BRPI0719828A2

BRPI0719828A2 - Mono-hidrato de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamo-il} amino)-3-fluorofenóxi]-n-metilpiridina-2-carboxamid a

Info

Publication number: BRPI0719828A2
Application number: BRPI0719828-0A
Authority: BR
Inventors: Alfons Grunenberg; Juergen Stiehl; Katharina Tenbieg; Birgit Keil
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2006-10-11
Filing date: 2007-09-29
Publication date: 2014-02-04
Also published as: NZ576153A; KR101418623B1; EP2097381B1; KR20090061043A; DK2097381T3; TW200831465A; CN101547903B; PE20081459A1; PL2097381T3; SG175584A1; BRPI0719828B1; CN101547903A; CA2666170C; CO6150132A2; MY152595A; TN2009000072A1; IL197369A0; PT2097381E; US9957232B2; EP2097381A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MONO-HIDRATO DE 4-[4-({[4-CLORO-3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]CARBAMO-IL> AMINO)-3- FLUOROFENÓXI]-N-METILPIRIDINA-2-CARBOXAMIDA".

A presente invenção refere-se a mono-hidrato de 4-[4-({[4-cloro- 3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofen^

boxamida, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas compreendendo ele e a sua utilização no controle de distúrbios.

4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluoro- fenóxi]-N- metilpiridina-2-carboxamida é mencionada em WO 2005/009961 e corresponde ao composto da fórmula (I):

d)

WO 2005/009961 descreve o composto de fórmula (I) como um inibidor da enzima Raf cinase que pode ser usado para o tratamento de dis- túrbios em que angiogênese e/ hiperproliferação desempenha um papel im- portante, por exemplo em crescimento de tumor e câncer.

O composto da fórmula (I) é preparado da maneira descrita no WO 2005/009961 e corresponde a um polimorfo que no seguinte é nomeado como polimorfo I possuindo um ponto de fusão de 186 a 206°C, um difrato- grama de raio X característico, espectro de IV, espectro de Raman, espectro de FIR, espectro de NIR e um espectro de RMN de 13C em estado sólido (Tabela 2 a 7, figura 2 a 7).

A presente invenção fornece o composto da fórmula (I) na forma de mono-hidrato que corresponde ao composto da fórmula (II):

F

XH2O

(H) O composto da fórmula (II) contém água em uma quantidade de 3,6% em peso. Em comparação ao polimorfo I do composto da fórmula (I), o composto de fórmula (II) possui um difratograma de raio X, espectro de NIR1 espectro de FIR1 espectro de IV, espectro de RMN de 13C em estado sólido e espectro de Raman claramente diferenciáveis (figura 2 a 7).

Surpreendentemente, o composto da fórmula (II) mostra uma al- ta estabilidade na fabricação de composições farmacêuticas.

O composto inventivo da fórmula (II) é usado em alta pureza em formulações farmacêuticas. Por razões de estabilidade, uma formulação farmacêutica compreende o composto da fórmula (II) principalmente e fra- ções não-significantes de outra forma do composto da fórmula (I), por exem- plo de outro polimorfo do composto da fórmula (I). A composição farmacêuti- ca de preferência contém mais do que 90 por cento em peso, mais preferi- velmente mais do que 95 por cento em peso, do composto da fórmula (II) relacionado à quantidade total do composto da fórmula (II) presente na com- posição.

Método para Tratamento:

A presente invenção também refere-se a um método para uso do composto da fórmula (II) e composições deste, para tratar distúrbios hi- perproliferativos mamíferos. Este método compreende administração a um mamífero em necessidade deste, incluindo um humano, de uma quantidade de um composto da fórmula (II) desta invenção ou composição deste, que é eficaz para tratar o distúrbio. Distúrbios hiperproliferativos incluem mas não estão limitados a tumores sólidos, tais como cânceres da mama, trato respi- ratório, cérebro, órgãos reprodutivos, trato digestivo, trato urinário, olho, fí- gado, pele, cabeça e pescoço, tiróide, paratireóide e suas metástases dis- tantes. Aqueles distúrbios também incluem linfomas, sarcomas, e leucemias.

Exemplos de câncer de mama incluem, mas não estão limitados a carcinoma ductal invasivo, carcinoma Iobular invasivo, carcinoma ductal in situ, e carcinoma Iobular in situ.

Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, mas não es- tão limitados a carcinoma de pulmão de célula pequena e célula não-pequena, assim como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.

Exemplos de cânceres de cérebro incluem, mas não estão limi- tados a tronco cerebral e glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cere- bral, meduloblastoma, ependimoma, assim como tumor neuroectodérmico e pineal.

Tumores dos órgãos reprodutivos masculinos incluem, mas não estão limitados a câncer de próstata e testicular. Tumores dos órgãos repro- dutivos femininos incluem, mas não estão limitados a câncer endometrial, cervical, ovariano, vaginal, e vulvar, assim como sarcoma do útero. Tumores do trato digestivo incluem, mas não estão limitados a

cânceres anais, de cólon, colorretais, esofágicos, de vesícula biliar, gástri- cos, pancreáticos, retais, de intestino delgado, e de glândula salivar.

Tumores do trato urinário incluem, mas não estão limitados a cânceres de bexiga, penianos, de rim, de pélvis renal, de ureter, e uretrais. Cânceres de olho incluem, mas não estão limitados a melanoma

intraocular e retinoblastoma.

Exemplos de cânceres de fígado incluem, mas não estão limita- dos a carcinoma hepatocelular (carcinomas de célula de fígado com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de dueto de bílis intra- hepático), e colangiocarcinoma hepatocelular misto.

Cânceres de pele incluem, mas não estão limitados a carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de célula Merkel, e câncer de pele de não-melanoma.

Cânceres de cabeça e pescoço incluem, mas não estão Iimita- dos a câncer laríngeo / hipofaríngeo / nasofaríngeo / orofaríngeo, e câncer de lábio e cavidade oral.

Linfomas incluem, mas não estão limitados a Iinfoma relaciona- do a AIDS, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de célula T cutâneo, doença de Hodgkin, e Iinfoma do sistema nervoso central. Sarcomas incluem, mas não estão limitados a sarcoma do tecido

macio, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma, e rabdomi- ossarcoma. Leucemias incluem, mas não estão limitadas a leucemia mielói- de aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leuce- mia mielogenosa crônica, e leucemia de célula pilosa.

Estes distúrbios foram bem caracterizados em humanos, mas também existem com uma etiologla similar em outros mamíferos, e podem ser tratados através de administração de composições farmacêuticas da presente invenção.

Com base em técnicas de laboratório padrões conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, através de testes de toxicidade padrões e através de ensaios farmacológicos padrões para a determinação de tratamento das condições identificadas a- cima em mamíferos, e através de comparação destes resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar estas condições, a dosagem eficaz dos compostos desta invenção pode facilmente ser determinada para tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrada no tratamento de uma destas condi- ções pode variar largamente de acordo com tais considerações como o composto particular e unidade de dosagem empregados, o modo de admi- nistração, o período de tratamento, a idade e sexo do paciente tratado, e a natureza e nível da condição tratada.

A presente invenção além disso, fornece o uso do composto da fórmula (II) para a preparação de umas composições farmacêuticas para o tratamento dos distúrbios supracitados. Combinação com outros agentes farmacêuticos: O composto da fórmula (II) desta invenção pode ser administra-

do como o único agente farmacêutico ou em combinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos em que a combinação não causa nenhum efei- to adverso inaceitável. Por exemplo, o composto da fórmula (II) desta inven- ção pode ser combinado com agentes antihiperproliferativos conhecidos ou outros de indicação, e similares, assim como com misturas e combinações destes.

Agentes antihiperproliferativos opcionais que podem ser adicio- nados às composições incluem mas não estão limitados a compostos lista- dos nos regimes de fármaco de quimioterapia de câncer na 11a Edição do índice de Merck, (1996), que é por meio deste incorporado através de refe- rência, tais como asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clo- rambucila, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicinae), epirrubicina, etoposídeo, 5-fluorouracila, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, iri- notecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procar- bazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vim- blastina, vincristina, e vindesina.

Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso com as composições da invenção incluem mas não estão limitados àqueles com- postos admitidos serem usados no tratamento de doenças neoplásicas em Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edi- tion), editor Molinoff e outros, publicado por McGraw-HiII1 páginas 1225- 1287, (1996), que é por meio deste incorporado através de referência, tais como aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, cladribina de 5- azacitidina, bussulfano, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, doceta- xel, eritroidroxinoniladenina, estradiol de etinila, 5-fluorodesoxiuridina, mono- fosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flu- tamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, e vinorelbina.

Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso com as composições da invenção incluem, mas não estão limitados a outros a- gentes anticâncer tais como epotilona e seus derivados, irinotecano, raloxi- feno e topotecano.

Geralmente, o uso de agentes citotóxicos e/ou citostáticos em combinação com um composto ou composição da presente invenção servirá para:

(1) produzir melhor eficácia em redução do crescimento de um tumor ou até eliminar o tumor quando comparado a administração de qual- quer agente sozinho, (2) fornecer a administração de menores quantidades dos agen-

tes quimioterápicos administrados,

(3) fornecer um tratamento quimioterapêutico que seja bem tole- rado no paciente com complicações farmacológicas menos deletérias do que observado com quimioterapias de agente único e certas outras terapias

combinadas,

(4) fornecer tratamento de um espectro mais amplo de diferen- tes tipos de câncer em mamíferos, especialmente humanos,

(5) fornecer uma taxa de resposta elevada entre pacientes tra- tados,

(6) fornecer um tempo de sobrevivência mais longo entre paci-

entes tratados comparado a tratamentos de quimioterapia padrões,

(7) fornecem um tempo mais longo para progressão de tumor,

e/ou

(8) produzir resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons quanto aqueles dos agentes usados sozinhos, comparado a exem- plos conhecidos em que outras combinações de agente de câncer produzem efeitos antagonísticos.

"Combinação" quer dizer para os propósitos da invenção não apenas uma forma de dosagem que contém todos os componentes (assim chamadas combinações fixas), e embalagens de combinação contendo os componentes separados um do outro, mas também componentes que são administrados simultaneamente ou seqüencialmente, uma vez que eles são empregados para a profilaxia ou tratamento da mesma doença.

Os ingredientes ativos da combinação de acordo com a inven- ção podem ser convertidos de uma maneira conhecida nas formulações u- suais, que podem ser formulações líquidas ou sólidas. Exemplos são com- primidos, comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, grânulos, aerosóis, xa- ropes, emulsões, suspensões, soluções.

Uma vez que a combinação de acordo com a invenção é bem tolerada e em alguns casos é eficaz até em baixas dosagens, uma ampla faixa de variantes de formulação é possível. Desta forma, uma possibilidade é formular os ingredientes ativos individuais da combinação de acordo com a invenção separadamente. Neste caso, não é absolutamente necessário para os ingredientes ativos individuais serem considerados ao mesmo tempo; ao contrário, absorção seqüencial pode ser vantajosa para obter efeitos ideais. É apropriado com tal administração separada combinar as formulações dos ingredientes ativos individuais, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, si- multaneamente juntos em uma embalagem primária adequada. Os ingredi- entes ativos estão presentes na embalagem primária em cada caso em reci- pientes separados que podem ser, por exemplo, tubos, garrafas ou embala- gens de bolhas. Tal embalagem separada dos componentes na embalagem primária de articulação é também referida como um kit.

Além disso, variantes de formulação que são adequadas e pre- feridas para a combinação de acordo com a invenção são também combina- ções fixas. "Combinação fixa" destina-se aqui a significar formas farmacêuti- cas em que os componentes estejam presentes juntos em uma relação fixa de quantidades. Tais combinações fixas podem ser, por exemplo, na forma de soluções orais, mas elas são de preferência preparações farmacêuticas orais sólidas, por exemplo, cápsulas ou comprimidos. Composições farmacêuticas:

Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo o composto da fórmula (II) da presente invenção. Estas composi- ções podem ser utilizadas para obter o efeito farmacológico desejado atra- vés de administração a um paciente em necessidade deste. Um paciente, para o propósito desta invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, em necessidade de tratamento para a condição ou doença particular. Por esse motivo, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que são compreendidas de um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantida- de farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula (II) da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é qualquer veículo que seja relativamente não-tóxico e inócuo a um paciente em concentrações consistentes com atividade eficaz do ingrediente ativo de modo que quais- quer efeitos colaterais atribuíveis ao veículo não enfraqueça os efeitos bene- ficiais do ingrediente ativo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de composto é aquela quantidade que produz um resultado ou exerce uma in- fluência na condição particular sendo tratada. O composto da fórmula (II) da presente invenção pode ser administrado com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica usando quaisquer formas unitárias de dosagem convencionais eficazes, incluindo preparações de liberação ime- diata, lenta e com o tempo, oralmente, parenteralmente, topicamente, na- salmente, oftalmicamente, opticamente, sublingualmente, retalmente, vagi- nalmente, e similares.

Para administração oral, o composto da fórmula (II) pode ser formulado em preparações sólidas ou líquidas tais como dispersão sólida, cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, fusões, pós, soluções, suspensões, ou emulsões, e pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos à técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo de gelatina de casca dura ou macia ordinário contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e cargas inertes tais como lactose, sacarose, fos- fato de cálcio, e amido de milho.

Em outra modalidade, o composto da fórmula (II) desta invenção pode ser tabletado com bases de comprimido convencionais tais como Iac- tose, sacarose e amido de milho em combinação com aglutinantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes pretendidos para assistir a desintegração e dissolução do comprimido em seguida à adminis- tração tal como amido de batata, ácido algínico, amido de milho, e goma guár, goma tragacanto, acácia, lubrificantes pretendidos para melhorar o fluxo de granulação de comprimido e prevenir a adesão de material de com- primido às superfícies dos cunhos e furadores de comprimido, por exemplo, talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, tinturas, agentes corantes, e agentes aromatizantes tais como aromatizantes de hor- telã-pimenta, óleo de gualtéria, ou cereja, pretendidos para realçar as quali- dades estéticas dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis ao paciente. Excipientes adequados para uso em formas de dosagem líquidas orais in- cluem fosfato de dicálcio e diluentes tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool de benzila, e álcoois de polietileno, ou com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou agente de emulsificação. Vários outros materiais podem estar presentes como re- vestimentos ou para de outra forma modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser reves- tidos com goma-laca, açúcar ou ambos.

Pós e grânulos dispersíveis são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa. Eles fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais preservativos. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados aci- ma. Excipientes adicionais, por exemplo, aqueles agentes adoçantes, aro- matizantes e corantes descritos acima, podem também estar presentes.

As composições farmacêuticas desta invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como parafina líquida ou uma mistura de óleos vegetais. A- gentes de emulsificação adequados podem ser (1) gomas de ocorrência na- tural tais como goma acácia e goma tragacanto, (2) fosfatídeos de ocorrên- cia natural tais como feijão de soja e lecitina, (3) ésteres ou ácidos graxos de forma derivada de ésteres parciais e anidridos de hexitol, por exemplo, mo- no-oleato de sorbitano, (4) produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e a- romatizantes.

Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do

ingrediente ativo em um óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de amen- doim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de côco, ou em um óleo mi- neral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina dura, ou álcool de cetila. As suspensões podem também conter um ou mais preservativos, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes tais como sacarose ou sacarina.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan- tes tais como, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, e preservativo, tais como parabenos de metila e propila e agentes aromatizantes e corantes.

O composto da fórmula (II) desta invenção pode também ser administrado parenteralmente, isto é, subcutaneamente, intravenosamente, intraocularmente, intrasinovialmente, intramuscularmente, ou interperitone- almente, como dosagens injetáveis do composto em um diluente fisiologica- mente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou mistura de líquidos tais como água, solução solução salina, dextrose a- quosa e soluções de açúcar relacionadas, um álcool tal como etanol, isopro- panol, ou álcool de hexadecila, glicóis tais como propileno glicol ou polietile- no glicol, cetais de glicerol tais como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tais como poli(etileno glicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou, um glicerídeo de ácido graxo, ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão tal como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou car- boximetilcelulose, ou agente de emulsificação e outros adjuvantes farmacêu- ticos.

Ilustrativo de óleos que podem ser usados nas formulações pa- renterais desta invenção são aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal, ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de caroço de algodão, óleo de milho, azeite de oliva, petrolato e óleo mineral. Ácidos graxos adequados incluem ácido oléico, ácido esteárico, á- cido isoesteárico e ácido mirístico. Esteres de ácido graxo adequados são, por exemplo, oleato de etila e miristato de isopropila. Sabões adequados incluem metal de álcali de ácido graxo, sais de amônio, e trietanolamina e detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, hale- tos de amônio de dialquila de dimetila, haletos de piridínio de alquila, e ace- tatos de alquilamina; detergentes aniônicos, por exemplo, sulfonatos alquila, arila, e olefina, sulfatos de alquila, olefina, éter, e monoglicerídeo, e sulfos- sucinatos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxa, alcanolamidas de ácido graxo, e poli(oxietileno-oxipropileno)s ou copolíme- ros de oxido de etileno ou oxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos, e sais de amônio quaternário de 2- alquilimidazolina, assim como misturas.

As composições parenterais desta invenção tipicamente conte- rão de cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso do ingrediente ativo em solu- ção. Preservativos e tampões podem também ser usados vantajosamente. A fim de minimizar ou eliminar irritação no sítio de injeção, tais composições podem conter um tensoativo não-iônico possuindo um equilíbrio hidrófilo- lipófilo (HLB) de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tal formulação varia de cerca de 5% a cerca de 15% em peso. O tensoativo pode ser um componente único possuindo o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes possuindo o HLB desejado.

Ilustrativo de tensoativos usados em formulações parenterais são a classe de ésteres de ácido graxo de sorbitano de polietileno, por e- xemplo, mono-oleato de sorbitano e as aduções de alto peso molecular de oxido de etileno com uma base hidrofóbica, formada pela condensação de oxido de propileno com propileno glicol.

As composições farmacêuticas podem estar na forma de sus- pensões aquosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formula- das de acordo com métodos conhecidos usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, algina- to de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes que podem ser um fosfatídeo de ocorrência na- tural tal como lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etilenooxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um ácido graxo de forma derivada de éster parcial e um hexitol tal como mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, ou um produto de condensação de um óxido de etileno com um ácido graxo derivado de éster parcial um de anidrido hexitol, por exemplo mono-oleato de sorbitano de po- lioxietileno.

A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou

suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente, parenteralmente a - ceitável, não-tóxico. Diluentes e solventes que podem ser empregados são, por exemplo, água, solução de Ringer, soluções de cloreto de sódio isotôni- cas e soluções de glicose isotônicas. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como meios de solventes ou suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico, podem ser usados na preparação de injetáveis.

Umas composições da invenção podem também ser administra- das na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas através de mistura do fármaco com um excipiente de não-irritação adequado que é sólido em temperaturas ordiná- rias mas líquido na temperatura retal e por esse motivo fundirão no reto para liberar o fármaco. Tal material é, por exemplo, manteiga de cacau e polietile- no glicol.

Outra formulação empregada nos métodos da presente inven- ção emprega dispositivos de liberação transdérmica ("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades con- troladas. A construção e uso de emplastros transdérmicos para a liberação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica (veja, por exemplo, Patente dos US N2 5.023.252, emitida em 11 de junho de 1991, incorporada aqui através de referência). Tais emplastros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil, ou em demanda de agentes farmacêuticos.

Formulações de liberação controlada para administração paren- teral incluem formulações de gel lipossômico, de micro-esfera polimérico e polimérico que são conhecidas na técnica.

Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição far- macêutica ao paciente por meio de um dispositivo de liberação mecânico. A construção e uso de dispositivos de liberação mecânicos para a liberação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Técnicas diretas para, por exemplo, administração de um fármaco diretamente ao cérebro geralmente en- volvem aplicação de um cateter de liberação de fármaco no sistema ventricular do paciente para desviar da barreira sangue-cérebro. Um tal sistema de libe- ração implantável, usado para o transporte de agentes a regiões anatômicas específicas do corpo, é descrito em Patente US Na 5.011.472, emitida em 30 de abril de 1991.

As composições farmacêuticas desta invenção podem também estar na forma de uma dispersão sólida. A dispersão sólida pode ser uma solução sólida, solução vítrea, suspensão vítrea, precipitação amorfa em um veículo cristalino, composto eutético ou monotécico, ou formação de com- plexo e combinações destes.

Um aspecto da invenção de particular interesse é uma composi- ção farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, em que a matriz compreende um polímero farmaceuticamente aceitável, tal como polivinilpir- rolidona, copolímero de vinilpirrolidona/vinilacetato, polialquileno glicol (isto é, polietileno glicol), hidroxialquil celulose (isto é, hidroxipropil celulose), hi- droxialquila metil celulose (isto é, hidroxipropil metil celulose), carboximetil celulose, carboximetil celulose sódica, etil celulose, polimetacrilatos, álcool de polivinila, acetato de polivinila, copolímero de álcool de vinila/acetato de vinila, glicerídeos poliglicolizados, goma xantana, carragenina, quitosana, quitina, polidextrina, dextrina, amido e proteínas.

Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, em que a matriz compreende um a- çúcar e/ou álcool de açúcar e/ou ciclodextrina, por exemplo sacarose, Iacto- se, frutose, maltose, rafinose, sorbitol, lactitol, manitol, maltitol, eritritol, inosi- tol, trealose, isomalte, inulina, maltodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β- ciclodextrina ou ciclodextrina de éter de sulfobutila.

Veículos adequados adicionais que são úteis na formação da

matriz da dispersão sólida incluem, mas não estão limitados a álcoois, áci- dos orgânicos, bases orgânicas, aminoácidos, fosfolipídeos, ceras, sais, és- teres de ácido graxo, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, e uréia.

A dispersão sólida do composto de fórmula (II) na matriz pode

conter certos ingredientes aceitáveis farmacêuticos adicionais, tais como tensoativos, cargas, desintegrantes, inibidores de recristalização, plastifican- tes, desespumantes, antioxidantes, desaderente, modificadores de pH, des- lizantes e lubrificantes. A dispersão sólida da invenção é preparada de acordo com mé-

todos conhecidos à técnica para a fabricação de dispersões sólidas, tais co- mo tecnologia de fusão/liquefação, extrusão de fusão quente, evaporação de solvente (isto é, secagem por congelamento, secagem por spray ou exten- são em camadas de pós de grânulos), coprecipitação, tecnologia de fluido supercrítico e método de centrifugação eletrostática.

As composições da invenção podem também conter outros in- gredientes de composição farmaceuticamente aceitáveis convencionais, ge- ralmente referidos como veículos ou diluentes, quando necessário ou dese- jado. Procedimentos convencionais para preparo de tais composições em formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados. Tais ingredientes e procedimentos incluem aqueles descritos nas seguintes referências, cada um do qual é incorporado aqui através de referência: Pobem, M.F. e et al., "Compendium of excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Te- chnology 1999, 53(6), 324-349; e Nema, S. e et al., "Excipients and their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Techno- logy 1997, 51 (4), 166-171.

Comumente ingredientes farmacêuticos usados que podem ser usados quando apropriado para formular a composição para sua rotina pre- tendida de administração incluem:

agentes acidificantes (exemplos incluem mas não estão limita- dos a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido hidroclórico, ácido nítrico);

agentes alcalinizantes (exemplos incluem mas não estão Iimita- dos a solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetano- lamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina);

adsorventes (exemplos incluem mas não estão limitados a celu- lose pulverizada e carvão vegetal ativado); propelentes de aerosol (exemplos incluem mas não estão limi-

tados a dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 e CCIF3)

agentes de deslocamento de ar (exemplos incluem mas não es- tão limitados a nitrogênio e argônio);

preservativos antifúngicos (exemplos incluem mas não estão Ii- mitados a ácido benzóico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, pro- pilparabeno, benzoato de sódio);

preservativos antimicrobianos (exemplos incluem mas não estão limitados a cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool de benzila, cloreto de cetílpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool de feniletila, nitrato fenil- mercúrico e timerosal);

antioxidantes (exemplos incluem mas não estão limitados a áci- do ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido de hipofósforo, monotioglicerol, gaiato de propila, ascorbato de sódio, bissulfeto de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metabis- sulfeto de sódio);

materiais de ligação (exemplos incluem mas não estão limitados a polímeros em bloco, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliureta- nos, silicones, polusiloxanos e copolímeros de estireno-butadieno);

agentes de tamponamento (exemplos incluem mas não estão limitados a metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio, acetato de sódio, anidroso de citrato de sódio e di-hidrato de citrato de sódio) agentes de transporte (exemplos incluem mas não estão limita-

dos a xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de gergelim, injeção de cloreto de sódio bacteriostático e água bacteriostática para injeção) agentes de guelação (exemplos incluem mas não estão limita-

dos a edetato dissódico e ácido edético)

corantes (exemplos incluem mas não estão limitados a FD&C Vermelho N0 3, FD&C Vermelho N0 20, FD&C Amarelo N0 6, FD&C Azul N0 2, D&C Verde N0 5, D&C Laranja N0 5, D&C Vermelho N0 8, caramelo e ver- melho de óxido férrico);

agentes de clareamento (exemplos incluem mas não estão limi- tados a bentonita);

agentes de emulsificação (exemplos incluem mas não estão li- mitados a acácia, cetomacrogol, álcool de cetila, monoestearato de glicerila, lecitina, mono-oleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50);

agentes de encapsulamento (exemplos incluem mas não estão limitados a gelatina e ftalato de acetato de celulose)

aromatizantes (exemplos incluem mas não estão limitados a ó- Ieo de anis, óleo de canlea, óleo de cacau, mentol, laranja, óleo de hortelã- pimenta e vanilina);

umectantes (exemplos incluem mas não estão limitados a glice- rol, propileno glicol e sorbitol);

agentes de levigação (exemplos incluem mas não estão limita- dos a óleo mineral e glicerina); óleos (exemplos incluem mas não estão limitados a óleo de a-

mendoim, óleo mineral, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim e óleo vegetal); bases de unguento (exemplos incluem mas não estão limitados a lanolina, unguento hidrofílico, unguento de polietileno glicol, petrolato, pe- trolato hidrofílico, unguento branco, unguento amarelo, e unguento de água de rosa);

realçadores de penetração (liberação transdérmica) (exemplos

incluem mas não estão limitados a álcoois de mono-hidróxi ou poli-hidróxi, álcoois mono-ou polivalente, álcoois graxos saturados ou insaturados, éste- res graxos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou in- saturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidila, cefalina, terpenos, ami- das, éteres, cetonas e úreias)

plastificantes (exemplos incluem mas não estão limitados a fta- Iato de dietila e glicerol);

solventes (exemplos incluem mas não estão limitados a etanol, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estéril para injeção e água estéril para irrigação);

agentes de endurecimento (exemplos incluem mas não estão limitados a álcool de cetila, cera de ésteres de cetila, cera microcristalina, parafina, álcool de estearila, cera branca e cera amarela); bases de supositório (exemplos incluem mas não estão limita-

dos a manteiga de cacau e polietileno glicóis (misturas));

tensoativos (exemplos incluem mas não estão limitados a clore- to de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, Iauril sulfato de sódio e monopalmitato de sorbitano); agentes de suspensão (exemplos incluem mas não estão limita-

dos a ágar, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, caulim, metilcelu- lose, tragacanto e veegum);

agentes adoçantes (exemplos incluem mas não estão limitados a aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sacarina sódica, sorbitol e sacarose);

antiaderentes de comprimido (exemplos incluem mas não estão limitados a estearato de magnésio e talco);

aglutinantes de comprimido (exemplos incluem mas não estão limitados a acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose sódica, açúcar com- pressível, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, polivinil pirroli- dona não-reticulada, e amido pré-gelatinado);

diluentes de comprimido e cápsula (exemplos incluem mas não estão limitados a fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose pulverizada, carbonato de cálcio precipitado, carbo- nato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido); agentes de revestimento de comprimido (exemplos incluem mas

não estão limitados a glicose líquida, celulose de hidroxietila, celulose hidro- xipropila, metilcelulose hidroxipropila, metilcelulose, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose e gomalaca);

excipientes de compressão direta de comprimido (exemplos in- cluem mas não estão limitados a fosfato de cálcio dibásico);

desintegrantes de comprimido (exemplos incluem mas não es- tão limitados à ácido algínico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose micro- cristalina, polacrillina de potássio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio e amido); deslizantes de comprimido (exemplos incluem mas não estão

limitados a sílica coloidal, amido de milho e talco);

lubrificantes de comprimido (exemplos incluem mas não estão limitados a estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco); opacificantes de comprimido/cápsula (exemplos incluem mas

não estão limitados a dióxido de titânio);

agentes de acabamento de comprimido (exemplos incluem mas não estão limitados a cera de carnaúba e cera branca);

agentes de espessamento (exemplos incluem mas não estão Ii- mitados a cera de abelha, álcool de cetila e parafina);

agentes de tonicidade (exemplos incluem mas não estão limita- dos a dextrose e cloreto de sódio); agentes de aumento de viscosidade (exemplos incluem mas não estão limitados a ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil pirrolidona, alginato de sódio e tragacanto); e agentes umectantes (exemplos incluem mas não estão limitados a oxicetanol de heptadecaetileno, Iecitina1 mono-oleato de sorbitol, mono- oleato de sorbitol de polioxietileno, e estearato de polioxietileno).

Acredita-se que aquele versado na técnica, utilizando a informa- ção precedente, pode utilizar a presente invenção em seu nível mais com- pleto. No entanto, os seguintes são exemplos de formulações farmacêuticas que podem ser usadas no método da presente invenção. Eles são para pro- pósitos ilustrativos apenas, e não devem ser interpretados como limitação da invenção de qualquer modo.

Composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser ilustradas como segue: Solução estéril IV: uma solução de 5 mg/ml do composto dese-

jado desta invenção é produzida usando água injetável estéril, e o pH é ajus- tado se necessário. A solução é diluída para administração em 1 a 2 mg/ml com dextrose a 5% estéril e é administrada como uma infusão de FV durante 60 minutos.

Pó Iiofilizado para administração de IV: uma preparação estéril

pode ser preparada com (i) de 100 a 1000 mg do composto desejado desta invenção como um pó liofilizado, (ii) de 32 a 327 mg/ml de citrato de sódio, e (iii) de 300 a 3000 mg de Dextran 40. A formulação é reconstituída com so- lução solução salina injetável estéril, ou dextrose a 5% em uma concentra- ção de 10 a 20 mg/ml, que é também diluída com solução solução salina ou dextrose a 5% em 0,2 a 0,4 mg/ml, e é administrada ou bolo de IV ou por infusão de IV durante 15 a 60 minutos.

Suspensão intramuscular: a seguinte solução ou suspensão po- de ser preparada, para injeção intramuscular: 50 mg/ml do composto insolúvel em água desejado desta inven-

ção

mg/ml de carboximetilcelulose sódica 4 mg/ml de TWEEN 80

9 mg/ml de cloreto de sódio

9 mg/ml de álcool de benzila

Cápsulas de casca dura: um grande número de cápsulas unitá- rias é preparado por carregamento de cápsulas de gelatina dura de duas partes padrões cada uma com 100 mg de ingrediente ativo, 150 mg de Iac- tose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio.

Cápsulas de gelatina macia: uma mistura de ingrediente ativo em um óleo digestível tal como óleo de soja, óleo de caroço de algodão ou azeite de oliva é preparada e injetada por meio de uma bomba de desloca- mento positivo em gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina macia contendo 100 mg do ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secas. O ingrediente ativo pode ser dissolvido em uma mistura de polietileno glicol, glicerina e sorbitol para preparar uma mistura de medicamento miscível em água.

Comprimidos: um grande número de comprimidos é preparado por procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem fosse 100 mg de ingrediente ativo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido, e 98,8 mg de lactose. Revestimentos aquosos e não-aquosos apropriados podem ser aplicados para aumentar a saborosidade, melhorar elegância e estabilidade ou atrasar absorção.

Comprimidos/cápsulas de liberação imediata: estes são formas de dosagem orais sólidas feitas por processos convencionais e novos. Estas unidades são tomadas oralmente sem água para dissolução imediata e libe- ração da medicação. O ingrediente ativo é misturado em um líquido conten- do ingrediente tal como açúcar, gelatina, pectina e adoçantes. Estes líquidos são solidificados em comprimidos ou cápsulas sólidos através de técnicas de secagem por congelamento e extração em estado sólido. Os compostos de fármaco podem ser comprimidos com açúcares e polímeros viscoelásticos e termoelásticos ou componentes efervescentes para produzir matrizes poro- sas pretendidas para liberação imediata, sem a necessidade de água. Dosagem das composições farmacêuticas da presente invenção:

Com base em técnicas de laboratório padrão conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, por testes de toxicidade padrão e por ensaios farmacológicos padrões para a determinação de tratamento das condições identificadas acima em mamífe- ros, e por comparação destes resultados com os resultados de medicamen- tos conhecidos que são usados para tratar estas condições, a dosagem efi- caz dos compostos desta invenção pode facilmente ser determinada para tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma destas condições pode variar larga- mente de acordo com tais considerações como o composto e a unidade de dosagem particular empregados, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, e a natureza e o nível da condição tratada.

A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada ge-

ralmente variará de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, e de prefe- rência de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Uma dosagem unitária pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg de ingrediente ativo, e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia. A dosagem diária para administração por injeção, incluindo injeções intraveno- sas, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e uso de técnicas de infu- são de preferência será de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regi- me de dosagem retal diária de preferência será de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem vaginal diária de preferência será de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópica diária de preferência será de 0,1 a 200 mg administrado entre uma a quatro vezes diária. A concentração transdérmica de preferência será aquela requerida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem de inalação diária de preferência será de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.

Obviamente o regime de dosagem inicial e contínuo específico para cada paciente variará de acordo com a natureza e severidade da con- dição tal como determinado pelo diagnosticador atendente, a atividade do composto específico empregado, a idade e condição geral do paciente, tem- po de administração, rotina de administração, taxa de excreção do fármaco, combinações de fármaco, e similares. O modo desejado de tratamento e número de doses de um composto da presente invenção ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável ou composição dos mesmos podem ser deter- minados por aqueles versados na técnica usando testes de tratamento con- vencionais.

Processo para preparo A invenção também fornece um processo para preparo do com-

posto da fórmula (II) por dissolução do composto da fórmula (I), por exemplo, no polimorfo I, obtido tal como descrito no WO 2005/009961, em um solven- te inerte e adição de água até que o composto da fórmula (II) precipite. O composto da fórmula (II) é desta forma obtido. A invenção da mesma maneira fornece um processo para pre-

paro do composto da fórmula (II) por suspensão do composto da fórmula (I), por exemplo, no polimorfo I, obtido tal como descrito no WO 2005/009961, em um aquoso solvente e em seguida agitação ou sacudida até que o grau desejado de conversão seja alcançado. Os cristais são isolados e secos. O composto da fórmula (II) é desta forma obtido.

Solventes inertes adequados são álcoois inferiores, por exemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, 1-pentanol ou cetonas tais como acetona, ou alcanos tais como n-pentano, ciclopentano, n-hexano, ciclo-hexano, ou tetra-hidrofurano, ou acetonitrila, ou tolueno, ou acetato de etila, ou 1,4-dioxano ou misturas dos solventes mencionados, ou misturas dos solventes mencionados com água. Preferên- cia é dada a acetona, metanol, etanol, misturas dos solventes mencionados.

Preferência é dada para preparo do composto da fórmula (II) por solução do composto da fórmula (I) no polimorfo I, obtido tal como descrito no WO 2005/009961, em etanol e adição de água até que o composto da fórmula (II) precipite. O composto da fórmula (II) é desta forma obtido.

Preferência é da mesma maneira dada ao preparo do composto da fórmula (II) por suspensão do composto da fórmula (I) no polimorfo I, ob- tido tal como descrito no WO 2005/009961, em um solvente aquoso e em seguida agitação ou sacudida até que o grau desejado de conversão seja alcançado em uma temperatura de 25°C. Os cristais são isolados e secos. O composto da fórmula (II) é desta forma obtido.

Os processos são geralmente realizados em pressão atmosféri- ca. No entanto, é também possível trabalhar em pressão elevada ou em pressão reduzida (por exemplo, em uma faixa de 50 a 500 KPa (0,5 a 5 bar).

Acredita-se que aquele versado na técnica, usando informação precedente e informação disponível na técnica, pode utilizar a presente in- venção a seu nível mais completo.

Deveria ser aparente àquele versado na técnica que mudanças e modificações podem ser feitas a esta invenção sem afastamento do espíri- to ou escopo da invenção como é apresentado aqui. Todas as publicações, pedidos e patentes citadas acima e abai-

xo são incorporados aqui através de referência.

Os dados de peso nos testes e exemplos que seguem são, a não ser que especificado de outra forma, porcentagens em peso; partes são partes em peso. Relações de solvente, relações de diluição e dados de con- centração de líquido/ soluções líquidas são com base em cada caso no vo- lume.

Exemplos de trabalho

Os termogramas são obtidos usando um calorímetro de varredu- ra diferencial DSC 7 ou Pyris-1 e analisador termogravimétrico TGA 7 de Perkin-Elmer. Os difratogramas de raio X são registrados em um difratôme- tro de transmissão de Stoe. Os espectros de IV, FIR, NIR e Raman são re- gistrados usando IFS 66v (IV, FIR), IFS 28/N (NIR) e espectrômetros de Fourier de RFS 100 (Raman) de Bruker. Os espectros de RMN de 13C em estado sólido são registrados usando o espectrômetro de RMN DRX400 de Bruker. Exemplo 1: preparação de mono-hidrato de 4-í4-((í4-cloro-3-(trifluorometil) fenil1carbamoil)amino)-3-fluorofenóxi1-N-metilpiridina-2-carboxamida Exemplo 1.1

400 mg de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)- 3-fluorofenóxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida no polimorfo I, preparado tal como descrito no WO 2005/009961, são dissolvidos em acetona e a solução é filtrada. Água é adicionada a um quarto do filtrado até que precipite. O pre- cipitado é filtrado e seco à temperatura ambiente sob umidade ambiente. A amostra é testada gravimetricamente e corresponde ao composto do título. Exemplo 1.2

400 mg de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)- 3-fluorofenóxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida no polimorfo I, preparado tal como descrito no WO 2005/009961, são dissolvidos em 50 ml de etanol e a solução é filtrada. Um quarto da solução é mantido no congelador para cris- talização em cerca de -20°C até que o solvente seja evaporado. O resíduo é testado por difractometria de raio X e corresponde ao composto do título. Exemplo 1.3

100 mg de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)- 3-fluorofenóxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida no polimorfo I, preparado tal como descrito no WO 2005/009961, são suspensos em 2 ml de uma mistura de acetonitrila-água (1 :1) e agitados a 25°C. Depois de uma semana, a sus- pensão é filtrada e o resíduo é seco à temperatura ambiente e umidade am- biente. O resíduo é testado gravimetricamente e corresponde ao composto do título. Exemplo 1.4

100 mg de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)- 3-fluorofenóxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida no polimorfo I, preparado tal como descrito no WO 2005/009961, são suspensos em 2 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano - água (1 :1) e agitados a 10°C. Depois de duas sema- nas a suspensão é filtrada e o resíduo é seco à temperatura ambiente e u- midade ambiente. O resíduo é testado por difractometria de raio X e corres- ponde ao composto do título. Tabela 1 : Calorimetria de Varredura Diferencial e Termogravimetria

Mono-hidrato Polimorfo I Ponto de fusão [°C] _ 186 a 206 Perda em massa [% em peso 3,6 <0,4

Tabela 2: difractometria de raio X

Pico máximo [2 teta] Mono-hidrato Polimorfo

5,9 8,1 9,5 11,8 14,9 16,2 16,7 17,2

17.7 18,6 19,0 20,5

20.8

7.2

7.3 8,6

10.7

11.5 12,1

13.4

13.6 14,0

14.5

14.8

15.6 16,0

Pico máximo [2 Teta]

Mono-hidrato 21,2 22 22,2 22,4 22,8 23,1 23,7

24,1_

Polimorfo

16.5 17,2

18.6 18,8

19.1 19,8 20,1

20.2 Pico máximo [2 Tel a] Mono-hidrato Polimorfo I 24,3 20,4 24,7 21,8 24,9 22,9 26 23,5 26,2 23,8 26,3 24,2 27,1 24,9 27,2 25,2 27,6 25,9 27,8 26 28,7 26,4 29,2 26,6 30,8 27,2 27,4 28,2 29,1 29,4 30,4 30,9 31,6 32,7 33 33,4 Pico máximo [2 Tet Mono-hidrato a] Polimorfo I 35,1 35,3 35,8 36,1 36,6 37,3

Tabela 3: espectroscopia de IV

Pico máximo [cm1]

Mono-hidrato

509 536

577

648

662

694

710

723

749

792

807

Polimorfo I

512 535

563

572

654

722

744

785

811

836

871 Pico máximo [cm "Ι Mono-hidrato Polimorfo I 817 880 839 906 852 970 863 996 884 1030 900 1044 914 1108 964 1116 997 1131 1029 1143 1102 1151 1123 1176 1146 1207 1162 1233 1192 1246 1225 1261 1247 1300 1256 1317 1266 1336 1298 1416 Pico máximo [cm"1]

Mono-hidrato

Polimorfo I

1311 1323 1336 1411 1431 1469 1485 1498

1431 1471 1487 1506 1546 1572 1596 1657

1544 1573

1591

1609

1656

1716

3108

3252

3375

1720 3077

3255

3306

3350

3389 Tabela 4: espectroscopia de Raman

Pico máximo [cn τ1] Mono-hidrato Polimorfo I 85 85 116 105 146 151 176 213 186 245 228 317 241 340 281 352 318 375 356 397 385 438 443 457 541 465 564 551 649 659 661 691 698 701 750 746 793 786 807 811 Pico máximo [crr 11] Mono-hidrato Polimorfo I 844 849 861 921 920 970 997 997 1031 1030 1103 1099 1116 1111 1128 1116 1258 1209 1267 1261 1290 1284 1313 1300 1336 1314 1410 1336 1501 1405 1556 1427 1573 1504 1592 1541 1610 1597 1628 1613 Pico máximo [cm"1]

Mono-hidrato

Polimorfo I

1715 2951 3069 3104

1657 1717 2951 3071 3090

Tabela 5: espectroscopia de FIR

Pico máximo [cm"1]

Mono-hidrato

109 134

153

172

191

239

265

307

318

353

364

384

polimorfo I

99 117

155

166

187

207

217

231

241

263

297

306 Pico máximo [cm ] Mono-hidrato

Polimorfo I

403 318

431 329

441 341

453 367

461 375

|485 396

438

454 463

Tabela 6: espectroscopia de NIR

Pico máximo [cm1]

Mono-hidrato

Polimorfo I

4097 4221

4512

4584

4660

4784

4906

5127

6025

4041 4098

4190

4230

4296

4414

4542

4604

4681 Pico máximo [cm"1] Mono-hidrato Polimorfo I 6605 4808 4924 6033 6632 8858

Tabela 7: Espectroscopia de RMN de 13C em estado sólido

Pico máximo [ppm] Mono-hidrato Polimorfo I 28 25 110 105 115 112 117 116 121 121 126 125 133 127 139 131 151 139 167 149 150 152 166

Claims

1. Composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 36</formula>(II)

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que mostra na di-fractometria de raio X um pico máximo da 2 Teta angel de 21,2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, que mostra no espectro de FIR um pico máximo de 353 cm'1.

4. Processo para a preparação do composto de fórmula (II), como definido em quaisquer das reivindicações de 1 a 3, que compreende a dissolução de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluoro-fenóxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida e adição de água até a precipitação.

5. Preparação do composto de fórmula (II), como definido em quaisquer das reivindicações de 1 a 3, que compreende a suspensão de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenóxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida em um solvente aquoso e em seguida agitação ou sacudida até a conversão no composto de fórmula (II).

6. Composto de fórmula (II) de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 3, para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos.

7. Composto de fórmula (II) de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 3, para o tratamento de tumores sólidos, linfomas, sarco-mas, leucemias, cânceres de mama, do trato respiratório, de cérebro, de órgãos reprodutivos, do trato digestivo, de trato urinário, de olho, de fígado, de pele, de cabeça e pescoço, de tireóide e/ou de paratireóide.

8. Uso do composto de fórmula (II), como definido em quaisquer das reivindicações de 1 a 3, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, para o tratamento de tumores sólidos, linfomas, sarcomas, leucemias, cânceres de mama, de trato respiratório, de cérebro, de órgãos reprodutivos, de trato digestivo, de trato urinário, de olho, de fígado, de pele, de cabeça e pescoço, de tireóide e/ou de paratireóide.

10. Composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (II) como definido em quaisquer das reivindicações de 1 a 3, princi- palmente, nenhuma fração significante de outra forma de 4-[4-({[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenóxi]-N-metilpiridina-2- carbo- xamida e um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados não-tóxicos inertes.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, contendo mais do que 90 por cento em peso do composto de fórmula (II) como definido em quaisquer das reivindicações de 1 a 3, com relação à quantidade total do composto de fórmula (II) presente na composição.

12. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 10 ou 11, para o tratamento de distúrbios.

13. Método para tratamento de distúrbios hiperproliferativos utili- zando uma quantidade eficaz do composto de fórmula (II), como definido em quaisquer reivindicações de 1 a 3, ou de uma composição farmacêutica tal como definida em uma das reivindicações de 10 a 12.

14. Combinação compreendendo o composto de fórmula (II) como definido em quaisquer das reivindicações de 1 a 3, e um ou mais ou- tros agentes farmacêuticos.

15. Combinação de acordo com a reivindicação 14, em que um ou mais outros agentes farmacêuticos são agentes citotóxicos, inibidores de transdução de sinal, agentes anticâncer, ou antieméticos.

16. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei- vindicações de 10 a 12, compreendendo um ou mais outros agentes farma- cêuticos.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que um ou mais outros agentes farmacêuticos são agentes anti- hiperproliferativos, agentes citotóxicos, inibidores de transdução de sinal, agentes anticâncer e/ou antieméticos.