晶，析晶时间约8～10小时，直至析晶完全，抽滤，烘干(25℃真空干燥)，即得。
实施例4瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
精密称取β-环糊精1.134g(1mmol)和瑞戈非尼0.482g(1mmol)至茄型瓶中，加60％的乙醇70ml放入水浴锅中边搅拌边加热到85℃，溶清后继续搅拌，搅拌时间不小于24小时，然后取出放置室温(15～30℃)，静置析晶，析晶时间约8～10小时，直至析晶完全，抽滤，烘干(25℃真空干燥)，即得。
实施例5瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
精密称取β-环糊精1.134g(1mmol)和瑞戈非尼0.482g(1mmol)至茄型瓶中，加75％的乙醇42ml放入水浴锅中边搅拌边加热到85℃，溶清后继续搅拌，搅拌时间不小于24小时，然后取出放置室温(15～30℃)，静置析晶，析晶时间约8～10小时，直至析晶完全，抽滤，烘干(25℃真空干燥)，即得。
实施例6测定瑞戈非尼-β-环糊精包合物在水、pH1.2酸性溶液和pH6.8磷酸缓冲溶液中的平衡溶解度
称取适量的瑞戈非尼和瑞戈非尼-β-环糊精包合物样品，分别加入适量的注射用水、pH1.2酸性溶液和pH6.8磷酸缓冲溶液，于37±0.5℃恒温搅拌48h，达到溶解平衡后，用0.45μm的过滤器过滤，弃去初滤液，取续滤液在最大吸收波长处测定吸光度值，用标准曲线法计算其对应的浓度，得到平衡溶解度。
实施例7测定瑞戈非尼-β-环糊精包合物在水、pH1.2酸性溶液和pH6.8磷酸缓冲溶液中的溶出速率，并与瑞戈非尼一水合物晶型进行对比
分别取瑞戈非尼(0.5g)、瑞戈非尼-β-环糊精包合物(2g)粉末分别加入500mL水(加0.2％SDS(十二烷基硫酸钠))、pH1.2酸性水溶液(加0.2％SDS(十二烷基硫酸钠))和pH6.8磷酸缓冲溶液(加0.2％SDS(十二烷基硫酸钠))中，置水浴锅中，以温度37℃，转速100rpm缓慢搅拌，在1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、40、50、60、90、120、150、180min时取样5mL过0.24μm的微孔滤膜至离心管中，每次取样完成后加等温等量的溶出空白介质。为使测定得到的吸光度值在规定范围内，取样得到的澄清溶液用相应的空白介质稀释一定的倍数，在最大吸收波长处测定所制备溶液的吸光度。每个样品平行测定3次。用标准曲线法计算其对应的浓度，绘制出对应的溶出曲线。
实施例8瑞戈非尼和瑞戈非尼-β-环糊精包合物在小鼠体内的分布实验
BALB/c裸鼠(16-18克)，给药前禁食12小时(自由饮水)，瑞戈非尼(RG)和瑞戈非尼-β环糊精包合物(RG-βCD)用分别用生理盐水配成250微克/毫升和1000微克/毫升(相当于250毫克/毫升瑞戈非尼的量)。每只裸鼠口服给药80微克/200微升。给药2小时后，眼眶取血并解剖取裸鼠组织：肝、肾、胰和肺组织，用0.1mol/L的PBS洗涤组织，吸干称重，用2毫升组织匀浆器研磨，用流动相震荡萃取，用三氟醋酸沉淀蛋白，用NaOH中和，定容后离心去蛋白。准确移取一定量的上清液定容至2毫升容量瓶，进行高效液相色谱分析。
瑞戈非尼高效液相色谱分析条件，检测波长：262nm，色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(5um,4.6×250mm)，流动相：含0.5m mol/L醋酸铵的水溶液：乙腈＝3:7，流速：1毫升/分钟，柱温：40℃。
实施例9瑞戈非尼及瑞戈非尼-β环糊精包合物的体内肿瘤抑制实验
BALB/c裸鼠(16-18克)15只，用SW620结肠癌细胞株荷瘤，每只裸鼠注射6×106个细胞，待肿瘤长至60-10mm3后，随机分为三组，分别为PBS对照组、瑞戈非尼组和瑞戈非尼-β环糊精包合物组，每周1,3,5给药，连续给药3周，给药三周后停止给药，继续观察裸鼠的肿瘤生长和裸鼠的生存情况。瑞戈非尼和瑞戈非尼-β环糊精包合物分别用生理盐水配成250微克/毫升和1000微克/毫升(相当于250毫克/毫升瑞戈非尼的量)。每只裸鼠口服给药80微克/200微升。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种瑞戈非尼-β-环糊精包合物，其特征在于，所述的包合物是以瑞戈非尼作为药物活性成分，β-环糊精作为主体分子(host)，瑞戈非尼分子与β-环糊精分子的摩尔比为1：1，形成包合物。
2.如权利要求1所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物，其特征在于，所述的包合物用CuKα作为特征X射线进行衍射分析，以衍射角2θ，±0.2°表示X-射线衍射包含6.07°，7.19°，9.74°，10.06°，11.92°，12.16°，14.16°，14.64°，15.16°，15.54°，15.72°，17.60°，17.82°，18.60°，18.72°，19.76°，20.84°，21.38°，24.06°，25.86°处的特征峰。
3.一种如权利要求1或2所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，将瑞戈非尼和β-环糊精以摩尔比为1：1投料，加入到一定体积的的乙醇与水的混合溶剂中，加热至60～85℃，搅拌，直至完全溶清，再继续搅拌15～30小时，停止加热和搅拌，自然降温，降至15～30℃，析晶时间约4～8小时，直到析晶完全，抽滤，烘干，即得瑞戈非尼-β-环糊精包合物。
4.根据权利要求3所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂中，乙醇与水的体积比为1：1至3：1。
5.根据权利要求3所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述的反应体系中溶质和溶液的物质的量(摩尔)体积(毫升)比为1:40-100。
6.根据权利要求4或5所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述的烘干是在25℃温度下真空干燥。
7.一种如权利要求1或2所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物在制备治疗结肠癌和胃肠道间质瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
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