CN101547903A - 4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4－[4－({[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)－3－氟苯氧基]－N－甲基吡啶－2－甲酰胺一水合物、其制备方法、含该化合物的药用组合物及其控制病症的用途。

Description

4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物
本发明涉及4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物、其制备方法、含该化合物的药用组合物及其控制病症的用途。
在WO 2005/009961中对4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺进行了描述，它对应于式(I)化合物：
Figure A200780037680D00041
在WO 2005/009961中描述了作为酶Raf激酶抑制剂的式(I)化合物，该化合物可用于治疗其中血管发生和/高增殖起重要作用的病症，例如肿瘤生长和癌症。
式(I)化合物按WO 2005/009961中所述方法制备，并对应于在下文中称为多晶型I的多晶型，多晶型I具有186-206℃的熔点、特征X-射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱、NIR光谱和13C-固态NMR波谱(表2-7，图2-7)。
本发明提供式(I)化合物的一水合物形式，该形式对应于式(II)化合物：
Figure A200780037680D00051
式(II)化合物含水的量为3.6％(重量)。与式(I)化合物多晶型I相比，式(II)化合物具有清晰可辨的X-射线衍射图、NIR光谱、FIR光谱、IR光谱、13C-固态NMR波谱和拉曼光谱(图2-7)。
意外的是，式(II)化合物在制备药用组合物中显示出高稳定性。
高纯度本发明式(II)化合物用于药物制剂。基于稳定性原因，药物制剂主要含式(II)化合物，且基本上不含另一种形式的式(I)化合物组分例如式(I)化合物的另一种多晶型。按存在于组合物中的式(II)化合物的总量计，药用组合物优选含式(II)化合物大于90％(重量)，更优选大于95％(重量)。
治疗方法：
本发明也涉及用式(II)化合物及其组合物治疗哺乳动物高增殖性病症的方法。该方法包括给予有需要的包括人在内的哺乳动物一定量的可有效治疗该病症的本发明式(II)化合物或其组合物。高增殖性病症包括但不限于实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端(distant)转移瘤。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于侵袭性管癌、侵袭性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌、支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑(hypophtalmic)神经胶质瘤、小脑和脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤、神经外胚层和松果体瘤。
男性生殖器官瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌。女性生殖器官瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌和子宫肉瘤。
消化道瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
尿道瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、尿管癌和尿道癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有纤维层变异体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆道癌)和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉/下咽骨/鼻咽/口咽癌、唇和口腔癌。
淋巴瘤包括但不限于与AIDS有关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病。
在人类，已充分表征了这些病症，但在其它哺乳动物中也存在相似病源，可通过给予本发明药用组合物治疗它们。
根据评价可用于治疗高增殖性病症的化合物的已知标准试验室技术，通过用于测定治疗哺乳动物中上述病症效果的标准毒理试验和标准药理试验，和通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行对比，可容易地确定治疗各预定适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中，根据此类因素如使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗的患者的年龄和性别，以及所治疗病症的性质和程度，给予的活性成分的量可宽范围的变化。
本发明还提供式(II)化合物制备药用组合物的用途，该药用组合物用于治疗前述病症。
与其它药物联合：
本发明式(II)化合物可按单独药物或与一种或多种其它药物联合给予，其中该联合药物不造成不能接受的副作用。例如，可将本发明式(II)化合物与已知抗高增殖药物或用于其它适应症的药物等及其混合物和组合联合。
可加入组合物的任选的抗高增殖药物包括但不限于列于MerckIndex，(1996)第11版中的癌症化疗给药方案上的化合物，该文献通过引用结合到本文中，例如天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、左亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴嗪、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春酰胺。
适用于本发明组合物的其它抗高增殖药物包括但不限于公认用于治疗在Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics(第9版)，编辑Molinoff et al.，publ.by McGraw-Hill，第1225-1287页，(1996)中所述肿瘤疾病的那些化合物，该文献通过引用结合到本文中，例如氨基格鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤型-羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸酯(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替哌、三甲蜜胺、尿苷和长春瑞滨。
适用于本发明组合物的其它抗高增殖药物包括但不限于其它抗癌药物例如埃博龙(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和脱泊替康。
通常，细胞毒药物和/或细胞生长抑制剂与本发明化合物或组合物联用将用于：
(1)与给予单独的任一药物相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤中产生更好的效力，
(2)准备给予较少量的给药的化疗药物，
(3)提供患者可良好耐受的化疗，且观察到的有害药理并发症比单一药物化疗和某些其它联合疗法中的少，
(4)在哺乳动物，尤其人中提供治疗更广谱的不同类型的癌，
(5)在治疗的患者中提供较高反应速度，
(6)与标准化疗相比，在治疗的患者中提供更长存活时间，
(7)为肿瘤进展提供更长时间，和/或
(8)与其中其它癌症药物组合产生拮抗作用的已知情况相比，得到至少与单独使用那些药物一样好的效力和耐受性结果。
在本发明中“联合药物”不仅表示含所有成分的剂量形式(所谓的固定组合)和含相互分离的成分的联合药物包装，但是还表示同时或序贯给予的成分，只要它们用于预防或治疗同一疾病。
可按已知方法将本发明联合药物的活性成分转化为普通制剂，它们可以是液体或固体制剂。实例为片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、混悬剂、溶液剂。
因为本发明联合药物具有良好耐受性，且在某些情况下即使低剂量也有效，所以宽范围的制剂变型是可能的。因此，一个可行性是分别配制本发明联合药物的各个活性成分。在该情况下，不必同时给予各活性成分；相反，序贯给药可有利于达到最佳效果。对于这种分别给药，将各活性成分的制剂例如片剂或胶囊剂同时一起结合在合适的初级包装是合适的。在各情况中，活性成分存在于初级包装，这些初级包装为分离的容器，此类容器可以为例如管、瓶或水泡眼包装。各成分的此类分离包装的联合初级包装又称为药剂盒。
适合本发明联合药物且优选的其它制剂形式也为固定的联合药物。在本文中“固定联合药物”将表示其中各成分按固定比例量一起存在的药物形式。此类固定联合药物可例如是口服溶液形式，但优选它们为固体口服药物制剂，例如胶囊剂或片剂。
药用组合物：
本发明还涉及含本发明式(II)化合物的药用组合物。可用这些组合物，通过给予有需要的患者得到需要的药理作用。在本发明中，患者为需要治疗特定病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括由药学上可接受的载体和药物有效量的本发明式(II)化合物组成的药用组合物。药学上可接受的载体是在活性成分的有效活性浓度下对患者相对无毒和无害以使与载体有关的任何副作用不损害活性成分的有益作用的任何载体。化合物的药物有效量是对所治疗的具体病症产生结果或施加影响的量。可用任何有效的常规剂量单位形式，用本领域中熟知的药学上可接受的载体给予本发明式(II)化合物，常规剂量单位形式包括即释、缓释和定时释放制剂；口服、肠胃外、局部、鼻、眼、眼、舌下、直肠、阴道等。
对于口服给药，可将式(II)化合物配制为固体或液体制剂例如固体分散体、胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭剂、熔化物(melts)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，可按照本领域中已知制备药用组合物的方法制备它们。固体单位剂量形式可以是可具有普通明胶类硬或软壳含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉的胶囊。
在另一个实施方案中，可用常规片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉和组合应用的粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；给药后预定帮助片剂崩解和溶出的崩解剂例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄芪胶、阿拉伯胶；预定改善片剂颗粒流动和防止片剂物质与片剂冲头和冲模表面粘着的润滑剂例如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁、钙或锌；预定改善片剂外观质量和使它们被患者更容易接受的染料、着色剂和矫味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精，将本发明式(II)化合物制成片剂。用于口服液体剂量形式的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。可用各种其它材料作为包衣剂或修饰剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散粉末和颗粒适合制备水混悬液。它们提供活性成分和分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂可通过以上已经提及的那些举例说明。也可加入其它赋形剂例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然胶例如阿拉伯胶和黄芪胶，(2)天然磷脂例如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，(4)所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液也可含甜味剂和矫味剂。
可通过将活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡，配制油混悬液。油混悬液可含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬液也可含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含缓和剂和防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，和矫味剂和着色剂。
也可肠胃外即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间按溶于生理上可接受的稀释剂和药物载体的本发明化合物的注射剂量给予本发明式(II)化合物，药物载体可以是无菌液体或液体例如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖溶液的混合物；醇例如乙醇、异丙醇或十六醇；二醇例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇；醚例如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂例如皂或洗涤剂；悬浮剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物辅料。
可用于本发明肠胃外制剂的示例性油是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂包括脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如磺酸的烷基酯、芳基酯和烯烃酯；硫酸和磺基琥珀酸的烷基酯、烯烃酯、醚和甘油单酸酯；非离子型洗涤剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐及其混合物。
本发明肠胃外组合物的溶液通常含活性成分约0.5％-25％(重量)。最好可使用防腐剂和缓冲剂。为消除注射部位刺激或使其最小，此类组合物可含具有约12-约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。此类制剂中的表面活性剂的量为约5％-约15％(重量)。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一成分，或可以是具有需要的HLB的两种或多种成分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类表面活性剂，例如脱水山梨醇单油酸酯；环氧乙烷和疏水性基质的高分子量加合物，疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
药用组合物可以是无菌注射水混悬液形式。可按照已知方法，用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以为天然磷脂例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，配制此类混悬液。
无菌注射制剂也可以是由无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂制备的无菌注射液或混悬液。可使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，可便利地用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单酸酯或甘油二酸酯在内的任何非刺激性非挥发油。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
也可以用于直肠给药的栓剂形式给予本发明组合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠温度下为液体从而在直肠中熔化释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合，制备这些组合物。此类材料是例如可可豆脂和聚乙二醇。
用于本发明方法的另一种制剂使用透皮递药装置(“贴剂”)。可用此类透皮贴剂提供连续或间歇注入可控量的本发明化合物。用于递送药物的透皮贴剂的构造和用途在本领域中熟知(参见例如1991年6月11日颁布的美国专利5,023,252号，其通过引用结合到本文中)。可将此类贴剂构建为连续、脉冲或按需要释放药物。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域中已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必需通过机械递药装置将药用组合物引入患者。用于递送药物的机械递药装置的构造和用法在本领域中熟知。用于例如将药物直接给予脑的导入技术通常涉及将递药导管置于患者的脑室系统，绕过血-脑屏障。用于将药物转运至身体特定解剖区域的一个这种可植入递药系统在1991年4月30日颁布的美国专利5,011,472号中描述。
本发明药用组合物也可以是固体分散体形式。固体分散体可以为固溶体、玻璃溶液、玻璃混悬夜、在结晶载体中的无定形沉淀、低共熔或偏晶化合物或复合物形成及其组合。
特定目的的本发明的一个方面是含固体分散体的药用组合物，其中基质含药学上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚(烷二醇)(即聚乙二醇)、羟烷基纤维素(即羟丙基纤维素)、羟烷基甲基纤维素(即羟丙基甲基纤维素)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、壳多糖、聚葡萄糖(poyldextrin)、糊精、淀粉和蛋白。
本发明的另一个方面是含固体分散体的药用组合物，其中基质含糖和/或糖醇和/或环糊精，例如蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、棉子糖、山梨醇、拉克替醇、甘露醇、氢化麦芽糖、赤藓醇、肌醇、海藻糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、菊糖、麦芽糖糊精合剂、β-环糊精、羟丙基-3-环糊精或磺基丁基醚环糊精。
可用于形成固体分散体的基质的另一种合适的载体包括但不限于醇、有机酸、有机碱、氨基酸、磷脂、蜡、盐、脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和脲。
在基质中的式(II)化合物固体分散体可含某些其它药学上可接受的成分，例如表面活性剂、填充剂、崩解剂、重结晶抑制剂、增塑剂、消泡剂、抗氧化剂、防粘剂、pH-调节剂、助流剂和润滑剂。
可按照本领域中制备固体分散体的已知方法例如熔融/熔化技术、热熔体挤出、溶剂蒸发(即冻干、喷雾干燥或颗粒粉末分层)、共沉淀、超临界流体技术和静电旋涂方法制备本发明固体分散体。
本发明组合物也可含必需或需要的通常称为载体或稀释剂的其它常规药学上可接受的混合成分。可使用制备此类组合物的适当剂量形式的常规方法。此类成分和方法包括在以下参考文献中所述那些，各文献通过引用结合到本文中：Powell，M.F.et al，＂Compendium ofExcipients for Parenteral Formulations(肠胃外制剂的赋形剂纲要)＂PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G＂Parenteral Formulations of Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1(在美国上市的小分子药物的肠胃外制剂(1999)-第1部分)＂PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S.et al，＂Excipients and Their Use in Injectable Products(赋形剂及其在注射产品的用途)＂PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology1997，51(4)，166-171。
适当时可用于根据其预定给药途径，配制组合物的常用药用成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺)；
吸附剂(实例包括但不限于纤维素粉末和活性碳)；
气雾抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合性物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、无菌氯化钠注射液和无菌注射用水)
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)
着色剂(实例包括但不限于FD&C红3号、FD&C红20号、FD&C黄6号、FD&C蓝2号、D&C绿5号、D&C橙5号、D&C红8号、焦糖和氧化亚铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于皂土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
封囊剂(实例包括但不限于明胶和醋酞纤维素)
食用香精(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷、柑桔油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水性凡士林、白软膏、黄软膏和玫瑰香水软膏)；
渗透促进剂(透皮递药)(实例包括但不限于一元或多元醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、香精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡、十八烷醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可豆酯和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、壬苯醇醚9、吐温80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇单棕榈酸酯)；
悬浮剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石粉)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酞纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄芪胶)；和
湿润剂(实例包括但不限于十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
相信，本领域技术人员使用前述信息，可在其最完全的程度上利用本发明。然而，以下为可用于本发明方法的药物制剂实例。它们仅用于举例说明的目的，不应以任何方式视为对本发明的限制。
本发明药用组合物可阐述如下：
无菌IV溶液：用无菌注射水制备5mg/ml需要的本发明化合物的溶液，根据需要调节pH。将该溶液用无菌5％葡萄糖稀释为1-2mg/ml给药浓度，在60分钟内通过IV输注给予。
用于IV给药的冻干粉末：可用以下材料制备无菌制剂：(i)100-1000mg需要的本发明化合物冻干粉末，(ii)32-327mg/ml柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg右旋糖苷40。用无菌注射盐水或5％葡萄糖将该制剂重新组成至10-20mg/ml浓度，将该溶液再用盐水或5％葡萄糖稀释至0.2-0.4mg/ml，通过一次性大剂量IV注射或通过IV输注给予15-60分钟。
肌内混悬液：可制备用于肌内注射的以下溶液或混悬液：
50mg/ml需要的水不溶性本发明化合物
5mg/ml羧甲基纤维素钠
4mg/ml吐温80
9mg/ml氯化钠
9mg/ml苯甲醇
硬壳胶囊：通过填充标准上下两件的硬肉冻胶囊制备大量的单位胶囊，每粒胶囊含100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊：制备活性成分和食用油例如大豆油、棉籽油或橄榄油的混合物，然后通过正排量泵将混合物注入熔化明胶，形成含100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤，干燥。可将活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物，制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规方法使剂量单位含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖，制备大量片剂。可涂布适当的水和非水包衣剂，以改善口感、外观和稳定性或延迟吸收。
即释片/胶囊：这些为通过常规和新方法制备的固体口服剂型。可通过口服使用这些单位剂型，无需水即可立即溶出和释放药物。将活性成分在含成分例如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中混合。通过冻干和固态萃取技术使这些液体固化成为固体片剂或胶囊剂。可将药物化合物和粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾成分压缩在一起，得到无需水即可用于即释的多孔性基质。
本发明药用组合物的剂量：
根据已知的评价可用于治疗高增殖性病症的化合物的标准试验室技术，通过标准毒理试验和通过标准药理测定测定治疗哺乳动物中上述病症的效果，和通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行对比，可容易的确定治疗各预定适应症的本发明化合物的有效剂量。给予的治疗其中之一病症的活性成分的量可宽范围的变化，取决于此类因素如使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、治疗期、所治疗的患者的年龄和性别，以及所治疗病症的性质和程度。
待给予的活性成分的总量通常为约0.001mg/kg-约200mg/kg，优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/日。单位剂量可含约0.5mg-约1500mg活性成分，可每日一次或多次给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射和使用输注技术在内的注射给药的日剂量优选为0.01-200mg/kg总体重。日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。日局部剂量方案优选为0.1-200mg，每日给药1-4次。透皮浓度优选为需要的维持0.01-200mg/kg日剂量的浓度。日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
自然，对于每个患者，具体的初始剂量和持续剂量方案将变化，取决于由主治诊断医生确定的病症的性质和严重程度、使用的具体化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物排泄的速度、联合药物等。本领域技术人员可用常规治疗试验确定需要的本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的治疗模式和剂量数量。
制备方法：
本发明还提供制备式(II)化合物的方法，该方法通过将按WO2005/009961中所述得到的式(I)化合物例如式(I)化合物多晶型I溶于惰性溶剂，加入水直至得到式(II)化合物沉淀。由此得到式(II)化合物。
同样，本发明提供制备式(II)化合物的方法，该方法通过将按WO2005/009961中所述得到的式(I)化合物例如多晶型I悬浮于含水溶剂，然后搅拌或振摇直至得到需要的转化度。将结晶分离，干燥。由此得到式(II)化合物。
合适的惰性溶剂是低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、1-戊醇，或酮例如丙酮，或烷烃例如正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷或四氢呋喃，或乙腈或甲苯，或乙酸乙酯，或1，4-二氧杂环已烷或所述溶剂的混合物或所述溶剂和水的混合物。优选丙酮、甲醇、乙醇、所述溶剂的混合物。
优选通过将按WO 2005/009961中所述得到的式(I)多晶型I化合物溶于乙醇然后加入水，直至得到式(II)化合物沉淀，制备式(II)化合物。由此得到式(II)化合物。
同样，优选通过将按WO 2005/009961中所述得到的式(I)多晶型I化合物在25℃下悬浮于含水溶剂，然后搅拌或振摇，直至得到需要的转化度，制备式(II)化合物。将结晶分离，干燥。由此得到式(II)化合物。
通常在常压下进行这些处理。但在高压或减压(例如0.5-5巴)下也可以工作。
相信，用前述资料和本领域中可得到的资料，本领域技术人员可充分利用本发明。
本发明可进行变化和改进，而不背离在本文中阐明的本发明精神或范围，这对本发明普通技术人员而言将是显而易见的。
以上和以下引用的所有出版物、专利申请和专利均通过引用结合到本文中。
除另有说明外，以下试验和实施例中的重量数据是重量百分比；份是重量份。溶剂比例、稀释比例和液体/液体溶液的浓度数据在各情况中按体积计。
工作实施例
用Perkin-Elmer的DSC 7或Pyris-1差式扫描量热计和TGA7热重分析仪得到差示热分析图。用Stoe透射衍射计记录X-射线衍射图。用Bruker的IFS 66v(IR，FIR)、IFS 28/N(NIR)和RFS 100(Raman)Fourier分光计记录IR、FIR、NIR和拉曼光谱。用Bruker的NMR分光计DRX400记录13C-固态NMR图谱。
实施例1：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟 苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物的制备
实施例1.1
将按WO 2005/009961中所述制备的400mg 4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺多晶型I溶于丙酮，将溶液过滤。加入水至滤液的1/4直至得到沉淀。将沉淀过滤，在环境湿度和室温下干燥。对样品进行重量分析，结果与标题化合物一致。
实施例1.2
将按WO 2005/009961中所述制备的400mg 4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺多晶型I溶于50ml乙醇，将溶液过滤。将溶液放入冰箱，在约-20℃下保持至溶剂蒸发至溶液的1/4，结晶。通过X-射线衍射检验残余物，结果与标题化合物一致。
实施例1.3
在25℃下，使按WO 2005/009961中所述制备的100mg 4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺多晶型I悬浮于2ml乙腈-水(1:1)混合物，振摇。一周后，将混悬液过滤，在室温和环境湿度下，将残余物干燥。对残余物进行重量分析，结果与标题化合物一致。
实施例1.4
在10℃下，使按WO 2005/009961中所述制备的100mg 4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺多晶型I悬浮于2ml四氢呋喃-水(1:1)混合物，搅拌。2周后，将悬浮液过滤，在室温和环境湿度下，将残余物干燥。通过X-射线衍射检验残余物，结果与标题化合物一致。
表1：差式扫描量热法和热重量分析法
Figure A200780037680D00221
表2：X-射线衍射测量
Figure A200780037680D00241
Figure A200780037680D00251
表3：IR光谱
Figure A200780037680D00261
Figure A200780037680D00271
Figure A200780037680D00281
表4：拉曼光谱
Figure A200780037680D00282
Figure A200780037680D00291
Figure A200780037680D00301
表5：FIR光谱
Figure A200780037680D00311
Figure A200780037680D00321
表6：NIR光谱
Figure A200780037680D00322
表7： 13 C-固态NMR波谱
Figure A200780037680D00331

Claims (17)

1.一种式(II)化合物
Figure A200780037680C00021
2.权利要求1的化合物，所述化合物在X-射线衍射图中显示21.2的2θ角的最大峰。
3.权利要求1的化合物，所述化合物的FIR光谱显示353cm-1的最大峰。
4.权利要求1-3中任一项的式(II)化合物的制备方法，所述方法包括将4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺溶解，并加入水直至沉淀。
5.权利要求1-3中任一项的式(II)化合物的制备方法，所述方法包括将4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺悬浮于含水溶剂，然后搅拌或振摇直至转化为式(II)化合物。
6.权利要求1-3中任一项的式(II)化合物，所述化合物用于治疗高增殖性病症。
7.权利要求1-3中任一项的式(II)化合物，所述化合物用于治疗实体瘤、淋巴瘤、肉瘤、白血病、乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌和/或甲状旁腺癌。
8.权利要求1-3中任一项的式(II)化合物在制备药用组合物中的用途，所述药用组合物用于治疗高增殖性病症。
9.权利要求8的用途，其中所述药用组合物用于治疗实体瘤、淋巴瘤、肉瘤、白血病、乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌和/或甲状旁腺癌。
10.一种药用组合物，所述组合物主要包含权利要求1-3中任一项的式(II)化合物和一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂，不含显著的另一种形式的4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺组分。
11.权利要求10的药用组合物，相对于存在于所述组合物的式(II)化合物的总量，所述组合物含有大于90％重量的权利要求1-3中任一项的式(II)化合物。
12.权利要求10或11中任一项的药用组合物，所述组合物用于治疗病症。
13.一种治疗高增殖性病症的方法，所述方法使用有效量的权利要求1-3中任一项的式(II)化合物或权利要求10-12中任一项定义的药用组合物。
14.一种联合药物，所述联合药物包含权利要求1-3中任一项的式(II)化合物和一种或多种其它药物。
15.权利要求14的联合药物，其中所述一种或多种其它药物是细胞毒药物、信号转导抑制剂、抗癌药物或止吐药。
16.权利要求10-12中任一项的药用组合物，所述组合物包含一种或多种其它药物。
17.权利要求16的药用组合物，其中所述一种或多种其它药物是抗高增殖药物、细胞毒药物、信号转导抑制剂、抗癌药物和/或止吐药。
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