MX2008006979A - Compuestos de urea utiles en el tratamiento contra el cancer. - Google Patents

Abstract

Compuestos de pirazol urea, composiciones farmacéuticas las cuales contienen dichos compuestos y métodos de tratamiento contra el cáncer al utilizar los mismos.

Description

COMPUESTOS DE UREA UTILES EN EL TRATAMIENTO CONTRA EL CANCER CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de estos compuestos o composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos y/o de angiogénesis , como el único agente o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo tratamientos citotóxicos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Para soportar un crecimiento de tumor progresivo más allá del tamaño de 1-2 mm3, se reconoce que las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura de soporte que consiste de fibroblasto, células de músculo liso, células endoteliales, proteínas de matriz extracelular y factores solubles (Folkman, J. , Se in Oncol, 2002. 29(6 Suppl 16),. 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos estromales mediante la secreción de factores de crecimiento solubles tales como PDGF y factor ß de crecimiento transformante (TGF-ß) el cual a su vez estimula la secreción de factores de complementariedad por células hospedadoras tales como factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Estos factores estimuladores inducen la formación de vasos sanguíneos nuevos o angiogénesis los cuales llevan a oxígeno y nutrientes al tumor y permite que crezca y proporcionan una vía para metástasis. Se considera que algunos tratamientos dirigidos a inhibir la formación de estroma inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales de una amplia variedad de tipos histológicos (George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cáncer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cáncer Res. 1999. 59(21), 5412-6) . No obstante, debido a la naturaleza compleja y a los múltiples factores de crecimiento involucrados en el proceso de angiogénesis y progreso del tumor, un agente dirigido a una sola vía puede tener eficacia limitada. Es deseable proporcionar tratamiento contra un número de vías de señalización claves utilizadas por los tumores para inducir angiogénesis en el estroma del hospedador. Estos incluyen, por ejemplo, PDGF, un estimulador potente de formación de estroma (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv Cáncer Res, 2001, 80, 1-38), FGF, un quimioatrayente y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales y VEGF, un regulador potente de vascularización. HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) representa un factor de crecimiento de señalización adicional que resulta de interés. PDGF es un regulador clave de la formación estromal, el cual es secretado por muchos tumores de una manera paracrina y se considera que promueve el crecimiento de fibroblastos, células de músculo liso y endoteliales , que promueve la formación de estroma y angiogénesis . Se identificó originalmente PDGF en el producto de oncogen v-sis en el virus de sarcoma simio (Heldin, C.H., et al., J" Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76). El factor de crecimiento está constituido de dos cadenas peptidicas denominadas como cadenas A o B las cuales comparten 60% de homología en su secuencia primaria de aminoácidos. Las cadenas están reticuladas por disulfuro para formar una proteína madura de 30 kDa constituida de homodímeros o heterodímeros AA, BB o AB . Se encuentra PDGF en altas concentraciones en plaquetas y se expresan por células endoteliales y células de músculo liso vascular. Además, la producción de PDGF es regulada por aumento bajo condiciones de poco oxígeno tales como las que se encuentran en tejido de tumor escasamente vascularizado (Kourembanas , S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43). PDGF se une con alta afinidad al receptor de PDGF, un receptor de tirosina cinasa transmembranal de 1106 aminoácidos y 124 kDa (Heldin, C.H., A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113). PDGFR se encuentra como cadenas homodiméricas o heterodiméricas las cuales tienen 30% de homología en general en su secuencia de aminoácidos y 64% de homología entre sus dominios cinasa (Heldon, C.H., et al., Embo J. 1988, 7 (5), 1387-93). PDGFR es un miembro de la familia de receptores de tirosina cinasa los cuales dividen los dominios cinasa que incluyen VEGFR2 (KDR) , VEGFR3 (Flt4) , c-Kit y FLT3. El receptor PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, células de músculo liso y pericitos, y en menor grado en neuronas , mesangio renal , células de Leydig y de Schwann del sistema nervioso central. Ante la unión al receptor, PDGF induce dimerización de receptor y experimenta autofosforilación y transfosforilación de residuos tirosina lo que incrementa la actividad cinasa de los receptores y promueve el reclutamiento de efectores corriente abajo mediante la activación de los dominios de unión de la proteína SH2. Muchas moléculas de señalización forman complejos con PDGFR activado, que incluyen a PI-3-cinasa, fosfolipasa C-?, src y GAP (proteína activadora de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., et al., Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). A través de la activación de PI-3-cinasa, PDGF activa la vía de señalización Rho que induce motilidad y migración celulares y a través de la activación de GAP induce mitogénesis a través de la activación de p21-ras y la vía de señalización MAPK. Se considera que en adultos la función principal de PDGF es facilitar e incrementar el sanado de heridas y mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8, J. , A. Moon, y H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700). Se encuentra PDGF en altas concentraciones en plaquetas y es un quimioatrayente potente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos . Además de su papel en el sanado de heridas, se sabe que PDGF ayuda a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos, PDGF recluta pericitos y células de músculo liso que son necesarias para la integridad estructural de los vasos. Se considera que PDGF juega un papel similar durante la neovascularización de tumores. Como parte de su papel en la angiogénesis , PDGF controla la presión del fluido intersticial regulando la permeabilidad de vasos a través de su regulación de la interacción entre células de tejido conectivo y la matriz extracelular . La inhibición de la actividad de PDGFR puede disminuir la presión intersticial y facilitar la entrada de sustancias citotóxicas en los tumores lo que mejora la eficacia antitumoral de estos agentes (Pietras, K. , et al. Cáncer res. 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K. , et al., Cáncer Res. 2001. 61(7), 2929-34). PDGF puede promover el crecimiento de tumores ya sea por estimulación paracrina o autocrina de receptores PDGFR en células estromales o en células tumorales directamente o a través de la amplificación del receptor o activación del receptor por recombinación. PDGF sobreexpresado puede transformar células de melanoma humanas y queratinocitos (Forsberg, K. , et al. Proc . Nati Acad Sci U S A., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. y N.E. Fusenig, Proc Nati Acad Sci U S A, 1998, 95(3), 1050-5), dos tipos de células que no expresan receptores PDGF, probablemente por el efecto directo de PDGF en la formación de estroma y la inducción de angiogénesis . Esta estimulación paracrina de estroma tumoral también se observa en carcinomas de colon, pulmón, mama y próstata (Bhardwaj , B., et al., Clin Cáncer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K. , et al. Mod Pathol, 1997, 10(4) 341-7; Sundberg, C, et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G. , et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M. , et al, Cáncer Res, 1994, 54(20), 5455-63) en donde los tumores expresan PDGF, pero no el receptor. La estimulación autocrina de crecimiento de células tumorales, en donde una fracción grande de los tumores analizados expresan tanto el ligando PDGF como el receptor, se han reportado en glioblastomas (Fleming, T.P., et al. Cáncer Res, 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas de tejido suave ( ang, J., M.D. Coltrera y A.M. Gown, Cáncer Res, 1994, 54 (2), 560-4) y cánceres de ovario (Henrisken, R. , et al. Cáncer res. 1993, 53(19), 4550-4), próstata (Fudge, K. , C.Y. Wang, y M.E. Stearns, Mod Pathol , 1994, 7(5), 549-54), páncreas (Fuña, K. , et al. Cáncer Res, 1990, 50(3), 748-53) y pulmón (Antoniades, H.N., et al., Proc Nati Acad Sci U S A, 1992, 89(9), 3942-6). La activación independiente del ligando del receptor se encuentra en menor grado pero se ha reportado en leucemia mielomonocítica crónica (CMML) en donde un evento de translocación cromosómica forma una proteína de fusión entre el factor de transcripción similar a Ets, TEL y el receptor PDGF. Además, se han encontrado mutaciones activantes en PDGFR en tumores estromales gastrointestinales en los cuales no está involucrada la activación c-Kit (Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9) . Algunos inhibidores de PDGFR interferirán con el desarrollo estromal del tumor y se considera que inhibe el crecimiento del tumor y la metástasis. Otro regulador mayor de la angiogénesis y vasculogénesis tanto en el desarrollo embriónico como en algunas enfermedades dependientes angiogénicas es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; también denominado factor de permeabilidad vascular, VPF) . VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos que existen en formas homodiméricas debido al empalme de ARN alternativo. Se ha reportado que las isoformas de VEGF son altamente específicas para células endoteliales vasculares (para una revisión véase: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9) . Se reporta que la expresión de VEGF es inducida por hipoxia (Shweiki et al., Nature 1992, 359, 843), así como por una variedad de citocinas y factores de crecimiento tales como interleucina-1, interleucina-6 , factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante. Hasta ahora, se ha reportado que VEGF y los miembros de la familia de VEGF se unen a uno o más de tres tirosinas cinasas receptoras transmembranales (Mustonen et al. J. Cell Biol . , 1995, 129, 895), el receptor-1 de VEGF (también conocido como flt-1 (tirosina cinasa-1 similar a fms) ) , VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene dominio de inserto de cinasa (KDR) ; el análogo murino de KDR se conoce como cinasa-1 hepática fetal (flk-l) ) y VEGFR-3 (también conocido como flt-4). Se ha demostrado que KDR y flt-1 tienen propiedades de transducción de señal diferentes (Waltenberger et al. J. Biol. Che . 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Por lo tanto, KDR experimenta una fuerte fosforilación de tirosina dependiente de ligando en células intactas, mientras que flt-1 muestra una respuesta débil. Por lo tanto, se considera que la unión a KDR es un requerimiento crítico para inducción del espectro completo de respuestas biológicas mediadas por VEGF. En vivo, VEGF juega un papel central en la vasculogénesis que induce angiogénesis y permeabilización de vasos sanguíneos . La expresión no regulada de VEGF contribuye al desarrollo de numerosas enfermedades que están caracterizadas por angiogénesis anormal y/o procesos de hiperpermeabilidad . Se considera que la regulación de la cascada de transducción de señales mediadas por VEGF por algunos agentes puede proporcionar un modo útil para el control de angiogénesis anormal o procesos de hiperpermeabilidad. Los factores de crecimiento endoteliales vasculares (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores (VEGFR2, VEGFR3) no son los únicos reguladores claves en la angiogénesis de tumor sino también en la linfoangiogénesis . Se expresan VEGF, VEGF-C y VEGF-D en la mayor parte de los tumores principalmente durante períodos de crecimiento del tumor y, con frecuencia a concentraciones sustancialmente aumentadas. La expresión de VEGF se estimula por hipoxia, citocinas, oncogenes tales como ras o por inactivación de genes supresores de tumores (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424) . Las actividades biológicas de los VEGF son mediados mediante la unión a sus receptores. Se considera que VEGFR3 (también denominado Flt-4) se expresa de manera predominante en endotelio linfático en tejidos adultos normales y que la función de VEGFR3 es necesaria para la formación de vasos linfáticos nuevos, pero no para el mantenimiento de los vasos linfáticos preexistentes. VEGFR también es regulado por aumento en el endotelio de vasos sanguíneos en tumores. Recientemente se han identificado a VEGF-C y VEGF-D, ligandos para VEGFR-3, como reguladores de linfoangiogénesis en mamíferos. La linfoangiogénesis inducida por factores linfoangiogénicos asociados a tumor puede promover el crecimiento de vasos nuevos en el tumor lo que proporciona acceso a la circulación sistémica a las células tumorales. Las células que invaden el sistema linfático pueden encontrar su camino a la corriente sanguínea vía el ducto torácico. Los estudios de expresión de tumores han permitido una comparación directa de la expresión de VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con factores clinicopatológicos que se relacionan directamente con la capacidad de los tumores primarios a diseminarse (por ' ejemplo relación de los nodulos linfáticos, invasión linfática, metástasis secundaria y supervivencia libre de enfermedades) . En muchos casos, estos estudios demuestran una relación estadística entre la expresión de factores linfoangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario a producir metástasis (Skobe, M. et al. Nature ed. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al., Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S. J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cáncer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al., Blood 2000, 96(2), 546-53). La hipoxia parece ser un estímulo importante para la producción de VEGF en células malignas. Se requiere la activación de AP cinasa p38 para la inducción de VEGF por células tumorales en respuesta a hipoxia (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Cont un. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257) . Además de su relación en la angiogénesis a través de la regulación de la secreción de VEGF, la MAP cinasa p38 promueve la invasión de células malignas y migración de tipos de tumores diferentes a través de regulación de la actividad de colagenasa y expresión de activador de plasminógeno de urocinasa (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 275, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cáncer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al . J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simón, C. et al, Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355) . El receptor de tirosina cinasa TrkA es otro objetivo de interés para la preparación de medicinas dirigidas al tratamiento y prevención de cáncer. TrkA es el receptor de alta afinidad del factor de crecimiento de nervios (NGF) . La expresión de TrkA y NGF en tumores se considera que está implicada en la proliferación y metástasis de tumores tales como pancreático, de próstata y también de mama asi como en la angiogénésis . Se reporta la expresión de TrkA en tumores pancreáticos, de mama, ováricos y de próstata. Estudios recientes demuestran que las células tumorales de próstata y pancreáticos humanos pueden secretar NGF, lo cual, junto con su receptor, TrkA, genera un ciclo autocrino que promueve el crecimiento y supervivencia de estas células tumorales (Ruggeri, B. A. et al, Curr. Med. Chem. 1999, 6:845-857; Weeraratna, A.T. et al., The Prostate 2000, 45:140-148) . La inhibición de la vía de señalización NGF-TrkA por inhibidores de TrkA de moléculas pequeñas (Miknyoczki, S.J. et al., Clin. Cáncer Res. 1999, 5:2205-2212; George , D.J. et al., Cáncer Res. 1999, 59:2395-2401; Weeraratna, A.T. et al, Clin. Cáncer Res. 2001, 7:2237-2245) y anticuerpos anti-NGF (Miknyoczki, S.J. et al., Clin. Cáncer Res. 2002, 8:1924-1931) se ha postulado para inhibir no solo el crecimiento sino también la metástasis de tumores neuroendocrinos en modelos de xenoinjerto. Además, se ha demostrado que NGF induce proliferación de células endoteliales . Estas células, las cuales forman redes vasculares nuevas para alimentar al tumor de crecimiento también expresan receptores de tirosina cinasa VEGFR2. La activación de estos receptores por sus ligandos genera proliferación de células endoteliales , migración y formación y estabilización de vasos (Albo, D. et al., Curr. Pharm. Des. 2004, 10:27-37; Thurston, G. , Cell Tissue Res. 2003, 31:61-68). El proto-oncogen c-Met, un miembro de la familia de receptor de tirosina cinasa, codifica para un complejo heterodimérico que consiste de una cadena ß que abarca membrana de 140 kDa y una cadena a extracelular de 50 kDa. Este complejo heterodimérico actúa como un receptor de alta afinidad para el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) o factor de dispersión (SF) . Se requiere la señalización c-Met/HGF para el desarrollo de mamífero normal y se ha demostrado que es particularmente importante en el crecimiento celular, migración, diferenciación morfogénica y organización de estructuras tubulares tridimensionales (por ejemplo células tubulares renales, formación de glándulas, etc) . Tanto c-Met como HGF se expresan ampliamente en una diversidad de tejidos y su expresión normalmente se confina a células de origen epitelial y del mesenquima, respectivamente. Actualmente existen varias líneas de pruebas que inducen a pensar que la señalización HGF/c-Met tiene un papel importante en el desarrollo y progreso maligno (cancerosos) de tumores de diversos tipos histológicos. Las líneas de células que sobreexpresan ectópicamente c-Met o HGF se vuelven tumorigénicas y metastásicas en ratones atímicos mientras que la regulación por disminución de c-Met disminuye su potencial tumorigénico . Los ciclos autocrinos dependientes de HGF se encuentran relacionados con osteosarcomas , rabdomiosarcomas y carcinomas de mama (Trusolino y Comoglio, Nat Rev Cáncer, 2002, 2, 289-300) . Tanto c-Met como HGF transgénicos de ratón desarrollan tumores metastásicos (Wang, R. et al., J. Cell Biol. 2001, 153, 1023-1034; Takayama et al., Proc . Nati. Acad. Sel. U S A. 1997, 94, 701-706). Se ha encontrado la expresión en demasía de c-Met en muchas clases de tumores sólidos y se relaciona con un pronóstico pobre (Birchmeler, et al. Mol. Cell Biol., 2003, 4, 915-925; Christensen, J. y Salgia, R. , Can Lett . , 2005, 225, 1-26) . Las pruebas inequívocas que relacionan a c-Met y el cáncer humano proviene de la identificación de mutaciones activadoras de líneas germinales en pacientes que padecen de carcinoma renales papilares hereditarios (Dharmawardana, et al., Curr. Mol. Med. , 2004, 4, 855-868) . Finalmente, la amplificación del gen para c-Met se observa en muchos tumores gástricos (Ponzetto. C. et al., Oncogene, 1991, 6, 553-9) . Debido a un enlace fuerte entre la vía de señalización c-Met/HGF y la tumorigénesis y progreso del tumor, se han seguido diversos enfoques terapéuticos por diversos grupos . Están investigando anticuerpos neutralizantes de HGF/SF (Cao et al., Proc Nati Acad Sci USA 2001, 98, 7443-8), oligonucleótidos antisentido c-Met (Kitamura et al., Br J Cáncer 2000, 83: 668-73), formas negativas dominantes de la proteína Met (Firon et al, Oncogrene 2000, 19, 2386-97; Furge et al, Proc Nati Acad Sci USA 2001, 98, 10722-7), ribozimas que tienen como objetivo ARNm para Met (Abounader et al, J Nati Cáncer Inst, 1999, 91, 1548-56; Abounader et al, FASEB J 2002, 16, 108-10), e inhibidores de c-Met cinasa de molécula pequeña (Christensen et al, Cáncer Res 2003, 63, 7345-55) como posibles estrategias para bloquear la activación de c-met y suprimir el crecimiento de tumores, la invasión y la metástasis. La identificación- de un inhibidor potente de la actividad de c-Met cinasa por lo tanto tiene un gran potencial para inhibir el crecimiento de tumor de diversos tipos de cáncer. La leucemia mielógena crónica (CML) es causada por la proteína oncogénica Bcr-Abl (Groffen, J. et al, <J Cell Physiol Suppl, 1984, 3, 179-191, Sattler, M. y Griffin, J. D. , Semin Hematol, 2003, 40, 4-10). El cromosoma Philadelphia, el cual es la marca distintiva de CML se forma en pacientes con CML debido a una translocación réciproca entre los cromosomas 9 y 22 (Rowley, J. D., Nature, 1973, 243, 290-293), y esta translocación resulta en la formación de la proteína de fusión Bcr-Abl (Groffen, J. y Heisterkamp, N. , Baillieres Clin Haematol, 1987, 1, 983-999) . La proteína Abl es una tirosina cinasa sin receptor cuya actividad es regulada fuertemente en células normales. No obstante, la proteína de fusión Bcr-Abl es activada constitutivamente debido a la presencia de la proteína Bcr en la parte N terminal. La proteína constitutivamente activa transforma en la etapa de célula de blasto mieloide y por lo tanto da lugar a CML (Kelliher, M. A., et al., Proc Nati Acad Sci U S A, 1990, 87, 6649-6653). Dependiendo de los puntos de ruptura exactos en los cromosomas involucrados en la translocación el tamaño de la proteína de fusión varía de 185 a 230 kDa, aunque una proteína de 210 kDa es la más común en CML. El desarrollo de Imatinib como un inhibidor de la proteína Bcr-Abl para tratar pacientes con CML ha sido pionero en el campo de la terapia dirigida en oncología (Capdeville, R. , et al., Nat Rev Drug Discov, 2002, 1, 493-502) . Se ha encontrado que los pacientes con fase temprana de CML responden a un grado de más de 90% a niveles hematológico y citogenético (Deininger, M. et al., Blood, 2005, 105, 2640-2653, Talpaz, M. et al., Blood, 2002, 99, 1928-1937) . No obstante, la mayor parte de los pacientes desarrollan resistencia a Imatinib después de tratamiento prolongado (Gorre, M. E. and Sa yers, C. L. , Curr Opin Hematol, 2002, 9, 303-307) . Hasta ahora se han observado más de 30 mutaciones resistentes a lmatinib en pacientes y la mayor parte de estas mutaciones están confinadas a un subdominio dentro de la región cinasa de la proteína de fusión. De manera importante, tres mutaciones, específicamente T315I, E255K y M351T representan más de 50% de la resistencua a lmatinib (Deininger, M. , Buchdunger, E. y Druker, B. J. , Blood, 2005, 105, 2640-2653) . Recientemente se ha realizado un gran esfuerzo en superar la resistencia a lmatinib en pacientes con CML. Por ejemplo, se ha reportado que BMS -354825 es un inhibidor de Bcr-Abl y también de las cinasas de la familia Src. Entre las 15 mutaciones resistentes a lmatinib probadas en análisis basados en células, se ha reportado que BMS-354825 inhibe todas las formas mutantes de la proteína, excepto T315I (Shah, N . P., et al., Science, 2004, 305, 399-401). Se ha reportado que el compuesto AMN-107 inhibe la actividad de la cinasa Bcr-Abl con una potencia 20 veces mayor que lmatinib. Se ha reportado que AMN-107 inhibe la mayor parte de las mutaciones resistentes a lmatinib, excepto para T351I. También se ha demostrado que AMN-107 muestra una inhibición un poco débil en un análisis bioquímico contra el mutante E255K (Weisberg, E., et al., Cáncer Cell, 2006, 7, 129-141) . Por lo tanto, existe una necesidad médica significativa no satisfecha para nueva sustancia terapéutica para tratar CML y CML resistente a Imatinib . Se han descrito ciertas diarilureas con actividad como serina- treonina cinasa o como inhibidores de tirosina cinasa. Se ha demostrado la utilidad de estas diarilureas como un ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cáncer, trastornos de angiogénesis y trastornos inflamatorios. Véase Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054; Ranges et al., Book of Abstráete, 220th ACS National Meeting, 2000, Washington, DC, USA, MEDI 149; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowinger et al., Clin. Cáncer Res. 2000, 6(suppl.), 335; Lyons et al., Endocr. -Relat . Cáncer 2001, 8, 219-225; Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, 2001, New Orteans, LA, USA, abstract 4956, Khire et al., Book of Abstracts, 93rd AACR Meeting, 2002, San Francisco, CA, USA, abstract 4211; Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; Pargellis et al., Naturo Struct. Biol 2002, 9(4), 268-272; Cárter et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, 2001, New Orleans, LA, USA, abstract 4954, Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 1900, Hilger et al . , Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 1916; Moore et al . , Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 1816, Strumberg et al . , Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 121; Madwed, Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development , San Diego, CA, USA, 2002; Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando,. FL, USA, abstract 473, Tolcher et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 334, and Karp et al., Book of Abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 2753. Pese a los avances en la técnica aún existe la necesidad de tratamientos contra el cáncer y compuestos anticancerígenos . La utilidad de los compuestos de la presente invención se puede ilustrar, por ejemplo por su actividad en el análisis de proliferación de células tumorales in vitro descrito en lo siguiente. Se ha establecido muy bien en la técnica la relación entre la actividad en los análisis de proliferación de células tumorales in vitro y la actividad antitumoral en el ámbito químico. Por ejemplo, se ha demostrado la utilidad de taxol (Silvestrini et al. Ste Cells 1993, 11(6), 528-35), taxótero (Bissery et al.

Anti Cáncer Drugs 1995, 6(3), 339), e inhibidores de topoisomerasa (Edelman et al . Cáncer Chemother. Pharmacol 1996, 37(5), 385-93) con el uso de análisis de proliferación de tumores in vitro. Los compuestos y composiciones descritos en la presente, incluyendo sales y ésteres de los mismos, presentan actividad antiproliferativa y por lo tanto son útiles para evitar o tratar trastornos relacionados con hiper-proliferación .

DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con: (i) compuestos de fórmula (I) en lo siguiente que incluye sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, metabolitos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos, precursores de los mismos, formas polimorfas de los mismos y formas diastereoisoméricas de los mismos, tanto como un estereoisómero aislado así como forma dentro de una mezcla de estereoisómeros . ) en donde A es L es -S- o -O- unido en la posición de carbono 4 ó 5 del grupo piridilo, R1 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono de cadena lineal, alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificada, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con metilo, trifluorometilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o metilo, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde por lo menos uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, N02, CN, C(0) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, C (O) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, NH2, S02NH2, S02CH3, CONH2, CONHCH3 ; en donde por lo menos dos de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno; R12 y R14 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; R13, R15 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y R16, R18 y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. Los compuestos de interés son aquellos de fórmula (I) en donde R1 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o metilo, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo o metoxi, en donde por lo menos uno de Rs, R6 y R7 es hidrógeno; R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi, N02, CN, C(0)CH3 o C(0)OCH2CH3, en donde por lo menos dos de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno; R12 y R14 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo o metoxi; R13, R15 y R17 son independientemente hidrógeno, metilo, hidroxilo o metoxi; y R16, R18 y R19 son independientemente hidrógeno, metilo o metoxi . Los compuestos preferidos son aquellos de fórmula (I) en donde R1 es terbutilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o metilo, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o flúor, en donde por lo menos uno de R5, R6 y R7 es hidrógeno; R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi, N02 o CN, en donde por lo menos dos de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno; R12 y R14 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R13, R15 y R17 son independientemente hidrógeno, metilo o metoxi; y R16, R18 y R19 son independientemente hidrógeno, metilo o metoxi. Los compuestos particularmente preferidos son aquellos de fórmula (II) en lo siguiente que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos, formas polimórficas de los mismos y formas diastereoisoméricas de los mismos, tanto como un estereoisómero aislado así como formas dentro de una mezcla de estereoisómeros , Fórmula (II) en donde L es -S- o -O-, R1 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono de cadena lineal, alquilo de 3 a 6 de átomos de carbono de cadena ramificada, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con metilo, trifluorometilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o metilo, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde por lo menos uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; y R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, N02, CN, C(0) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, C(0) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, NH2, S02NH2, S02CH3, CONH2, CONHCH3 ,- en donde por lo menos dos de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno. Los compuestos de interés particular son aquellos de los ejemplos 1-74 siguientes, los cuales son 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (2 , 4 -difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil ) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (2 , 4-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4 - ( { [ (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -amino] -carbonil } -amino) -3 -fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [3-fluoro-4- ({ [ (2-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -amino] -carbonil } -amino) -fenoxi] -N- metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} carbonil) -amino} -3 - fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil) -??-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- ( 3 -metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -aminol-3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-nitrofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi } -piridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 - fluorofenil ) -lH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3 - fluorofenoxi } -N-me ilpiridin-2-carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil ) -amino] -fenoxi} -piridin- 2 -carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metilfenil ) -lH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (tritluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- ( {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5 -difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -IH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi } -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- ({4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -aminol-3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil) -lH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3 - fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-ill-amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {3-terbutil-5- [ ( { [2-fluoro-4- ( {2- [ (metilamino) carbonil] -piridin-4-il} -oxi) -fenil] -amino) -carbonil) -amino] -lH-pirazol-l-il} -benzoato de etilo 3- {3-terbutil-5- [ ( { [2-fluoro-4- ( {2- [ (metilamino) carbonill-piridin-4-il} -oxi) -fenil] -amino} -carbonil-amino] lH-pirazol-l-il} -benzoato de metilo 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi}-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi}-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- ({4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 ( 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -.Simetilpiridin-2 -carboxamida 4-{4- [({ [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida . 4- {4- [({ [3-terbutil-l- (3 -metilfenil) -lH-pirazol- 5-il} -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin- 2 -carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil}-tio) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 4-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino) -carbonil) -aminol - 3 - fluorofenoxi } -Isr-metilpiridin- 2 -carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 4-difluorofenil) ) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi } -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- ( trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- ( 3 , 5 -dimetilfenil ) -1H-pirazol- 5 - il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxamida 4- {4 - [ ( { [ [3-terbutil-l- (3 , 5 -dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4- [4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- ( {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5 -dimetilfenil ) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- ( 3 -cloro-4-fluorofenil) -1H pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxaraida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 4-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- ( 3 , 4 -difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- { - [ ( { [3-terbutil-l- (3 -cloro-4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4- ( {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil}-tio) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-bencil-l- (3 -fluorofenil) -lH-pirazol-5 il] -amino} -carbonil) -amino] -3 -fluorofenoxi } -N-metilpiridin 2 -carboxamida 4-{4- [({ [3-bencil-l- (2 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil ) -amino] -3-fluorofenoxi } -limetilpiridin-2 -carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-bencil-l- (2 , 5~difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5 il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- ( {4 - [ ( { [3-bencil-l- (2 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-bencil-l- (3-fluorofenil) - lH-pirazol- 5 -il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -clorofenil) -lH-pirazol-5-ilJ -amino} -carbonil) -amino] -2-metilfenoxi } -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-metilfenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -aminol-2-metilfenoxi } -N- . metilpiridin-2 -carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil ) -amino] -fenil] - tio) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2 - fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -clorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino} -2-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -fluorofenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-metilfenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-metoxifenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi) -piridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi) -piridin-2-carboxamida; y sales de los mismos, metabolitos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos, precursores de los mismos, formas polimórficas y formas diastereoisoméricas de los mismos (tanto los estereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros) ; (ii) composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) que incluyen aquellos de los ejemplos 1-74 siguientes o sales, metabolitos, solvatos, hidratos, precursores, polimorfos y formas diastereoisoméricas farmacéuticamente aceptables de los mismos (tanto estereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros) y que también incluyen combinaciones de los mismos; y (iii) uso de aquellos compuestos del inciso (i) o las composiciones del inciso (ii) para tratar enfermedades, por ejemplo trastornos hiperproliferativos o de angiogénesis , como un agente único o combinado con otros ingredientes activos, por ejemplo tratamientos citotóxicos. Adicionalmente, la presente invención se relaciona con métodos para el análisis sistemático de pacientes para determinar su susceptibilidad a compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la presente invención se relaciona con métodos para seleccionar sujetos que tienen una enfermedad para tratamiento con un compuesto de fórmula I, que comprende una o más de las siguientes etapas, en cualquier orden eficaz, por ejemplo miembro de expresión o actividad de Flk-l, Trk-A, c-Met o Abl, en una muestra que se obtiene de un sujeto que tiene una enfermedad, y administrar el compuesto de fórmula I a los sujetos quienes son identificados con concentraciones alteradas (por ejemplo altas o activantes) de expresión o actividad, en donde dicho compuesto es un compuesto de esta invención. Los compuestos incluidos en la lista anterior y en los ejemplos están representados por la fórmula I en el método general que se describe posteriormente . Los compuestos de fórmula I, como se definen por los compuestos que se incluyen en la lista anterior y en la tabla 1 así como sus sales, metabolitos, solvatos, hidratos y precursores de los mismos, incluyendo formas polimórficas y formas diastereoisoméricas (tanto estereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros) y combinaciones de los mismos se denominan colectivamente en la presente como los "compuestos de la invención" . Los compuestos descritos en los ejemplos se pretende que sean representativos de la invención y se comprenderá que el alcance de la invención no está limitado por el alcance de los ejemplos. Los expertos en la técnica reconocerán que la invención se puede llevar a la práctica con variaciones sobre las estructuras, materiales, composiciones y métodos descritos y que dichas variaciones se consideran dentro del ámbito de la invención.

DEFINICIONES Cuando en la presente se utiliza las formas plurales de las palabras, compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, debe de considerarse también a las formas singulares, es decir, compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similar. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos dependiendo de la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S) o en la configuración (R, S) . En algunos casos, la asimetría también puede estar presente debido a la rotación limitada alrededor de un enlace dado, por ejemplo, la unión central adyacente a dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en la forma cis o trans. Se pretende que la totalidad de dichas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros) están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos son aquellos los cuales producen la actividad biológica más deseable. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las formas separadas, puras o isómeros purificados parcialmente así como mezclas racémicas de los compuestos de esta invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de las mezclas isoméricas se puede llevar a cabo por técnicas estándar conocidas en el arte. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución (separación) de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo por la formación de sales diastereoisoméricas utilizando un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereoisómeros covalentes . Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico , ditolouiltartárico y camforsulfónico . Las mezclas de los diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales en base en sus diferencias físicas o químicas por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por cromatografía de cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos después se liberan de las sales diastereoisoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de CLAP quiral) con o sin derivación convencional, que se seleccionan de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros . Las columnas de CLAP guirales adecuadas se fabrican por Diacel, por ejemplo Chiracel OD o Chiracel OJ, entre muchas otras, todas seleccionables de manera sistemática. También son útiles las separaciones enzimáticas con o sin formación de derivados. Los compuestos ópticamente activos de esta invención de igual manera se pueden obtener por síntesis quiral utilizando materiales iniciales ópticamente activos. La presente invención también se relaciona con formas útiles de los compuestos como se describen en la presente representados por la fórmula I, tales como sales farmacéuticamente aceptables, coprecipitados , metabolitos, hidratos, solvatos y precursores de todos los compuestos descritos en la presente representados por la fórmula I. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al. "Pharmaceuticals Salts," J". Pharw. Sci. 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas que se obtienen por reacción del compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido camforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y cloro. Los expertos en la técnica reconocerán adicionalmente que las sales de adición de ácido de los compuestos que se reclaman se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado vía cualquiera de numerosos métodos conocidos. De manera alternativa, se preparan sales de metal alcalino y alcalinotérreo al hacer reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada vía una diversidad de métodos conocidos. Las sales representativas de los compuestos de esta invención incluyen sales no tóxicas convencionales y sales de amonio cuaternarios las cuales se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, cinamato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietansulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de base incluyen sales de metal alcalino tales como sales de potasio y sodio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio y sales de amonio con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina . De manera adicional, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden formar sales cuaternarias con dichos agentes como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propilo y de butilo: sulfato de dialquilo como sulfato de dimetilo, de dietilo y de dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo, haluros de aralquilo, bromuros de bencilo y de fenetilo y otros. Algunos compuestos de esta invención se pueden modificar adicionalmente con grupos funcionales lábiles que se separan después de administración in vivo para suministrar el agente activo parental y el grupo farmacológicamente inactivo que genera un derivado (funcional) . Estos derivados, denominados comúnmente como precursores se pueden utilizar, por ejemplo, para alterar las propiedades fisicoquímicas del agente activo, para dirigir el agente activo a un tejido específico, para alterar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del agente activo y para reducir efectos secundarios indeseables . Los precursores de la invención incluyen, por ejemplo, los ásteres de compuestos apropiados de esta invención, que son ásteres bien tolerados y farmacéuticamente aceptables tales como ásteres de alquilo que incluyen ásteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o pentilo. Se pueden utilizar ásteres adicionales tales como fenilalquilo de 1 a 5 átomos de carbono aunque se prefiere el áster metílico. Los solvatos para el propósito de esta invención son aquellas formas de los compuestos en donde las moléculas de solventes forman un complejo en el estado sólido e incluye, pero no se limitan, por ejemplo a etanol y metanol . Los hidratos son una forma específica de solvatos en donde el solvente es agua . Los métodos para sintetizar precursores se describen en las siguientes revisiones sobre el tema las cuales se incorporan en la presente como referencia para su descripción de estos métodos: Higuchi, T. ; Stella, V. eds . Prodrugs As Novel Drug Delivety Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975) . Roche, E. B. Design oí Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceu ical Association: Washington, DC (1977) . Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci . 1975, 64, 181-210. Stella, V. J. ; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473. Bundgaard, H. , ed, Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1 985) . Stella, V. J. ; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23,1275-1282. Han, H- ; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1-11. Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595. Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1 996), 697-715. Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal ChemistryAnd Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982. El término susceptibilidad se utiliza ampliamente para indicar, por ejemplo, capacidad para responder, toxicidad a otros efectos adversos, etc. Por ejemplo, la invención se relaciona con métodos para determinar si se puede modular una condición por un compuesto descrito en la presente, que comprende medir la expresión o actividad de Flk-1, Trk-A, c-Met o Abl en células que tienen dicha condición. Los resultados se pueden utilizar para determinar o predecir si un sujeto responderá a un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando la condición es un tumor, se pueden utilizar los métodos para predecir si el tumor es susceptible a compuestos de la presente invención. Mediante el término "susceptible" se quiere indicar que el tumor se puede tratar, por ejemplo, provocando regresión del tumor o muerte celular, inhibiendo la proliferación celular, inhibiendo el crecimiento de tumor, inhibiendo la metástasis de tumor, etc. Cuando una condición, tal como un tumor es susceptible a un compuesto de la presente invención, se puede determinar de manera sistemática. Por ejemplo se puede someter a análisis las células o tejidos (por ejemplo células tumorales, una muestra de biopsia, etc) que muestren la condición para determinar la presencia o ausencia de actividad Flk-1, Trk-A, c-Met o Abl, así como los niveles de los mismos. Cuando se identifican niveles de expresión o actividad aberrantes (es decir, altos) , esto puede indicar que el sujeto responderá y se beneficiará de un compuesto de la presente invención. Los niveles de expresión de gen (por ejemplo niveles de ARNm) , la amplificación de gen o la actividad del producto de gen (por ejemplo actividad de tirosina cinasa) se pueden utilizar para caracterizar el estado de la célula con respecto al gen correspondiente y la vía de señalización. Por ejemplo, los genes objetivo de la presente invención poseen actividad de tirosina cinasa y por lo tanto se puede utilizar la actividad de cinasa para determinar el estado de la célula o tejido. En el ejemplo siguiente se mide la actividad al buscar los niveles de sustratos fosforilados por la misma. Esto se puede realizar cuantitativamente (por ejemplo utilizando isótopos, espectroscopia, etc.), o de manera semicuantitativa como en el ejemplo en donde se analizan los niveles visualmente y se asigna un nivel de intensidad de +1 a +4. Por ejemplo, se puede considerar que una célula o tejido el cual tiene un nivel alto de sustrato fosforilado (y un número elevado de células que muestran la actividad resaltada) tienen un nivel alto de actividad de cinasa y por lo tanto son un candidato para terapia con un compuesto de la presente invención. Se puede determinar más de una actividad y los resultados de diversos objetivos se pueden utilizar para decidir si la condición de un sujeto (por ejemplo un tumor) responderá a un compuesto de la presente invención. Los niveles de actividad objetivo pueden ser relativos con un control u otro estándar. Por ejemplo, los niveles "altos" por lo tanto pueden ser aquellas células que expresan una cantidad estadísticamente mayor de la actividad medida o del sustrato fosforilado en comparación con el estándar o control utilizado como comparación. Los niveles altos también se pueden medir cuando 25% o más células expresan la actividad objetivo. El método puede comprender además una etapa de comparar la expresión en una muestra con un control normal o la expresión en una muestra que se obtiene de un tejido normal o no afectado. La comparación se puede realizar nuevamente, contra un estándar, en una forma electrónica (por ejemplo contra una base de datos), etc. El control normal puede ser una muestra estándar que se proporciona con el análisis; se puede obtener de tejido adyacente pero no afectado del mismo paciente o puede tener valores predeterminados, etc. Se puede determinar la expresión del gen, la expresión de proteína (por ejemplo abundancia en una célula) , la actividad de proteína (por ejemplo actividad de cinasa) , etc. Por ejemplo, se puede tomar una muestra de biopsia de un paciente con cáncer para determinar la presencia, cantidad o actividad de Flk-1, Trk-A, c-Met o Abl. La expresión o actividad aberrante (por ejemplo aumentada) de una o más de estos puede indicar que el cáncer puede ser objetivo para tratamiento por un compuesto de la presente invención. La actividad de cinasa aumentada indica que la cinasa correspondiente está activada o sobreexpresada lo que sugiere el uso de compuestos de la presente invención para tratarlo. Además de las muestras de biopsia también se puede medir la expresión en otros fluidos corporales tales como suero, sangre, líquido cefalorraquídeo, orina, etc., por ejemplo en linfocitos de sangre periférica (PBL) . Además, los pacientes con cáncer se pueden seleccioar y supervisar en base a si el tejido está experimentando neovascularización, y en que cantidad. Esto se puede determinar como se discute en lo anterior, por ejemplo, utilizando inmunohistoquímica para marcadores de vasos, por ejemplo CD31) , concentraciones circulantes de un ligando VGFR, etc. La selección y supervisión del paciente también se puede realizar en base en la apariencia en un fluido corporal (tal como sangre) por encima de los niveles normales de los ectodominios cortados derivados de diversos receptores, que incluyen porciones extracelulares de Flk-1, Trk-A, c-Met o Abl . Los métodos de detección se pueden llevar a cabo de manera sistemática, por ejemplo utilizando anticuerpos los cuales se unen específicamente al dominio extracelular . La medición de la expresión incluye determinar o detectar la cantidad del polipéptido presente en la célula o cortado por el mismo asi como medición del AR m subyacente cuando la cantidad de ARNm presente se considera que refleje la cantidad de polipéptido fabricado por la célula. Además, los genes para fLK-1, Trk-A, c-Met o Abl se pueden analizar para determinar si existe un defecto de gen responsable de la expresión aberrante o la actividad polipeptídica . Las secuencias para estos genes están disponibles públicamente.

Métodos de Preparación Generales Los procedimientos particulares para ser utilizados en la preparación de los compuestos utilizados en esta modalidad de la invención dependen del compuesto específico deseado. Dichos factores tales como la selección de los sustituyentes específicos juegan un papel en la trayectoria que se va a seguir en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Dichos factores se reconocen fácilmente por aquellas personas habitualmente expertas en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. No obstante, los métodos de preparación general que siguen se presentan para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la presente invención, en donde los ejemplos particulares más detallados se presentan a continuación en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo. Los compuestos de la invención se pueden elaborar de acuerdo con métodos químicos convencionales o como se describe en lo siguiente, a partir de materiales iniciales los cuales están disponibles comercialmente o se pueden producir de acuerdo con métodos químicos convencionales sistemáticos. Los métodos generales para la preparación de los compuestos que se proporcionan a continuación y la preparación de los compuestos representativos se ilustran de manera específica en los ejemplos. Las preparaciones específicas de diarilureas que incluyen pirazolilureas como se describen de antemano en la literatura de patentes y que se pueden adaptar a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo Miller S. et al, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32463; Miller, S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32436; Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32111; Dumas , J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl- 1 -(hetero) arylureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32106; Dumas, J. et al, "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32110-, Dumas, J. , et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32455; Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf kinase Inhibitors", Solicitud Internacional PCT WO 00 42012; Riedl, B., et al., "0-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" Solicitud Internacional PCT WO 00 41698; Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" Solicitud de Patente de los E.U.A. Publicación de los E.U.A. 20020065298; Dumas, J. et al., "Preparation of N-aryl-N 1 -[ (acyl-phenoxy) phenyl] ureas as raf kinase Inhibitors", Solicitud Internacional PCT WO 02 62763; Dumas , J. el al., "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl urea"' Solicitud Internacional PCT WO 02 85857; Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinoly] or pyridylureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" Publicación de Solicitud de Patente de los E.U.A. US 20020165394. Todas las solicitudes de patentes precedentes se incorporan en la presente como referencia . Los compuestos de presente invención se pueden preparar de acuerdo con el método general 1 (reacción 1), en donde los 5-aminopirazoles de fórmula 1.1 y las aminas de fórmula 1.2 se unen acoplándose para formar una urea de fórmula I. Este procedimiento se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento tal como carbonildiimidazol, carbonilditriazol , fosgeno, difósgeno, trifósgeno y similar. En este procedimiento los isocianatos pueden o no formarse in situ. La etapa de acoplamiento se puede llevar a cabo en un solvente inerte tal como dioxano, dietiléter, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno y similar a una temperatura que se selecciona entre 0°C y la temperatura de reflujo. Este acoplamiento se puede obtener utilizando estos reactivos solos o en presencia de una base orgánica o inorgánica, como se describe en la técnica.

Método General 1 Reacción 1 (1.1) (1.2) I en donde los ejemplos de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y A, el grupo B opcionalmente sustituido con fenileno, grupo M opcionalmente sustituido con piridina y el enlazante L son como se define por los compuestos de esta invención, que incluyen aquellos incluidos en lo anterior y en la tabla 1 y en los intermediarios de los mismos descritos en lo siguiente. Las aminas aromáticas de fórmula (1.2) generalmente se utilizan en una cantidad desde 1 hasta 3 moles por mol de compuesto de fórmula (1.1); una cantidad equimolar o un exceso ligero de compuestos de fórmula (1.2) es lo que se prefiere. La reacción de los compuestos de fórmula (1.1) con aminas de fórmula (1.2) generalmente se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura relativamente amplio. En general, se lleva a cabo en un intervalo desde -20°C hasta 200°C, de manera preferible de 0 a 100°C, y de manera más preferible de 25 a 50°C. La etapa de esta reacción generalmente se lleva a cabo bajo una presión atmosférica. No obstante, también es posible realizarla bajo presión superatmosférica o a una presión reducida (por ejemplo en el intervalo de 0.5 a 5 bar) . El tiempo de reacción generalmente puede variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, la reacción finaliza después del período de 2 a 24 horas, de manera preferible de 6 a 12 horas. De manera alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con la secuencia de reacción que se muestra en el método general 2 (reacción 2) . Estos compuestos se pueden sintetizar al hacer reaccionar arilamina de fórmula (1.2) con isocianato de fórmula (2.2) .

Método General 2 Reacción 2 (2.1) en donde los ejemplos de sustituyentes R1, R2, R3, R Y A grupo B fenileno opcionalmente sustituido, grupo M piridina opcionalmente sustituido y el enlazante L son como se definen por los intermediarios y compuestos de la invención descritos en la presente.

Los compuestos de fórmula (2.2) se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos conocidos comúnmente por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar isocianatos de fórmula (2.2) in situ o se pueden aislar a partir del tratamiento de aminopirazoles de fórmula (1.1) con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como cloroformiato de triclorometilo (difósgeno) , carbonato de bis (triclorometilo) (trifósgeno) o ?,?'-carbonildiimidazol (CDI) o ?,?' -carbonilditriazol (CDT) . De manera alternativa, los compuestos de fórmula 2.2 se pueden obtener a partir de los derivados correspondientes de ácido pirazol carboxílico vía rearreglo de tipo Curtius. Un método adicional para la síntesis de compuestos de la presente invención se describe en la reacción 3.

Reacción 3 en donde los ejemplos de sustituyentes R1, R2 , R3, R Y A grupo B fenileno opcionalmente sustituido, grupo M piridina opcionalmente sustituido y el enlazante L son como se definen por los intermediarios y compuestos de la invención descritos en la presente. La reacción de un aminopirazol de fórmula (1.1) con un cloroformiato de fórmula 3.1 proporciona un carbamato de arilo de fórmula (3.1), el cual pude aislarse y purificarse, o se transporta directamente a la siguiente etapa. El acoplamiento subsecuente del carbamato de arilo (3.2) con una amina de fórmula (1.2) en presencia de una base proporciona los compuestos de fórmula I. Se reconocerá fácilmente por aquellos habitualmente expertos en la técnica que existen muchos métodos o alternativas múltiples que se pueden aplicar para preparar los compuestos de la invención. Por ejemplo, un grupo sustituyente en un derivado de pirazolilurea se puede convertir por métodos apropiados de manera que se proporciona un compuesto de la invención de fórmula I. Un ejemplo de la preparación de un compuesto de fórmula I por este enfoque se proporciona en el ejemplo 7.

Síntesis de Intermediarios Los intermediarios están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos estándar conocidos en la técnica o por analogía con uno de los procedimientos que se muestran en lo siguiente. 5-aminopirazoles (Compuestos de Fórmula (1.1)) Los 5-aminopirazoles de fórmula (1.1) se pueden preparar por una diversidad de métodos. Las preparaciones especificas se describen de antemano en la literatura de patente y se pueden adaptar a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, Keerigan, F. et al, "Preparation of piperazine derivatives as therapeutic agents ' Solicitud Internacional PCT WO 9703067; Dumas, J. et al, "Inhibition of p38 Kinase Activity -using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32110; Regan, J. et al., J. Med. Chem. 2003, 46 4676-4686; Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; Rudolph, J. et al, "Preparation of anilinopyrazoles for the treatment of diabetes." Solicitud Internacional PCT WO 2004050651; Rudolph, J. et al "Preparation of heteroarylaminopyrazoles for the treatment of diabetes' Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. US2005192294. Todas las solicitudes de patente precedentes se incorporan en la presente como referencia. Algunos de estos métodos se ilustran en las reacciones 4-6.

Reacción 4 (4.2) (1.1) en donde los ejemplos de sustituyentes R1, R2 y A son como se definen por los intermediarios y compuestos de la invención descritos en la presente. En la reacción 4 la condensación de un acetonitrilo opcionalmente sustituido con un éster sustituido apropiadamente (4.1) y una base proporcionan la cianocetona (4.2). Los ásteres de fórmula (4.1) en donde R1 es un fenilo opcionalmente sustituido se pueden preparar, si es necesario, a partir del compuesto bromo correspondiente de fórmula R1-Br, por ejemplo, por reacción con BuLi y C02 para formar un ácido de fórmula R1-COOH, el cual se puede esterificar a (4.1). Después se permite que el compuesto de fórmula (4.2) reaccione con una hidrazina sustituida de fórmula (4.3) para proporcionar el aminopirazol (1.1) deseado. Si la cianocetona (4.2) está disponible comercialmente, se omite la primera etapa. La reacción 5 ilustra la síntesis de compuestos de fórmula (1.1) en donde R2 = H.

Reacción 5 (1.1) , R = H en donde los ejemplos de sustituyentes R1 y A son como se definen por los intermediarios y compuestos de la invención descritos en la presente. En la reacción 5 el acetonitrilo se condensa con nitrilo (5.1) al enaminonitrilo (5.2), el cual después reacciona con hidrazina (4.3) para formar (1.1a) [1,1) en donde R2 = H] . La reacción 6 ilustra la síntesis de compuestos de fórmula (1.1c), en donde R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido y los ejemplos de sustituyentes R1 y A son como se definen por los intermediarios en compuestos de la invención descritos en la presente.

Reacción 6 Alq=alquilo de 0 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido *Los ásteres de ácido borónico adecuados incluyen R2B(OR')2 en donde R' es un grupo alquilo inferior o dos grupos R' pueden formar un anillo tal como y los ésteres de ácido borónico triméricos tales como R: R La reacción 6 ilustra la manera en que el aminopirazol de fórmula (1.1a), se puede convertir a otros aminopirazoles de fórmula (1.1c) por halogenación seguido por reacciones de acoplamiento de Suzuki o Stille para producir un grupo R2 diferente de H. El producto de la reacción de Stille (l.ld) también se puede reducir, por ejemplo, por hidrogenación para proporcionar el compuesto saturado de fórmula (1.1c).

Hidrazinas (Compuestos de Fórmula (4.3)) Las hidrazinas de fórmula (4.3) están disponibles comercialmente o se pueden preparar como se muestra en la reacción 7 Reacción 7 (7.1) (4-3) en donde A es como se define para la reacción 1 anterior . Una amina sustituida de fórmula (7.1) se convierte en un intermediario de sal de diazonio para exposición a nitrito de sodio en presencia de un ácido tal como HC1. La sal de diazonio posteriormente se reduce, por ejemplo mediante la utilización de cloruro de estaño (II) como el reductor, en presencia de un ácido tal como HC1. La reacción 8 se describe un método alternativo para la síntesis de compuesto de fórmula (4.3) .

Reacción 8 (8.3) en donde A es como se define en la reacción 1 anterior . Los compuestos de fórmula (8.1) se pueden hacer reaccionar con benzofenona hidrazona (8.2) en presencia de un catalizador y un ligando para proporcionar el intermediario (8.3). Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo utilizando un catalizador de paladio (por ejemplo acetato de Pd(II)) en presencia de un ligando fosfina tal como 4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno. La adición de base es favorable, en particular cuando se utiliza terbutóxido de sodio. La reacción se realiza de forma o condición anhidra en un solvente adecuado tal como tolueno. El intermediario (8.3) se puede utilizar en las reacciones 4 y 5 como una forma in situ de (4.3) o se puede convertir a un compuesto de fórmula (4.3) en presencia de ácido, preferiblemente bajo condiciones particularmente acuosas.

Los 5-aminopirazoles de fórmula (1.1) se pueden funcionalizar adicionalmente por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, antes de que se acoplen con cetonitrilos de fórmula (1.2, reacciones 1-3). Como un ejemplo, la reacción 9 ilustra la manipulación de 5-aminopirazol sustituido con alcoxi.

Reacción 9 (9.1) (9.2) (9.3) en donde los sustituyentes R1, R2 y A son como se definen en la reacción 1. La reacción 9, los aminopirazoles de fórmula (9.1) se desmetilan a los compuestos hidroxi correspondientes de fórmula (9.2) (por ejemplo, con el uso de tribromuro de boro, metiltiolato en DMF, difenilfosfuro de litio o un reactivo equivalente conocido en la técnica) . A su vez, los compuestos de fórmula (9.2) se pueden elaborar adicionalmente por alquilación, por ejemplo, con un haluro de alquilo tal como Y-Br, Y-I o Y-Cl o por una reacción de Mitsunobu con un alcanol tal como Y-OH para proporcionar aminopirazoles de fórmula (9.3).

Aminas de Fórmula (1.2) Las aminas de fórmula (1.2) están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con métodos conocidos comúnmente por aquellos expertos en la técnica. En particular se han descrito una amplia variedad de aminas aromáticas de fórmula (1.2) en la literatura de patente de diarilurea mencionada antes. Algunos ejemplos específicos de estas aminas aromáticas de fórmula (1.2) así como las referencias de literatura que describen la preparación de estas aminas se proporcionan en la siguiente tabla .

?? ?? ?? Referencias: Riedl et al., Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. 2003207872 (2003); (b) Funahashi et al., Solicitud Internacional PCT WO 2002032872 (2002); (c) Dumas et al., Solicitud Internacional PCT WO 2004078748 (2204); (d) Borzilleri et al., Solicitud de Patente de E.U.A. 20050245530 (2005); (e) Renhowe et al., Solicitud Internacional PCT WO 2003082272 (2003); (f) Floersheimer et al., Solicitud Internacional PCT WO 2003099771 (2003); (g) Riedl et al., Solicitud de Patente de E.U.A. 2003181442 (2003); (h) Buchstaller et al., Solicitud Internacional PCT WO 2005082853; (i) Bruge et al., Solicitud Internacional PCT WO 2005005389. Un ejemplo del método de síntesis de una amina aromática de fórmula (1.2) se proporciona la Reacción 10: Reacción 10 Las transformaciones de síntesis que se pueden utilizar en la síntesis de compuestos de esta invención y en la síntesis de intermediarios involucrados en la síntesis de compuestos de esta invención se conocen o son accesibles para aquellos expertos en la técnica. Las colecciones de transformaciones sintéticas se pueden encontrar en combinaciones tales como: J. arch, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. ; John iley; New York (1992) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH; New York (1999) F.A. Carey; R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed. ; Plenum Press: New York (1984) T.W. Greene; P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999) L.S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2 ed. ; University Science Books: Mili Valley, CA (1994) L.A. Paquette, Ed. , The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994) A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds . , Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995) G. ilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds., Comprehensive Organómetallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982) B. M. Trost; I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press : Oxford, UK (1991) A.R. Katritzky; C.W. Rees, Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984) A.R. Katritzky; C.W. Rees ; E.F.V. Scriven, Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Pergamon Press,· Oxford, UK (1996) C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds., Comprehensive Medicinal Chemistry. Pergamon Press : Oxford, UK (1990) . Además las revisiones recurrentes de metodología sintética y tópicos relacionados incluyen Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press : San Diego CA; y Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) ; Thieme : Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de transformaciones sintéticas incluyen Chemical Abstracts, la cual se puede investigar utilizando CAS OnLine o SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) , la cual se puede investigar utilizando SpotFire y REACCS .

Composiciones de los compuestos de esta invención Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden utilizar para obtener el efecto farmacológico deseado por administración a un paciente en necesidad del mismo. Para el propósito de esta invención, un paciente es un mamífero, incluyendo a un humano en necesidad de tratamiento para una condición o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas y están constituidas de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o una sal del mismo de la presente invención. Un portador farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un portador que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente en concentraciones que concuerdan con la actividad eficaz del ingrediente activo de manera que cualquier efecto secundario adjudicable al portador no vicia los efectos benéficos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto preferiblemente es aquella cantidad la cual produce como resultado o ejerce una influencia sobre la condición particular que es tratada. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica utilizando cualquier forma unitaria de dosificación convencional eficaz que incluye preparaciones de liberación inmediata, lenta y sincronizada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, ocular, sublingual, rectal, vaginal y similares. Para administración oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, pildoras, comprimidos, trociscos, grageas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones y se pueden preparar, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de cubierta de gelatina dura o suave habitual que contiene, por ejemplo, tensioactivos , lubricantes y materiales de relleno inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. En otra modalidad, los compuestos de esta invención se pueden comprimir con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz combinado con aglutinantes tales como goma acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes diseñados para ayudar a la descomposición y disolución del comprimido después de la administración tal como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma de tragacanto, goma acacia, lubricantes diseñados par mejorar el flujo de la granulación del comprimido y para evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los troqueles y funciones del comprimido, por ejemplo talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, de calcio o de zinc, tintes, agentes colorantes y agentes saborizantes tales como mentapiperita o aceite de gaulteria o sabor de cereza, diseñados para mejorar las calidades estéticas de los comprimidos y volverlos más aceptables al paciente. Los excipientes adecuados para uso en las formas de dosificación líquida oral incluye fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bencílico y polietileno alcoholes, ya sea con o sin la adición de un tensioactivo, agente que mejora la suspensión o agente emulsificante farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes otros materiales diversos tales como recubrimientos o que modifiquen de alguna otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, pildoras o cápsulas se pueden recubrir con laca, azúcar o ambas. Los polvos y granulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Estos proporcionan al ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente que mejora la suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes que mejoran la suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos en lo anterior. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser: (1) gomas como se encuentran en la naturaleza tal como acacia o goma de tragacanto, (2) fosfátidos que se encuentran de manera natural tales como de soya y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, (4) productos de condensación de ásteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina . Los jarabes de elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador tal como metil y propil parabenos y agentes saborizantes y colorantes . Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial , intramuscular o intraperitoneal como dosificaciones inyectables del compuesto en preferiblemente un diluyente fisiológicamente aceptable con un portador farmacéutico el cual puede ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones azucaradas relacionadas, en alcohol tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol , glicerol cetales tales como 2 , 2 -dimetil- 1 , l-dioxolano-4 -metanol , éteres tales como poli (etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o un glicérido de ácido graso o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo f rmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, un agente que mejora la suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa o un agente emulsificante y otros adyuvantes farmacéuticos. Ilustrativos de los aceites los cuales se pueden utilizar en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico.

Los ésteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen ácidos grasos de sales de metal alcalino, de amonio y de trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos por ejemplo haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo de arilo y de olefina, monoglicéridos sulfatos de alquilo, de olefina, de éter y sulfosuccinatos ; detergentes no iónicos, por ejemplo óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso y copolímeros de poli (oxietileno-oxipropileno) o copolímeros de óxido de etileno y óxidos de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo alquio- -aminopropionatos y sales de amonio cuaternarios de 2 -alquilimidazolina así como mezclas . Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 25% en peso del ingrediente activo en solución. Los conservadores y amortiguadores también se pueden utilizar ventajosamente. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener el tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio hidrofílico- lipofílico (HLB) preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 17.

La cantidad de tensioactivo en dicha formulación preferiblemente varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un componente único que tenga el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan el HLB deseado. Ilustrativos de los tensioactivos utilizados en las formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácido graso de polietilensorbitano, por ejemplo monooleato de sorbitano y los aductos de peso molecular alto de óxido de etileno con una base hidrofóbica que se produce por condensación de óxido de propileno con propilenglicol . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Dichas suspensiones se puede formular de acuerdo con métodos conocidos utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes que mejoran la suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes los cuales se pueden ser fosfáticos que se presenten de manera natural tales como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo heptadeca-etilenoxicetanol , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico y parenteralmente aceptable. Los diluyentes y solventes que se pueden utilizar son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, convencionalmente se utilizan como solventes o medios de suspensión aceites fijos estériles. Para este propósito cualquier aceite blando fijo se puede utilizar que incluyen monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden utilizar en la preparación inyectable ácidos grasos tales como ácido oleico. Una composición de la invención también se puede administrar en forma de supositorios para administración rectal del medicamento. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar un medicamento con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el medicamento. Dichos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol . Otra formulación utilizada en los métodos de la presente invención utiliza dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar infusión continua discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de aceites farmacéuticos es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,023,252 expedida el 11 de julio de 1991, incorporada en la presente como referencia) . Dichos parches se pueden construir para suministro continuo, por pulsos o según se requiera de los agentes farmacéuticos. Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposómicas, de microesferas poliméricas y de gel polimérico que se conocen en la técnica. Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente vía un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso de los dispositivos de suministro mecánico para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Las técnicas directas para, por ejemplo, la administración de un medicamento directamente al cerebro habitualmente involucran la colocación de un catéter de suministro de medicamento en el sistema ventricular del paciente para esquivar la barrera hematoencefálica . Uno de dichos sistemas de suministro implantables , utilizado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,011,472 expedida el 30 de abril de 1991. Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes formadores de compuestos farmacéuticamente aceptables convencionales, denominados generalmente como portadores o diluyentes, según sea necesario o deseado. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en forma de dosificación apropiada. Dichos ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorporan en la presente como referencia: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G. "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1990) -Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171. Los ingredientes farmacéuticos utilizados comúnmente que se pueden usar como apropiados para formular la composición para su vía de administración propuesta incluyen: agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico y ácido nítrico) ,- agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina o trolamina) ; absorbentes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a celulosa pulverizada y carbón vegetal activado) ; propelentes en aerosol (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a dióxido de carbono, CC12F2 F2CIC-CCIF2 y CCIF3) agentes de desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a nitrógeno y argón) ; conservadores antimicóticos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio) , conservadores antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol , fenol, alcohol feniletílico , nitrato fenilmercúrico y timerosal) ; antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianizol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol , galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de sodio y formaldehído y metabisulfito de sodio) ; materiales de unión (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a polímeros de bloque, cauchos naturales y sintéticos, poliacrilatos , poliuretanos , siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno; agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato dipotásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado) ; agentes de transporte (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a jarabe de acacia, jarabe aromático, elíxir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, inyección bacterioestática de cloruro de sodio y agua para inyección bacterioestática) ; agentes quelantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a edetato disódico y ácido edético) ; colorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azúl No. 2, FD&C Verde No. 5, FD&C Naranja No. 5, FD&C Rojo No. 8, caramelo y óxido férrico rojo); agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a bentonita) ; agentes emulsificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a goma acacia, cetomacrogol , alcohol cetílico, tnonoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, tnonoestearato de polioxietileno 50) ; agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a gelatina y acetato y ftalato de celulosa) ; saborizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta piperita y vainillina) ; humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a glicerol, propilenglicol y sorbitol) ; agentes levigantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aceite mineral y glicerina) ; aceites (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aceite de cacahuate, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de ajonjolí y aceite vegetal) ; bases de ungüento (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a lanolina, ungüento hidrofílico, ungüento de polietilenglicol , petrolato, petrolato hidrofílico, ungüento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosas) mejoradores de penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a alcoholes monohidroxi o polihidroxi, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ásteres grasos saturados o insaturados, ácido dicarboxílieos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefaliña, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas); plastificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ftalato de dietilo y glicerol) ; solventes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuate, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación) ; agentes rigidificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a alcohol cetílico, ceras de ésteres de cetilo, ceras microcristalinas , parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla) ; bases de supositorios (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas) ; tensioactivos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9 , polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y monopalmitato de sorbitano) ; agentes que mejoran la suspensión (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y VeegumMR) ; agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol , sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa); antiadherentes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a estearato de magnesio y talco) ; aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a goma acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidón pregelatinizado) ; diluyentes de comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón) ; agentes de recubrimiento de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato y ftalato de celulosa y goma laca) ; excipientes para compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a fosfato de calcio dibásico) ; desintegrantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio y almidón) ; fluidizantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a sílice coloidal, almidón de maíz y talco) ; lubricantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc) ; opacificantes de comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a dióxido de titanio) ; agentes para el pulido de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a cera de carnauba y cera blanca) ; agentes espesantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a cera de abejas, alcohol cetílico y parafina) ; agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a dextrosa y cloruro de sodio) ; agentes que incrementan la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido alg nico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y tragacanto) ; y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a heptadecaetilenoxicetanol , lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol y estearato de polioxietileno) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden ilustrar como sigue: Solución IV Estéril: Se puede producir una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención utilizando agua inyectable estéril y pH se ajusta si es necesario. La solución se diluye para administración a 1-2 mg/ml con dextrosa 5% estéril y se administra como una infusión IV durante aproximadamente 60 minutos. Polvo Liofilizado para Administración IV: Se puede preparar una preparación estéril con (i) 100 -1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32 - 327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300 - 3000 mg de dextrano 40. La formulación se diluye con solución salina inyectable estéril o dextrosa 5% hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml, la cual se diluye adicionalmente con solución salina o dextrosa 5% a 0.2 -0.4 mg/ml y se administra ya sea como un bolo IV o por infusión IV durante 15 - 60 minutos. Suspensión Intramuscular: Se puede preparar la siguiente solución o suspensión para inyección intramuscular : 50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención 5 mg/ml de carboximetilcelulosa de sodio 4 mg/ml de T EEN 80 9 mg/ml de cloruro ,de sodio 9 mg/ml de alcohol bencílico Cápsulas de Gelatina Dura: Se prepara una gran cantidad de cápsulas unitarias mediante llenado de cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar, cada una con 100 mg de ingrediente activo pulverizado, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio. Cápsulas de Gelatina Suave: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite de algodón o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina suave que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol , glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de medicina miscible en agua . Comprimidos ; Se preparan una gran cantidad de comprimidos por procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación es de 100 mg del ingrediente activo, 0.2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98.8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos apropiados acuosos y no acuosos para incrementar lo agradable al paladar, mejorar la elegancia y estabilidad o retrazar la absorción. Comprimidos/Cápsulas de Liberación Inmediata: Estas son formas de dosificación oral sólidas elaborados por procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se ingieren oralmente sin agua para disolución inmediata y suministro de la medicación. El ingrediente activo se mezcla en un ingrediente que contiene un líquido tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos sólidos o comprimidos oblongos (capletas o caplets) por liofilizado y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos del medicamento se pueden comprimir con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para elaborar matrices porosas diseñadas para liberación inmediata sin necesidad de agua.

Método para Tratar Trastornos Hiperproliferativos La presente invención se relaciona con un método para utilizar los compuestos de la presente invención y composiciones de los mismos para tratar trastornos hiperproliferativos en un mamífero. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etcétera la proliferación celular, la división celular o producir apoptosis. Este método comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, incluyendo un humano, una cantidad de un compuesto de esta invención la cual es eficaz para tratar este trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero no se limitan, por ejemplo a psoriasis, queloide y otras hiperplasias que afectan la piel, hiperplasia prostática benigna (BPH) , tumores sólidos tales como cánceres de mama, de las vías respiratorias, del cerebro, de órganos reproductores, de las vías digestivas, del tracto urinario, ojos, hígado, piel, vías respiratorias y digestivas altas, tiroide, paratiroide y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfornas, sarcomas y leucemias. Los ejemplos de cáncer de mama incluyen pero no se limitan a carcinoma invasivo del ducto, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ. Los ejemplos de cánceres de las vías respiratorias incluyen, pero no se limitan a carcinoma pulmonar microcítico y amicrocítico así como de adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar. Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a glioma del tallo cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar y cerebral, tneduloblastoma, ependimoma así como tumor neuroectodérmico y pineal . Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y vulvar así como sarcoma del útero. Los tumores de las vías digestivas incluyen pero no se limitan a cáncer anal, de colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivales. Los tumores de las vías urinarias incluye, pero no se limitan a vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter, uretral y renal papilar humano. Los cánceres de los ojos incluyen, pero no se limitan a melanoma intraocular y retinoblastoma . Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen, pero no se limitan a carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar) , colangiocarcinoma (carcinoma del ducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto. Los cánceres en la piel incluyen pero no se limitan a carcinoma de células escamosas, sarcoma de caposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer cutáneo diferente de melanoma. Los cánceres de las vías respiratorias y digestivas superiores incluyen pero no se limitan a cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de los labios y la cavidad bucal y células escamosas . Los linfomas incluyen pero no se limitan a linfomas relacionado con SIDA, linfoma no Hodkiniano, linfoma de linfocitos T cutáneos, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central. Los sarcomas incluyen pero no se limitan a sarcoma de tejido suave, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma . Las leucemias incluyen pero no se limitan a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de tricoleucocitos . Estos trastornos se han caracterizado en humanos pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos y se pueden tratar al administrar con las composiciones farmacéuticas de la presente invención. El término "tratar" o "tratamiento" como se establece en esta exposición se utiliza en su sentido convencional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, aminorar, mejorar la condición, etcétera de una enfermedad o trastorno tal como un carcinoma.

Métodos para Tratar estos Trastornos La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con actividad aberrante de cinasa (tal como actividad de tirosina cinasa) que incluye, pero que no se limita a KDR (VEGFR2) , Trk-A, c-Met y Bcr-Abl, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Los trastornos incluyen cánceres (tales como los mencionados en la presente) , trastornos asociados con angiogénesis (véase antes) , trastornos de proliferación celular, etcétera. Por ejemplo, se han encontrado en muchos tipos de tumor la sobreexpresion de c-Met y mutaciones que incluyen, por ejemplo, tumores sólidos, carcinoma renal papilar hereditario, carcinoma hepatocelular (por ejemplo de tipo infantil) y tumores gástricos. La expresión de Trk-A y las mutaciones se han reportado en cánceres que incluyen, por ejemplo, pancreático, de mama, ovárico, de carcinoma de próstata, carcinoma tiroide papilar, carcinoma tiroide medular (que incluye formas familiares) y leucemia mieloide aguda. Bcr-Abl y las mutaciones de estas cinasas son la causa de leucemia mielógena crónica (CML) . Se pueden utilizar cantidades eficaces de los compuestos de la presente invención para tratar dichos trastornos que incluyen aquellas enfermedades (por ejemplo cáncer) mencionados en la sección de antecedentes anterior. No obstante, dichos cánceres y otras enfermedades se pueden tratar con compuestos de la presente invención sin importar el mecanismo de acción o la relación entre la cinasa y el trastorno.

La frase "actividad de cinasa aberrante" o "actividad de tirosina cinasa aberrante" incluye cualquier expresión o actividad anormal del gen que codifica para cinasa o del polipéptido que codifica. Los ejemplos de dicha actividad aberrante incluyen, pero no se limitan a la sobreexpresión del gen o polipéptido; amplificación del gen; mutaciones las cuales producen actividad de cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones, supresiones, sustituciones o adiciones de los genes, etcétera. La presente invención también proporciona métodos para inhibir la actividad de cinasa, especialmente de VEGFR2, Trk-A, c-Met o Bcr-Abl, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, que incluye sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, precursores (por ejemplo ésteres) de los mismos y formas diastereoisoméricas de los mismos) . La actividad de cinasa se puede inhibir en células (por ejemplo in vitro) o en células de un sujeto mamífero, especialmente de un paciente humano en necesidad de tratamiento . Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para cualquiera de las indicaciones descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 6,946,471; 6,921,763; 6,855,728; 6,723,694; 6.660,744; 6,468,529; 6,350,754; 6,297,238; 6,214,344; 6,207,152; 6,099,841; 6.057,105; 6,051,593; 5,734,039; 5,707,624; 5,686,292 y 5,646,036; cada una de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad .

Métodos para tratar trastornos angiogénicos La presente invención también proporciona métodos para tratar trastornos y enfermedades relacionados con angiogénesis excesiva o anormal. La expresión inapropiada y ectópica de angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Muchas condiciones patológicas se relacionan con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatia diabética, oclusión isquémica retinal-vena y retinopatia de premadurez (Aiello et al. New Engl . J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest . 1995, 72, 638), degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase, López et al. Invest. Opththalmol . Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrocristalinas , angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis en endoprótesis , restenosis de injerto vascular, etcétera. Además, el suministro sanguíneo aumentado relacionado con el tejido canceroso y neoplásico alimenta el crecimiento lo que genera un agrandamiento rápido del tumor y metástatis . Además, el crecimiento de vasos sanguíneos y linfáticos nuevos en un tumor proporciona una vía de escape para células renegadas, alentando la metástasis y con la consecuente dispersión del cáncer. De esta manera, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar o evitar cualquiera de los trastornos de angiogénesis descritos antes, por ejemplo al inhibir o reducir la formación de vasos sanguíneos; al inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etcétera, la proliferación de células endoteliales u otros tipos involucrados en angiogénesis así como provacar muerte celular o apoptosis de dichos tipos de células. El compuesto y las composiciones de la presente invención se pueden probar de manera sistemática para determinar actividad angiogénica, por ejemplo al poner en contacto una población de células formadoras de vasos sanguíneos con un compuesto de la presente invención y determinar el efecto del compuesto sobre la formación de vasos sanguíneos. Se puede utilizar cualquier población de células capaz de formar vasos sanguíneos . Los modelos útiles incluyen, por ejemplo, análisis de tipo Matrigel in vivo; análisis de neovascularización de tumores; análisis CAM; análisis BCE; análisis de migración de células; análisis de inhibición de crecimiento HUVEC; modelos animales (por ejemplo crecimiento de tumor en ratones atímicos, con extremidades inferiores isquémicas crónicas en el modelo de conejo, modelos de cáncer, etcétera) ; sistemas in vivo tal como el corazón o extremidad presente en un paciente (por ejemplo tratamiento angiogénico para tratar infarto al miocardio) ; hospedadores en necesidad de tratamiento, por ejemplo hospedadores que padecen de enfermedades relaciondas a angiogénesis tales como cáncer, síndrome isquémico, enfermedad obstructiva arterial, para promover la circulación colateral, para promover el crecimiento de vasos en tejidos biomanipulados , etcétera. Las células pueden incluir, por ejemplo, células pluripotenciales endoteliales , epiteliales, de músculo, embriónicas y adultas, ectodérmicas , de mesénquima, endodérmicas , neoplásicas, de sangre, bovinas CPAE (CCL-209), bovinas FBHE (CRL-1395) , humanas HUV-EC-C (CRL-1730) , de ratón SVEC4 - 10EHR1 (CRL-2161) , de ratón MSI (CRL2279(, de ratón MSI VEGF (CRL-2460) , células pluripotenciales, etcétera. La frase "capaz de formar vasos sanguíneos" no indica un tipo de célula particular sino simplemente las células en la población que son capaces, bajo condiciones apropiadas, de formar vasos sanguíneos. En algunas circunstancias la población puede ser heterogénea, y estar constituida de más de un tipo de células, únicamente algunas de las cuales en realidad se diferencian en vasos sanguíneos, pero otras las cuales son necesarias para iniciar, mantener, etcétera el proceso de formación de vasos . Un modelo útil para determinar el efecto de compuestos o composiciones en angiogénesis se basa en la observación de que, cuando se inyecta subcutáneamente en un animal hospedador una matriz de membrana basamental reconstituida, tal como Matrigel suplementada con factor de crecimiento (por ejemplo FGF-1) , se reclutan células endoteliales en la matriz, formando vasos sanguíneos nuevos y durante un período de varios días. Véase, por ejemplo, Passaniti et al., Lab. Invest., 67:519-528; 1992. Para estabilizar el factor de crecimiento y/o frenar su liberación de la matriz, el factor de crecimiento se puede unir a heparina u otro agente estabilizante. La matriz también se puede reinfundir periódicamente con factor de crecimiento para incrementar y extender el proceso angiogénico. De manera más específica, se puede implementar subcutáneamente en un ratón hospedador un implante de tapón Matrigel que comprende FGF-1. El bolo inicial de FGF atrae células endoteliales en el implante pero no resulta en formación de vasos sanguíneos nuevos. Después de aproximadamente 10-15 días, el implante se vuelve a administrar por inserción con FGF-1. FGF-1 estimula las células endoteliales presentes de antemano en el implante, iniciando el proceso de angiogénesis. Otros sistemas útiles para estudiar engiogénesis incluyen, por ejemplo, neovascularización de explantes tumorales (por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 5,192,744; 6,024,688); análisis de membrana . coriolantoidea de pollo (CAM) (por ejemplo Taylor and Folkman, Nature, 297:307-312, 1982; Eliceiri et al., J. Cell Biol.., 140, 1255-1263, 1998) , análisis de células endoteliales capilares bovinas (BCE) (por ejemplo Patente de E.U.A. No. 6,024,688; Polverini, P. J. et al., Methods Enzymol . , 198: 440-450, 1991) , análisis de migración, análisis e inhibición de crecimiento HUVEC (células endoteliales vasculares de cordón umbilical humano) (por ejemplo Patente de E.U.A. No. 6, 060, 449) . Una población de células se puede poner en contacto con el compuesto o composición de cualquier manera y bajo cualquier condición adecuada para que ejerza un efecto sobre las células. El medio por el cual el compuesto se suministra a las células puede depender del tipo de agente de prueba, por ejemplo su naturaleza química y la naturaleza de la población de células. Generalmente, un compuesto debe tener acceso a la población de células de manera que se suministra en una forma (o pro-forma) tal que la población pueda experimentar fisiológicamente, es decir, ponerse en contacto con las células. Por ejemplo, si el intento es por un agente para que entre en las células, si es necesario, se puede asociar con cualquier medio que facilite o incremente la penetración en las células, por ejemplo asociado con anticuerpos u otros reactivos específicos para antígenos de superficie celular, liposomas, lípidos, agentes quelantes, porciones dirigidas, etcétera. Las células también se pueden tratar, manipular, etcétera para incrementar el suministro, por ejemplo por electroporación, variación de presión, etcétera. En base en las técnicas de laboratorio convencionales conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos , mediante prueba de toxicidad estándar y por análisis farmacológicos estándar para la determinación de tratamiento de las condiciones identificadas en mamíferos y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estas condiciones, la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención se puede determinar fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo que se va a administrar en el tratamiento de una de estas condiciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación utilizada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado y la naturaleza y grado de la condición tratada. La cantidad total del ingrediente activo que se va a administrar generalmente varía de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal al día, y preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg por peso corporal al día. Los protocolos de dosificación clínicamente útiles variarán de una a tres veces de dosificación al día a una cada cuatro semanas de dosificación. Además, puede haber "período sin medicamento" en los cuales al paciente no se le dosifica con un medicamento durante cierto período de tiempo lo cual puede ser benéfico para el equilibrio general entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad . Una dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo y se puede administrar una o más veces al día o menos de una vez al día. La dosificación diaria promedio para administración por inyección, que incluye las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral y el uso de las técnicas de infusión preferiblemente será de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario promedio preferiblemente será de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio preferiblemente será de 0.01 a 200 mg/kg del peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario promedio preferiblemente será de 0.1 a 200 mg administrados entre una a cuatro veces al día. La concentración trasdérmica preferiblemente será la que se requiera para mantener una dosis diaria de 0.01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diaria promedio preferiblemente será de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal total . Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y de continuación específicos para cada paciente variarán de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la condición determinada por el médico que atienda, la actividad del compuesto específico usado, la edad y condición general del paciente, el momento de administración, la vía de administración, la tasa de excresión del medicamento, la combinación con otros medicamentos y similares. El modo de tratamiento y el número de dosis deseados de un compuesto de la presente invención o una sal o éster o composición farmacéuticamente aceptable del mismo se puede determinar por aquellos expertos en la técnica utilizando pruebas de tratamiento convencionales. ^ Los compuestos de esta invención se pueden administrar como un agente farmacéutico único o combinado con uno o más agentes farmacéuticos adicionales en donde la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de está invención se pueden combinar con agentes antihiperproliferativos conocidos u otros agentes de indicación y similares así como con mezclas y combinaciones de los mismos. El agente farmacéutico adicional puede ser aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de betametasona de sodio, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campat, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrón, fosfato de decadrón, delestrógeno, denileucina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucano, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, elence, emend, epirrubicina, epoyetina , epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato de sodio, etinilestradiol , etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fedrazol, farston, filgastrim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5- fluorouracilo (5-FU) , fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetrón, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, interferón , interferón- 2, interferón -2A, interferón -2B, interferón -ni, interferón -n3, inteferón , interferón -la, interleucina-2 , intrón A, iressa, irinotecano, quitril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolide, acetato de leuprolide, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, levotroide, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, modrenal, miocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC- 631570, OCT-43, octreotida, clorhidrato de ondansetrona, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasis, pentostatina, picibanilo, clorhidrato de pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimer sodio, prednimustinatina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romurtide, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, tratamiento de mastocitos, estreptozocina, cloruro de estroncio-89 , sintroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxótero, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatin estimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006 (sorafenib) , avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cituximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinide, diclorhidrato de histamina, implante de histrelina hidrogel, DOTMP holmio-166, ácido ibandrónico, interferón , intrón-PEG, ixabepilona, hemocianina de lopa de bocallave, L-651582, lanreótido, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposómico, X-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, cuazepam, R-1549, reloxifeno, ranpirnasa, ácidos 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreótido, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos . Los agentes antihiperproliferativos opcionales los cuales se pueden agregar a la composición incluyen pero no se limitan a compuestos incluidos en los regímenes de medicamentos quimioterapéuticos contra el cáncer en la décima primera edición de Merck Index, (1996) , la cual se incorpora en la presente como referencia tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorru icina, doxorrubicina (adriamicina) , epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prenisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina y vindesina.

Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para uso con la composición de la invención incluyen pero no se limitan a aquellos compuestos reconocidos para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman' s the Pahrmacological Basis of Therapeutics (novena edición), editor Molinoff et al., publ. by McGraw.Hill, páginas 1225-1287, (1996), la cual se incorpora en la presente como referencia tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol , 2' , 2 ' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladeina, etinilestradiol , 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA) , plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina. Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para uso con la composición de la invención incluyen pero no se limitan a otros agentes anticancerígenos tales como epotilona y sus derivados, irinotecano, raloxifeno y topotecano.

De manera general, el uso de agentes citotóxicos o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para: (1) producir una mejor eficacia al reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo, (2) proporcionar la administración de cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que es bien tolerado en el paciente con menos complicaciones f rmacológicas perjudiciales que las observadas con quimioterapias con un solo agente y ciertos tratamientos combinados diferentes, (4) proporcionar para tratamiento un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos, (5) proporcionar una tasa de respuesta mayor entre los pacientes tratados, (6) proporcionar un tiempo de supervivencia más grande entre pacientes tratados en comparación con tratamientos de quimioterapia estándar o convencionales (7) proporcionar un tiempo más prolongado para el progreso del tumor, o (8) proporcionar resultados de eficacia y tolerabilidad por lo menos tan buenos como los de los agentes cuando se utilizan solos, en comparación con instancias conocidas en donde otras combinaciones de agentes anticancerígenos producen efectos antagonistas. La detección del polipéptido se puede llevar a cabo por cualquier método disponible, por ejemplo transferencia Western, ELISA, punto y mancha (dot blot) , inmunoprecipitación, RIA, inmunohistoquímica, etc. Por ejemplo, se puede preparar una sección de tejido y se puede marcar con un anticuerpo específico (indirecto o directo) y se visualiza con un microscopio. La cantidad de polipéptido que se puede cuantificar sin visualización, por ejemplo al preparar un lisado de una muestra de interés y después determinar por ELISA o transferencia Western la cantidad de polipéptido por cantidad de tejido. Se pueden utilizar anticuerpos u otros agentes de unión específicos. No hay limitación respecto a la manera en que se realice la detección. Se pueden utilizar análisis que permitan la cuantificación, la detección de presencia o ausencia de un ácido nucleico objetivo (por ejemplo genes, ARNm, etc., para Flk-1, Trk-A, c-Met o Abl , etc.), en una muestra. Los análisis se pueden realizar a nivel de una célula o en una muestra que comprende muchas células, en donde el análisis es la expresión "promediada" sobre toda la colección de células y tejido presente en la muestra. Se puede utilizar cualquier formato de análisis adecuado que incluye pero que no se limita a, por ejemplo, análisis de transferencia Southern, análisis de transferencia Northern, reacción en cadena de polimerasa (" PCR") (por ejemplo Slki et al., Science, 241:53, 1988; Patente de los E.U.A. números 4,683,195; 4,683,202 y 6,040,166; PCR Protocols: A Guide to ethods and Applications, Innis et al., eds . , Academic Press, New York, 1990), reacción en cadena de polimerasa de transcriptasa inversa ("RT-PCR"), PCR anclada, amplificación rápida de extremos de ADNc ("RACE") (por ejemplo Schaefer en Gene Cloning and Analysis: Current Innovations, páginas 99-115, 1997) , reacción en cadena de ligasa ( "LCR" ) (EP 320 308), PCR de un lado (Ohara et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 86:5673-5677, 1989), métodos de indexado (por ejemplo Patente de E.U.A. número 5,508,169), hibridación in situ, presentación diferencial (por ejemplo Liang et a., Nucí. Acid. Res., 21:3269 3275, 1993; Patentes de los E.U.A. Números 5,262,311, 5,599,672 y 5,965,409; W097/18454; Prashar and eissman, Proc. Nati. Acad. Sci., 93:659-663 y Patentes de los E.U.A. Números 6,010,850 y 5,712,126; Welsh et al., Nucleic Acid Res., 20:4965-4970, 1992 y Patente de E.U.A. número 5,487,985) y otras técnicas de huella dactilar de ARN, amplificación basada en secuencia de ácido nucleico ("NASBA") y otros sistemas de amplificación basados en transcripción (por ejemplo Patentes de E.U.A. Números 5,409,818 y 5,554,527; WO 88/10315) , arreglos polinucleotídicos (por ejemplo Patentes de E.U.A. Números 5,143,854, 5,424,186; 5,700,637, 5,874,219 y 6,054,270; PCT WO 92/10092; PCT WO 90/15070), Qbeta Replicase (PCT/US87/00880) , amplificación de desplazamiento de cadena ("SDA"), reacción en cadena de reparación ("RCR"), análisis de protección de nucleasa, métodos basados en sustracción, Rapid-Scan, etc. Los métodos útiles adicionales incluyen, pero no se limitan, por ejemplo, a métodos de amplificación basados en plantilla, PCR competitiva (por ejemplo Patente de E.U.A. Número 5,747,251), análisis basados en redox (por ejemplo Patente de E.U.A. Número 5,871,918), análisis basados en Taqman (por ejemplo Holland et al., Proc . Nati. Acad. Sci., 88:7276-7280; 1991; Patentes de E.U.A. Números 5,210,015 y 5,994,063), monitoreo basado en fluorescencia en tiempo real (por ejemplo Patente de E.U.A. Número 5,908,907), etiqueta de transferencia de energía molecular (por ejemplo Patentes de E.U.A. Números 5,348,853, 5,532,129, 5,565,322, 6,030,787 y 6,117,635; Tyagi and Kramer, Nature Biotech. , 14:303-309, 1996). Se puede utilizar cualquier método adecuado para análisis de una célula del gen o la expresión de la proteína que incluye hibridación in situ, inmunohistoquimica, MACS, FACS, citometría de flujo, etc. Para análisis de una célula, los productos de expresión se pueden medir utilizando anticuerpos, PCR u otros tipos de amplificación de ácido nucleico (por ejemplo Brady et al., Methods Mol. & Cell. Biol . 2, 17-25, 1990; Eberwine et al., 1992, Proc. Nati. Acad. Sci . , 89, 3010-3014, 1992; Patente de E.U.A. Número 5,723,290). Estos y otros métodos se pueden llevar a cabo convencionalmente , por ejemplo como se describe en las publicaciones mencionadas. La actividad de Flk-1, Trk-A, c-Met o Abl se puede determinar de manera sistemática, por ejemplo como se describe en los ejemplos siguientes o utilizando análisis estándar para actividad de cinasa. La medición de la expresión incluye evaluar todos los aspectos de la maquinaria transcripcional y traduccional del gen. Por ejemplo, si un defecto en el promotor provoca o sospecha que causa el trastorno, entonces la muestra se puede evaluar (es decir, se puede "determinar") al observar (por ejemplo secuenciado o mapeo de restricción) en la secuencia promotora en el gen al detectar productos de transcripción (por ejemplo ARN) por detección de un producto de traducción (por ejemplo un polipéptido) . Se puede utilizar cualquier medida si el gen es funcional que incluye análisis polipeptídicos , polinucleotídicos y funcionales para la actividad biológica del gen. Al realizar la determinación, puede ser útil comparar los resultados con un gen el cual no este asociado con el trastorno o el mismo gen pero en un tejido o región no afectado del mismo tejido. La naturaleza de la comparación se puede determinar de manera sistemática dependiendo de la manera en que se lleve a cabo dicha determinación. Por ejemplo, si se detectan las concentraciones de ARNm de una muestra, entonces las concentraciones de ARNm de una parte normal pueden servir como comparación, o de un gen el cual se sabe no es afectado por el trastorno. Los métodos de detección de ARNm son bien conocidos y se describen en lo anterior, por ejemplo, pero sin limitarse a análisis de transferencia Northern, reacción en cadena de polimerasa (PCR) , PCR de transcriptasa inversa, PCR RACE, etc. De manera similar, si se utiliza la producción de polipéptido para evaluar al gen, entonces el polipéptido en una muestra de tejido normal se puede utilizar como una comparación o un polipéptido de un gen diferente cuya expresión se sabe no es afectada por el trastorno. Estos son solo ejemplos de la manera en que se puede llevar a cabo dicho método. Los pacientes también se pueden seleccionar para tratamientos si tienen un genotipo particular el cual se sabe está relacionado con un cáncer, especialmente genotipos relacionados con expresión anormal de Flk-1, Trk-A o Abl que incluyen mutaciones en estos genes. La presente invención se relaciona con métodos para seleccionar a pacientes para tratar determinación de relación de los niveles de expresión de Flk-1, Trk-A o Abl en una muestra que se obtiene de un sujeto, en donde los niveles anormales de expresión se relacionan con una enfermedad y administrar el compuesto de esta invención a los sujetos quienes se identifica que presentan expresión anormal. La presente invención se relaciona con métodos para seleccionar pacientes para tratamiento que involucra determinar la presencia de mutación de los genes para Flk-1, Trk-A o Abl en una muestra obtenida de un sujeto, en donde la mutación se asocia con una enfermedad y administrar dicho compuesto de fórmula I a sujetos quienes se identifica que tienen dicha mutación. La presencia de la mutación se puede determinar convencionalmente, por ejemplo al obtener células o una muestra de tejido de un sujeto, extraer ácido nucleico de las mismas, determinar la secuencia de genes o la estructura de un gen objetivo (utilizando, por ejemplo ARNm, ADNc, ADN genómico, etc.), comparar la secuencia o la estructura del gen objetivo con la estructura de un gen normal por lo que una diferencia en la secuencia o estructura indica una mutación en el gen en el sujeto. Las mutaciones se pueden determinar utilizando cualquier método eficaz, por ejemplo comparación de mapas de restricción, secuencias nucleotídicas , secuencias de aminoácidos, RFLP, sitios de ADNasa, huellas dactilares de metilación de ADN (por ejemplo Patente de E.U.A. Número 6,214,556), sitios de separación de proteína, pesos moleculares, movilidades electroforáticas , cargas, movilidad iónica, etc., entre un gen convencional y un gen objeto. También se pueden comparar las proteínas. Para llevar a cabo dichos métodos, la totalidad o parte del gen o polipéptido se puede comparar. Por ejemplo si se utiliza el secuenciado nucleotídico, la totalidad del gen se puede secuenciar, incluyendo un promotor, intrones y exones o únicamente partes del mismo se pueden secuenciar y comparar, por ejemplo exón 1, exón 2, etc. La presente invención también proporciona métodos para determinar la eficacia de un compuesto de la presente invención para tratar una enfermedad, que comprende una o más de las siguientes etapas en cualquier orden eficaz, por ejemplo midiendo la expresión o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-ß o Flt-3 en una muestra que se obtiene del sujeto quien ha sido tratado con un compuesto de la presente invención y determinar los efectos de dicho compuesto sobre la expresión o actividad. La etapa de medición se puede llevar a cabo como se describe de antemano . Por ejemplo, se pueden extraer muestras de biopsias de pacientes quienes han sido tratados con un compuesto de la presente invención y después se pueden analizar para determinar la presencia o actividad de las moléculas de señalización mencionadas . Como se describe en lo anterior, los niveles disminuidos de fosfo-ERK en tejido canceroso (por ejemplo en comparación con un te ido normal o antes del tratamiento) indican que el compuesto está ejerciendo eficacia in vivo y un efecto terapéutico. La determinación de los efectos del compuesto o la expresión o actividad incluyen realizar una etapa de comparación entre una muestra de tejido y un control u otro tipo de estándar. Los ejemplos de los estándares que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a una muestra de tejido antes del tratamiento, una muestra de tejido desde un tejido no afectado o desde una región no afectada del tejido afectado (por ejemplo desde una región del tejido la cual no está transformada, cancerosa, etc.), etc. Un estándar también puede ser un valor o un intervalo de valores que son representativos de los niveles normales de expresión que se han establecido para dicho marcador. La comparación también se puede realizar entre muestras recolectadas desde por lo menos dos puntos de tiempo diferentes durante el régimen de tratamiento con un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden recolectar muestras en diversos tiempos después del inicio del tratamiento con el medicamento y se puede utilizar el análisis de expresión o los niveles de actividad para supervisar el progreso/pronóstico del sujeto, por ejemplo de que manera responde el sujeto al régimen de medicamentos. Se puede utilizar cualquier punto en el tiempo, por ejemplo diariamente, dos veces a la semana, semanalmente , cada dos semanas, cada mes, anualmente o una pluralidad de puntos en el tiempo (por lo menos 2, 3, 4, 8, 12 , etc . ) . La frase "determinar el efecto" indica que el resultado producido por el compuesto es analizado o identificado. Cualquier tipo de efecto que puede ser identificado, por ejemplo cuando la expresión o actividad se reducen, disminuyen, se regulan por disminución, se inhiben, se bloquean, aumentan, se regula por aumento, no cambia, etc. El método se puede utilizar para determinar las dosificaciones y regímenes de dosificación apropiados, por ejemplo que cantidad de compuesto administra y con que frecuencia administrarla. Al vigilar su efecto en las moléculas de señalización en el tejido el médico puede determinar el protocolo de tratamiento apropiado y si se está obteniendo el efecto deseado, por ejemplo en modular o inhibir la vía de transducción de señal. Por ejemplo, si el compuesto no es eficaz para bloquear la expresión de las cantidades de un marcador, por ejemplo Flk-1, Trk-A, c-Met o Abl, se puede incrementar la dosificación en el paciente o se puede proporcionar más frecuentemente. De manera similar, las dosificaciones o la frecuencia se pueden reducir cuando se demuestra que el compuesto es eficaz para bloquear la expresión de los niveles de Flk-1, Trk-A, c-Met o Abl u otro marcador del estado de enfermedad. Dado que los compuestos se pueden administrar combinados con otros tratamientos, por ejemplo radiación, quimioterapia y otros agentes, la vigilancia del sujeto se puede utilizar para determinar los efectos del régimen de tratamiento en el progreso de la enfermedad.

Abreviaturas y Acrónimos Una lista extensa de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos son aquellos habitualmente expertos en la técnica aparecen en la primera emisión de cada volumen de Journal of Organic Chemistry, esta lista se presenta típicamente en una tabla intitulada Standard List of Abbreviations . Las abreviaturas contenidas en esta lista y todas las abreviaturas utilizadas por químicos orgánicos con habilidad habitual en la técnica se incorporan en la presente como referencia. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87. De manera más específica, cuando se utilizan las siguientes abreviaturas en esta descripción, tienen el siguiente significado.

Abreviaturas R N XH resonancia magnética nuclear del protón Ac acetilo AcOH ácido acético urna unidad de masa atómica ac acuoso atm atmósfera Bu butilo CDI 1, 1 ' -carbonildiimidazol CDT 1, 11 -carbonilditriazol CeliteMR marca de agente filtrante de tierra de diatomáceas, comercial registrada de Celite Corporation DCE 1, 2-dicloroetano DCM diclorometano DMF N, -dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo ES electroaspersión Et etilo Et20 éter dietllico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h horas HEPES ácido N- (2-hidroxietil) -piperazin- 1 - (2-etansulfónico) CLAP cromatografía líquida de alta presión CL-EM cromatografía líquida - espectroscopia de masa acoplada LHMDS bis (trimetilsilil) amida de litio M molar m/z proporción de masa respecto a carga Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol mg miligramo MHz megahertz min minutos mi mililitros mmol milimoles mol moles MPLC cromatografía líquida de presión media NaOAc acetato de sodio RMN espectroscopia de resonancia nuclear Ph fenilo ppm partes por millón Pr propilo psi libras por pulgada cuadrada Rf factor de retención de CCD RT tiempo de retención (CLAP) t.a. temperatura ambiente THF tetrahidrofurano CCD cromatografía en capa delgada TMSCL cloruro de trimetilsililo .

Los rendimientos en porcentaje que se reportan en los siguientes ejemplos se basan en el componente de inicio que se utiliza en la cantidad molar más baja. Los líquidos y soluciones sensibles al aire y a la humedad se transfieren por medio de una jeringa o cánula y se introducen en recipientes de reacción mediante a través de un tapón de caucho. Los reactivos de grado comercial y los solventes se utilizan sin purificación adicional. El término "concentrado bajo presión reducida" o "el solvente se separa bajo presión reducida" habitualmente se refiere al uso de un evaporador giratorio Buchi de aproximadamente 15 mm de Hg. En algunos casos se utiliza un evaporador de muestra múltiple centrífuga (por ejemplo GeneVac Atlas) para la separación de solvente bajo presión reducida. Todas las temperaturas se reportan sin corrección en grados Celsius (°C) . La cromatografía en capa delgada (CCD) se realiza sobre gel de sílice con soporte debido recubierto previamente 60 A F-254 250 µp?. Los espectros de masa de impacto de electrones (EI-EM) se obtienen con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con un cromatógrafo de gas Hewlett Packard 5890 con una columna J & W DB-5 (recubrimiento 0.25 µ?; 30 m x 0.25 mm) . Las fuentes de iones se mantienen a 250°C y los espectros se escanean desde 50-800 urna a 2 segundos por exploración. CL-EM : La cromatografía líquida de alta presión-espectros de masa de electroaspersión (CLAP ES-EM) se obtienen utilizando el sistema Gilson HPLC equipado con dos bombas Gilson 306, un automuestreador Gilson 215, un detector de arreglo de diodo Gilson, una columna YMC Pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A) y un espectrómetro de masas cuádruplo único Micromass LCZ con una ionización de electroaspersión de aspersión z. Los espectros se exploran de 120-1000 urna durante 2 segundos. Los datos de ELSD (detector de dispersión de luz evaporativa) se adquieren también como un canal analógico. En la elución del gradiente se utiliza con amortiguador A como acetonitrilo 2% en agua con TFA 0.02% y el amortiguador B es agua 2% en acetonitrilo con TFA 0.02% a 1.5 ml/min. Las muestras se eluyen como sigue: 90% de A durante 0.5 minutos que cambia paulatinamente a 95% de B durante 3.5 minutos y se mantiene a 95% de B durante 0.5 minutos y después la columna se regresa nuevamente a las condiciones iniciales durante 0.1 minutos. El tiempo total de corrida es de 4.8 minutos . RMN: La espectroscopia RMN unidimensional habitual se realiza en espectrómetros 300/400 MHz Varían Mercury-plus . Las muestras se disuelven en solventes deuterados que se obtienen de Cambridge Isotope Labs, y se transfieren a tubos Wilmad NMR de 5 mm ID. Los espectros de adquieren a 293 °K. Los desplazamientos químicos se registran en la escala ppm y se utilizan como referencia para las señales de solvente apropiadas tales como 2.05 ppm para acetona-dfi, 2.49 ppm para DMSO-dé/ 1.93 ppm para CD3CN, 3.30 ppm para CD3OD, 5.32 ppm para CD2C12 y 7.26 ppm para CDC13 para los espectros 1H. Abreviaturas: br, amplio; s, singulete, d, doblete, · dd, doblete de dobletes, ddd, doblete de doblete de dobletes; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete. CLAP Preparativa: La CLAP preparativa se lleva a cabo en modo de fase inversa eluyendo con acetonitrilo acuoso que contiene TFA 0.5%, típicamente utilizando el sistema Gilson HPLC equipado con dos bombas Gilson 322, un automuestreador Gilson 215, un detector de arreglo de diodo Gilson y una columna YMC Pro C-18 (20 x 150 mm, 120 A) . La elución del gradiente se utiliza con amortiguador A como agua con TFA 0.1% y el amortiguador B como acetonitrilo con TFA 0.1%. La muestra se disuelve en eOH o MeOH/DMSO con una concentración de aproximadamente 50 mg/ml. El volumen de inyección es de aproximadamente 2-3 ml/inyección . La muestra se eluye típicamente como sigue: 10-90% de B durante 15 minutos con un caudal de 25 ml/min, retención durante 2 min, regreso a 10% de B. Una o varias de las fracciones deseadas se recolectan por monitoreo UV a 254 o 220 nm y se evaporan bajo presión reducida utilizando el evaporador de muestra múltiple centrífugo GeneVac . MPLC Preparativa: La cromatografía líquida de presión media (MPLC) preparativa se lleva a cabo mediante las técnicas de "cromatografía instantánea" en gel de sílice estándar (por ejemplo Still, W. C. et al . J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5) , o utilizando cartuchos de gel de sílice y dispositivos tales como los sistemas Biotage Flash (Biotage, Charlottesville , VA) . Se utilizan una diversidad de solventes de elución como se describe en los protocolos experimentales . Mediante la utilización de estos métodos descritos en lo anterior se pueden preparar los compuestos de la invención. Los siguientes ejemplos específicos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención que se describe en la presente pero no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención de manera alguna.

Preparación de Intermediarios Intermediario 1 Preparación de 3-ciclopentil-3-oxopropanonitrilo A una suspensión de NaH (2.75 g, 68.7 mmoles) en 15 mi de THF a 70°C se agrega a gotas una solución de ciclopentancarboxilato de metilo (8.00 g, 62.4 mmoles) y acetonitrilo anhidro (3.91 mi, 74.9 mmoles) en 5 mi de THF. La mezcla se agita durante 16h a 70°C-72°C/ se enfría a t.a. y se diluye con acetato de etilo y HC1 acuoso. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera y se seca con MgS04/ se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza sin purificación adicional.

Intermediario 2 Preparación de 5 , 5-dimetil-3 -oxohexanonitrilo A una mezcla de acetonitrilo (6.31, 153.6 mmoles) disuelta en 50 mi de THF se agrega LHMDS (156.3 mi, solución 1.0 M en THF) a -78°C, seguido por la adición de una solución de 3, 3-dimetilbutanoato de metilo en 50 mi de THF a -78°C. La mezcla de reacción se calienta hasta t.a y se agregan 100 mi de una solución saturada de NaHC03. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con 100 mi de éter, 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre NaS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (300 MHz, CD2C12) d 3.47 (s, 2H) , 2.44 (s, 2H) , 1.03 (s, 9H) .

Intermediario 3 Preparación de 3-amino-3- (4-fluorofenil) acrilonitrilo A una solución de 4-fluorobenzonitrilo (5.00 g, 41.3 mmoles) y acetonitrilo (4.35 mi, 82.5 mmoles) en 100 mi de tolueno se agrega terbutoxido de potasio (13.9 g, 124 mmoles). La mezcla de reacción, se agita durante 24 h y después se suspende por adición lenta de bicarbonato de sodio acuoso. La suspensión resultante se extrae con 50 mi de diclorometano, 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se tritura con EtOH/Et20 para proporcionar 3-amino-3- ( 4-fluorofenil) acrilonitrilo (6.20 g, 93%) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, Acetona-d6) d 4.23 (s, 1H) , 6.20 (s, 2H), 7.22 (ddd, 2H) , 7.71 (m, 2H) .

Intermediario 4 Preparación de 3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5- amina A una solución de 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (7.54 g, 59.7 mmoles) y 4-fluorofenilhidrazina (10.0 g, 59.7 mmoles) en 100 mi de EtOH anhidro se agregan a gotas ácido acético (4.8 mi, 83.5. mi). La reacción se agita a reflujo bajo N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfria hasta la temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre 150 mi de EtOAc y 100 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca con Na2SC>4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por MPLC (eluyendo con 10 a 15% de EtOAc/hexanos ) para proporconar 12.4 g (89%) del producto deseado. RMN 1 (DMSO-de) d 7.59-7.53 (m, 2H) , 7.30-7.22 (m, 2H) , 5.36 (s, 1H), 5.19 (s amplio, 2H), 1.19 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H] + 233.9, TR 1.95 min.

Intermediario 5 Preparación de 4- (5-amino-3-terbutil-pirazol-l-il) - benzonitrilo Se prepara el compuesto del titulo (85 endimiento) de la misma manera a la descrita 5-terbutil-l- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-ilamina, al sustituir 4-fluorofenil-hidrazina con 4-cianofenilhidrazina. CL-EM m/z [M+H]+ = 241, TR = 2.39 min .

Intermediario 6 Preparación del ácido 4- (5-amino-3-terbutil-pirazol-l- il) benzoico Una mezcla de 4 , 4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (4.52 g, 36.15 mmoles) , ácido 4- (hidrazinobenzoico (5.00 g, 32.86 mmoles) y 2 mi de ácido acético en EtOH/THF (1:1) se somete a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, el solvente se concentra bajo presión reducida y el material crudo se vuelve a disolver en EtOAc. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de Na2C03 y salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida a la mitad de su volumen.

El precipitado resultante se filtra y los sólidos se lavan con EtOAc frió y se secan bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (8.4 g, 99%). R N XH (DMSO-de) d 12.91 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 1-21 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H]+ = 260, TR = 1.83 min.

Intermediario 7 Preparación del éster metílico del ácido 4- (5-amino-3- terbutil-pirazol-l-il) benzoico A metanol anhidro a 0°C se agrega a gotas TMSC1 (12.57 g, 115.0 inmoles) . Después de 10 min, se agregan a gotas una solución de ácido 4- (5-amino-3-terbutil-pirazol-1-ilbenzoico (3.00 g, 11.57 mmoles) en metanol anhidro y la mezcla de reacción se agita a 80°C durante 16 h. El solvente volátil se separa bajo presión reducida y el material crudo se divide entre EtOAc y una solución acuosa saturada de Na2C03. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se tritura a partir de hexano, se filtra y se seca bajo alto vacio para proporcionar 2.23 g (71%) del compuesto del titulo como un sólido. R N 1ti (DMSO-d6) d 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 5.57 (s, 1H) , 4.97 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ = 274, TR = 2.74 min.

Intermediario 8 Preparación del éster metílico del ácido 4- (3-butil-5- fenoxicarbonilamino-pirazol-l-il) -benzoico A una solución del éster metílico del ácido 4- (5-amino-3-terbutil-pirazol-l-il ) -benzoico (5.3 g, 19.4 mmoles) en 200 mi de THF anhidro se agrega lentamente cloroformiato de fenilo (2.1 g, 19.4 mmoles). Seguido por carbonato de sodio (2.1 g, 19.4 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan 500 mi de acetato de etilo seguido por 300 mi de carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con carbonato de sodio saturado 3 veces y salmuera 1 vez, se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se lava con éter para proporcionar 4.3 g (56%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.38-7.11 (m, 5H) , 6.41 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H), 1.27 (s, 1H) ; CL-EM m/z [M+H]+ = 394.1, TR = 3.53 min.

Intermediario 9 Preparación de 5-terbutil-2- (4-metoxifenil) -2H-pirazol-3- ilamina Se prepara el compuesto del titulo de la misma manera a la descrita para el ácido 4-(5-amino-3-terbutil- pirazol-l-il ) benzoico al sustituir el ácido 4-hidrazinobenzoico con 4-metoxifenilhidrazina . RMN H (DMSO-d6) d 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 1.20 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H]+ = 246, TR = 1.76 min.

Intermediario 10 Preparación de 4- (5-amino-3-terbutil-pirazol-l-il) fenol A una solución agitada de 5-terbutil-2- ( 4-metoxifenil) -2H-pirazol-3-ilamina (5.3 g, 21.6 mmoles) en 43.2 mi de DCM anhidro se agrega en porciones tricloruro de aluminio (14.4 g, 108.0 mmoles, 5.0 equivalentes) y la reacción se agita a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfria a t.a., se vierte en acetato de etilo y la capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La cristalización a partir de DCM/éter proporciona el compuesto del titulo (2.71 g, 54%) como un sólido blanco. RMN 1 (DMSO-d6) d 9.47 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 9.0 ??, 2?), 6.75 (d, J = 8.7 ??, 2?) , 5.25 (s, 1?) , 4.91 (s amplio, 2H) , 1.13 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H]+ = 232, TR = min; CCD Rf = 0.13 (EtOAc 35% en hexano) .

Intermediario 11 Preparación de clorhidrato de 5-terbutil-2- (3-metoxi- fenil) -2H-pirazol-3-ilamina A una solución de 4 , 4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (5.0 g, 40 mmoles) y clorhidrato de 3-metoxifenilhidrazina (7.0 g, 40 mmoles) en 200 mi de etanol anhidro se agregan 1.2 mi de ácido acético. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche y después se enfria a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo de combina con 200 mi de acetato de etilo y se lava con NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera. La solución se seca con Na2S04, se filtra y se concentra evaporándola bajo presión reducida. El residuo se vuelve a disolver en 100 mi de etanol. Se agrega una solución de HC1 2M en éter y la mezcla se agita durante 30 min. Se separa el solvente a presión reducida, se tritura el residuo sólido y se lava con 50 mi de hexano y después se seca en un horno al vacio durante la noche para proporcionar el producto, clorhidrato de 5-terbutil-2- ( 3-metoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilamina (5.46 g, 56%) como un sólido. RMN 1H (DMSO-d6) d 7.50 (t, 1H), 7.10 (m, 3H) , 5.60 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H]+ = 246.2, TR = 1.90 min.

Intermediario 12 Preparación de 3- (5-amino-3-terbutil-pirazol-l-il) -fenol En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agrega clorhidrato de 5-terbutil-2- (3-metoxi-fenil) -2H_pirazol-3-ilamina (8.42 g, 30 mmoles) y clorhidrato de piridinio (13.8 g, 120 mmoles). La mezcla de reacción se calienta pura a 195°C con agitación durante 3 h. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, se agregan 300 mi de agua y 300 mi de EtOAc y después la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y salmuera, se seca con a2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por MPLC (eluyendo con 80:20 de hexano/EtOAc) para proporcionar el producto, 3- ( 5-amino-3-terbutil-pirazol-l- il) fenol (1.3 g, 19%). RMN XH (D SO-d6) d 7.20 (t, 1H) , 7.00 (m, 2H), 6.50 (d, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 5.10 (s amplio, 2H) , 1.30 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H]+ = 232.2, TR = 0.57 min.

Intermediario 13 Preparación de 3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5- amina Se disuelven 3-oxo-4-fenilbutanonitrilo (0.831 g, 5.22 mmoles) y clorhidrato de 3-fluorofenilhidrazina (0.849, 5.22 mmoles) en 15 mi de etanol. A esta mezcla se le agrega una cantidad catalítica de ácido acético (0.1 mi) después de lo cual la mezcla se calienta a reflujo durante 6 h. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe y se divide entre 50 mi de EtOAc y 50 mi de NaHC03 acuoso 10%.

Se separan las fases y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por MPLC (eluyendo con 1:3 de EtOAc/hexanos ) para proporcionar el producto 3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (1.16 g, 83%) como un sólido blanco cristalino. RMN XH (400 MHz , Acetona-d6) d 7.54-7.49 (m, 3H) , 7.35-7.25 (m, 4H) , 7-30-7.21 (m, 1H) , 7.14-04 (m, 1H), 5.40 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) ; CL-EM m/z 268.2 [M+H]+, TR 2.79 min.

Intermediario 14 Preparación de [3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5- il] carbamato de fenilo A una suspensión de 3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (1.15 g, 4.30 inmoles) y carbonato de potasio (1.49 g, 10.76 mmoles) en 50 mi de THF se agrega cloroformiato de fenilo (0.28 mi, 10.76 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 25°C durante un fin de semana. La mezcla de reacción se . divide entre 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura con hexanos para proporcionar un sólido blanco el cual se separa por filtración y se seca en un horno al vacio para proporcionar 1.42 g (85%) del producto, [3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamato de fenilo. RMN lH (400 MHz, Acetona-d6) d 9.1 (s amplio, 1H) , 7.60-7.40 (m, 4H) , 7.39-7.25 (m, 6H) , 7.37-7.15 (m, 4H) , 6.32 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) .

Intermediario 15 Preparación del éster fenilico del ácido [5-terbutil-2- (3- fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -carbámico Una suspensión de 5-terbutil-2- (3-fluoro-fenil) - 2H-pirazol-3-ilamina (3.18 g, 13.63 mmoles) y carbonato de potasio (7.54 g, 54.52 mmoles) en 30 mi de THF se trata con cloroformiato de fenilo (7.04 g, 44.98 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 48 h. La mezcla después se diluye con EtOAc, se lava con NaHCÜ3 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre gS04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por MPLC (eluyendo con 95/5 a 90/10 de hexanos/UEtOAc) para proporcionar 4.32 g (89%) del producto deseado. RMN 1ti (DMSO-d6) d 10.11 (s amplio, 1H) , 7.59-7.53 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 7.07-7.03 (m, 2H) , 6.38 (s, 1H) ; 1.28 (s, 9H) .

Intermediario 16 Preparación de (3-terbutil-l-piridin-4-il-lH-pirazol-5- il) carbamato de fenilo Etapa 1: Preparación de 4-hidrazinopiridina H2 A una solución de clorhidrato de 4-cloropiridina (3.75 g, 0.025 moles) en 20 mi de etanol se agrega hidrato de hidrazina (4.9 mi, 0.1 moles). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a t.a., el producto se separa por precipitación y se recolecta por filtración. El sólido se lava con etanol frío y H20 y después se seca. El material crudo se tritura con hexanos para proporcionar 2.82 g (78%) de un sólido. RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) d 9.8 (s, 1H) , 8.1 (s, 2H) , 6.82-7.06 (s amplio, 2H), 4.94 (s, 2H) ; ES-EM m/z 110.1 [M+H]+, CL-EM TR (min) 1.03.

Etapa 2: Preparación de 3-terburil-l-piridin-4-il-lH- pirazol-5-amina Una solución de 4-hidrazinopiridina (2.4 g, 16.9 mmoles) y 4 , 4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (2.32 g, 18.1 mmoles) en 25 mi de etanol se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a t.a. y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (eluyente : acetato de etilo 30% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3.84 g, 92%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.8 (s, 2H) , 8.2 (s, 2H) , 5.96-6.06 (s amplio, 2H), 5.6 (s, 1H) , 1.19 (s, 9H) ; ES-EM m/z 217.2 [M+H]+, CL-EM TR (min) 1.94.

Etapa 3: Preparación de (3-terbutil-l-piridin-4-il-lH-pirazol-5-il) carbamato de fenilo A una solución de 3-terbutil-l-piridin-4-il-lH-pirazol-5-amina (1.2 g, 5.55 mmoles) en 55 mi de THF se agrega carbonato de potasio (3.1 g, 22.2 mmoles). A la suspensión agitada se agrega cloroformiato de fenilo (1.8 mi, 13.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separa, se seca con Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 30 - 60% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (1.46 g, 78%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.64 (d, 2H) , 7.66 (d, 2H), 7.33-7.42 (m 2H) , 7.11-7.23 (m, 3H) , 6.42 (s, 1H) , 1.22 (s, 9H) .

Intermediario 17 Preparación de 3-terbutil-l- (5-flu ropiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina Etapa 1: Preparación de difenilmetanona (5-fluoropiridin-3 -il) hidrazona A una solución desgasificada de 5-bromo-3-fluoropiridina (9.2 g, 50.7 mmoles) , benzofenona hidrazona (11.2 g, 55.8 mmoles) y 9 , 9-dimetil-4 , 5 -bis (defenilfosfino) xanteno (296 mg, 0.51 mmoles) en 80 mi de tolueno se agrega terbutóxido de sodio (6.8 g, 71.0 mmoles) y acetato de paladio (II) (114 mg, 0.51 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 85°C bajo nitrógeno durante 17 h, se enfría a t.a. y después se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura utilizando una mezcla de hexanos y metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido (12 g, 81% de rendimiento). CL-EM [ +H] + = 292.5, TR = 3.40 min. Etapa 2: Preparación de 3-terbutil-l- (5- luoropiridin-3 - il) -lH-pirazol-5-amina A una solución de difenilmetanona (5- fluoropiridin-3 -il) hidrazona (1.8 g, 6.2 mmoles), 4,4- dimetil-3-oxopentanonitrilo (1.2 g, 9.3 mmoles) en 18 mi de etanol se agrega ácido p-toluenobenceno sulfónico (5.9 g, 30.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre EtOAc y una solución saturada acuosa de NaHC03. Se separa la capa orgánica y después se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 55% de rendimiento). CL-EM [M+H] + = 235.3, TR = 2.52 min.

Intermediario 18 Preparación de 3-terbutil-l- (6-etoxipiridin-3-il) -1H- pirazol-5-amina Etapa 1: Preparación de difenilmetanona (6-fluoropiridin-3 -il) hidrazona A una solución desgasificada de 5-bromo-2-fluoropiridina (2.3 g, 12.8 mmoles), benzofenona hidrazona (3.6 g, 17.9 mmoles) y 2 - (diterbutilfosfin) difenilo (115 mg, 0.38 mmoles) en 20 mi de tolueno se agrega terbutóxido de sodio (1.7 g, 17.9 mmoles) y tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (116 mg, 0.0.13 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 90°C bajo nitrógeno durante 17 h y se enfría a t.a. La mezcla de reacción se filtra (frita de 0.45 mm) y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea de gel de sílice (eluyente : EtOAc 5% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1.9 g, 52% de rendimiento). CL-EM [M+H] + = no ioniza, TR = 3.19 min.

Etapa 2: 3-terbutil-l- (6-etoxipiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina A una solución de difenilmetanona (6-fluoropiridin-3-il) hidrazona (1.0 g, 3.5 mmoles) , 4,4-dimetil-3 -oxopentanonitrilo (0.66 g, 5.2 mmoles) en 10 mi de etanol se agrega ácido p-toluenbenceno sulfónico (1.2 g, 27.1 mmoles) y la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. Se separa la capa orgánica y después se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol 5% en CH2C12) para proporcionar el compuesto del título (560 mg, 62% de rendimiento) . CL-EM [M+H]+ = 261.4, TR = 2.23 min. De una manera similar, se preparan 2- (piridil) -3-aminopirazoles adicionales y los intermediarios del carbamato de fenilo relacionados.

EJEMPLOS Ejemplo 1 4-{4- [ ({ [3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5- il] amino}carbonil) amino] -3-fluorofenoxi}-N-metilpiridin-2- carboxamida A [3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamato de fenilo (70 mg, 0.18 mmoles) en 5 mi de THF se agrega 4- (4-amino-3-fluorofenoxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida (47 mg, 0.18 mmoles). A esta mezcla se agrega trietilamina (28 µ?, 0.2 mmoles) antes de que la mezcla se agite a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por MPLC (eluyendo con 1:10 de MeOH/diclorometano) para proporcionar el producto 4- {4- [ ( { [3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminojcarbonil) amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida (30 mg, 30%), como un sólido blanco. RMN lH (400 MHz, Acetona-d6) d 8.5-8.31 (m, 5 H) , 7.6-7.4 (m, 4 H) , 7.38-7.04 (m, 8 H) , 7.01-6.96 (dd, 1 H) , 6.4 (s, 1 H) , 3.96 (s, 2 H) , 2.98 (s, 3 H) ; CL-EM m/z 555.2 [M+H] * TR = 3.67 min.

Ejemplo 2 Metilamida del ácido 4- (4-{3- [5-terbutil-2- (3-fluorofenil) - 2H-pirazol -3 -il] -ureido} - fenilsulfanil) -piridin-2- carboxilico Una solución del éster fenílico del ácido [5-terbutil-2- ( 3 -fluorofenil) -2H-pirazol-3 -il] -carbámico (0.10 g, 0.28 mmoles) y metilamida del ácido 4- (4-aminofenilsulfanil) -piridin-2-carboxílico (0.073 g, 0.28 mmoles) en 1 mi de THF se trata con trietilamina (0.03 g, 0.30 mmoles) . La reacción después se agita a 50°C durante la noche. La reacción se diluye con DCM y después se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por MPLC (eluyendo con 70:30 a 50:50 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 0.102 g (70%) del producto deseado. RMN LH (DMSO-d6) d 9.37 (s amplio, 1H) , 8.70 (c, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.58 (s amplio, 1H) , 8.35 (dd, J = 0.4 y 5.2 Hz , 1H) , 7.61- 7.47 (m, 6H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.26-7.18 (m, 2H) , 6.40 (s, 1H) , 2.74 (d, J = 5.0 Hz, 3H) , 1.28 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H]+ 519.3, TR = 3.53 min.

Ejemplo 3 Amida del ácido 4 - (4 - {3 - [5-terbutil-2 - (3 - fluorofenil) -2H- pirazol-3-il] -ureido} -fenoxi) -piridin-2 -carboxilico Una solución del éster fenílico del ácido [5- terbutil-2- (3-fluorofenil) -2H-pirazol-3 -il] -carbámico (0.10 g, 0.28 mmoles) y amida del ácido 4- ( -aminofenoxi) - piridin-2-carboxílico (0.065 g, 0.28 mmoles) en 1 mi de THF se trata con trietilamina (0.03 g, 0.30 mmoles) . La reacción después se agita a 50 °C durante la noche. La reacción se diluye con DCM y se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por MPLC (eluyendo con 60:40 a 25:75 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 0.10 g (72%) del producto deseado. RMN XH (DMSO-d6) d 9.15 (s amplio, 1H) , 8.49 (s amplio, 1H) , 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.09 (s amplio, 1H) , 7.67 (s amplio, 1H) , 7.57-7.49 (m, 3H) , 7.41-7.39 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 7.13-7.10 (m, 3 H) , 6.38 (s, 1H) , 1.28 (s, 9H) ; Cl-EM m/z [M+H] + = 489.3, TR = 3.33 min.

Ejemplo 4 Metilamida del ácido 4- (4-{3- [5-terbutil-2- (3-fluofofenil) -2H-pirazol-3 -il] -ureido}-3-trifluorometilfenoxi) -piridin-2- carboxílico Una solución del éster fenílico del ácido [5-terbutil-2- ( 3 -fluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -carbámico (0.07 g, 0.20 mmoles) y metilamida del ácido 4- (4-amino-3-trifluorometilfenoxi) -piridin-2-carboxílico (0.064 g, 0.20 mmoles) en 1 mi de THF se trata con trietilamina (0.02 g, 0.21 mmoles). La reacción después se agita a 50°C durante la noche. La reacción se diluye con DCM y se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por MPLC (eluyendo con 70:30 a 50:50 de hexanos/EtOAc) para proporcionar el producto impuro , el cual se vuelve a purificar por MPLC (eluyendo con 100:0 a 98:2 DCM/MeOH) para proporcionar 0.039 g (33%) del producto deseado. RMN XH (DMSO-d6) d 9.09 (s amplio, 1H) , 8.78 (c, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.46 (s amplio, 1H) , 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.58-7.50 (m, 3H) , 7.40-7.37 (m, 3H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 7.18-7.16 (m, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 1.27 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H] + 571.4, TR = 3.74 min.

Ejemplo 5 Metilamida del ácido 4- (4-{3- [5- terbutil-2 - (4-metoxi- fenil) -2H-pirazol-3-il] -ureido) - fenoxi) -piridin-2- carboxílico A una solución de metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi) -piridin-2-carboxílico (100.4 mg, 0.41 mmoles) en 3 mi de DCM anhidro en un frasco de reacción de 40 mi, se agrega 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (96.2 mg, 0.39 mmoles, 0.95 equivalentes) y después el frasco se sella y la mezcla de reacción se agita a t.a. durante la noche. A la mezcla se le agrega 5-terbutil-2 - (4-metoxifenil) -2H-pirazol-3 -ilamina (73.6 mg, 0.45 mmoles, 1.1 equivalente), después el frasco se sella nuevamente y la mezcla de reacción se agita a t.a. durante la noche. Se agrega a la mezcla de reacción 3 mi de una solución de ácido cítrico 10% y la mezcla se agita durante 0.5 h. Se separa la capa acuosa y la capa orgánica se agita con 3 mi de agua durante 0.5 h. Se separa la capa acuosa y la capa orgánica se concentra bajo presión reducida para proporcionar un residuo que se purifica por CLAP para proporcionar el producto deseado (45% de rendimiento). RMN *H (DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H) , 8.8 a 8.75 (m, 1H) , 8.5 a 8.46 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.52 a 7.50 (d, 2H) , 7.42 a 7.38 (d, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.14 a 7.1 (m, 3H) , 7.1 a 7.08 (d, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 3.8 (s; 3H) , 2.8 a 2.78 (d, 3H) , 1.17 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H] + 515.3 TR = 2.34 min.

Ejemplo 6 Metilamida del ácido 4- (4-{3- [5- terbutil-2 - (4-fluorofenil) - 2H-pirazol-3 -il] -ureido} - fenoxi) -piridin-2-carboxílico A una solución de 5-terbutil-2- (4-fluorofenil) - 2H-pirazol-3-ilamina (150 mg, 0.64 mmoles) en 2.6 mi de DCE anhidro se agrega 1 ; 1 ' -carbonil-di- (1 , 2 , 4 -triazol) (116 mg, 0.71 mmoles, 1.1 equivalente) y la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno a 60°C durante 18 horas. A la reacción enfriada se le agrega metilamida del ácido 4- (4- aminofenoxi) piridin-2-carboxílico (156.4 mg, 0.64 mmoles, 1.0 equivalentes) en una porción y la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno a 60°C durante 5 h. La mezcla de reacción se divide entre 100 mi de EtOAc y 50 mi de agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO„ y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por MPLC y cristaliza a partir de éter-hexano para proporcionar 210.3 mg (65.1%) del producto deseado como un sólido blanco. RMN H (DMS0-d6) d 9.12 (s, 1H) , 8.77 a 8.74 (m, 1H) , 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.58 a 7.50 (m, 4H) , 7.40 a 7.33 (m, 3H) , 7.15 a 7.10 (m, 3H) , 6.36 (s, 1H) , 2.76 (d, J = 4.8 Hz , 3H) , 1.27 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H]+ 503.3, TR = 3.60 min; CCD Rf = 0.37 (75% EtOAc/hexano) .

Ejemplo 7 Amida del ácido 4- (4-{3- [5- terbutil-2 - (3, 5difluorofenil) 2H-pirazol-3-il] -ureido}-fenoxi) -piridin-2 -carboxílico Etapa 1; Preparación de 1- [5-terbutil-2- (3,5-difluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-cianopiridin-4-iloxi ) - feni1] urea A una solución de 5-terbutil-2- (3 , 5-difluorofenil) -2H-pirazol-3-ilamina (150 mg, 0.60 mmoles) en 2.0 mi de DCE anhidro se agrega 1, 11 -carbonil-di- (1, 2,4-triazol) (117.6 mg, 0.72 mmoles, 1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno a 60°C durante 18 h. A la mezcla de reacción enfriada se agrega una solución de 4- (4-aminofenoxi) -piridin-2-carbonitrilo (126 mg, 0.60 mmoles, 1.0 equivalentes; preparado de acuerdo con Dumas et al., WO 2004078128) en 3.0 mi de THF y la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno a 60°C durante 8 h. La mezcla de reacción se divide entre 100 mi de EtOAc y 50 mi de agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO,, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por MPLC para proporcionar 254.7 mg (87.3%) del producto deseado como un sólido blanco. RM XH (DMSO-d6) d 9.23 (s, 1?) , 8.55 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.52 a 7.49 (m, 2H) , 7.34 a 7.26 (m, 3H) , 7.14 a 7.11 (m, 3H) , 6.38 (s, 1H) , 1.25 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H] + = 498.2, TR = 3.56 rain; CCD Rf = 0.17 (35% de EtOAc/hexano) . Etapa 2: Preparación de amida del ácido 4-(4-{3-[5-terbutil-2- (3 , 5-difluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -ureido) -fenoxi) -piridin-2-carboxílico A una mezcla de 1- [5-terbutil-2- (3 , 5-difluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-cianopiridin-4-iloxi) -fenil] urea (171.6 mg, 0.35 mmoles) en 7.0 mi de acetona y 3.5 mi de agua se agrega percarbonato de sodio con H202 25% (220.6 mg, 0.35 mmoles, 1.0 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se divide entre 100 mi de EtOAc y 50 mi de agua. Los lavados acuosos se combinan y se vuelven a extraer con 100 mi de EtOAc , 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por CLAP . La cristalización a partir de DCM/hexano proporciona 10 mg (5.6%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN *H (DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.48 (dd, J = 7.0 Hz, 2.1 Hz , 2H) , 7.31 a 7.27 (m, 3H) , 7.25 a 7.20 (m, 1H) , 7.11 A 7.07 (m, 3H) , 6.36 (s, 1H) , 1.23 (s, 9H) ; CL-EM m/z [M+H] * = 507.1, TR = 3.19 min CCD Rf = 0.19 (75% de EtOAc/hexano) . Mediante la utilización de los métodos descritos en lo anterior y al sustituir uno o varios materiales iniciales apropiados se preparan y caracterizan otros compuestos de la invención y se resumen en las tablas 1, 2 y 3 siguientes: Tabla 1 Método de síntesis: (a) urea preparada a partir del carbamato de fenilo de la aminopirazol (véanse los Ejemplos 1 a 4) ; (b) urea preparada por acoplamiento CDI o CDT (véanse Ejemplos 5 y 6) ; (c) otro método (véase Ejemplo 7) Ej, Estructura Nombre IUPAC Método de LC/EM TLC (Rf, No. síntesis m/z eluyente [M+H]+, TR 4- {4- [ ( ( { [3-bencil- 555.2, 1- (3-fluorofenil) - 3.67 lH-pirazol-5- min il] amino}carbonil) ¦ amino] -3- fluorofenoxi) -N- metilpiridin- 2 - carboxamida 2 4- ({4- [({ [3- a 519.3 , 0.13, terbutil-1- (3- 3.53 40% fluorofenil) -1H- min EtOAc en pirazol-5-il] - hexanos amino}carbonil) - amino] fenil}tio) -N- metilpiridin-2 - 5 carboxamida 3 4- {4- [ ( [3-terbutil- a 489.3 , 0.22, 1- (3-fluorofenil) - 3.33 40% lH-pirazol-5-il] - min EtOAc en amino}carbonil) - hexanos amino] fenoxi } - piridin-2- carboxamida 4- [4- [ ( { [3-ter-butil- 571.4, 0.13, 1- (3-fluoro-fenil) -1H- 3.74 MeOH pirazol-5-il] -amino}- min carbonil) -amino-3- (trifluorometil) - fenoxi] -N-metil-piridin-2-carboxamida 4-{4- [({ [3-ter- 515.3, butil-1- (4-metoxi- 2.34 fenil) -lH-pirazol- min 5-il] -amino} - carbonil) -amino] - fenoxi} -N- metilpiridin- 2 - carboxamida 4-{4- [({ [3- 503.3, 0.31, terbutil-1- (4- 3.60 75% fluorofenil) -1H- min EtOAc en pirazol-5-il] - hexano amino} carbonil) - amino] fenoxi } -N- metilpiridin-2 - carboxamida 4-{4- [ ({ [3- 507.1, 0.19, terbutil-l- (3,5- 3.19 75? difluorofenil) -1H- min EtOAc en pirazol-5-il] - hexano amino } - carbonil) amino] - fenoxi} -piridin-2- carboxamida 5 4-{4- [ ({ [3-ter- butil-1- (4-metil-fenil) -lH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3 fluorofenoxi } -N- metilpiridin-2- carboxamida 4-{4- [({ [3-ter- butil-1- (4-metil- fenil) -lH-pirazol- 5- il] -amino} -carbonil) -amino] -2 fluorofenoxi } - - metilpiridin-2- carboxamida 26 4- [4- [ ( { [3-terbutil- 533.3, (3-metoxifenil) -1H 3.32 pirazol-5-il] -amino min carbonil) -amino] -3 fluoro-fenoxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 27 4-{4- [({ [3- 501.2 , terbutil-1- (3- 3.19 metoxifenil) -1H- min pirazol-5- il] - amino} - carbonil ) amino] - fenoxi }piridin- 2 - carboxamida 30 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- 521.2, (3-fluorofenil) -1H- 3.42 pirazol-5-il] -amino}- min carbonil) amino] -3- fluorofenoxi } -N- metilpiridin-2- carboxamida 31 4-{4- [({ [3- 503.3, 0.53, terbutil-1- (3- 3.39 70% fluorofenil) -1H- min EtOAc en pirazol-5-il] - hexanos amino} carbonil) amin o] -fenoxi} -N- metilpiridin- 2 - c rboxamida 4-{4- [({ [3- 523.4, 0.37, 5! terbutil-1- (3- 3.47 MeOH en cloro-4 - min DCM fluorofenil) -1H- pirazol-5-il] - amino } carboni1 ) amin o] -fenoxi}piridin- 2 -carboxamida 4 - {4 - [ ( { [3-terbutil-l- 537.2, 0.46, 5! (3 -cloro-4- fluoro3.61 MeOH en fenil) -lH-pirazol-5- min DCM il] -amino} - carbonil ) amino] - fenoxi } -N-metil- piridin-2 -carboxamida 38 4-{4- [({ [3- 531.4 , terbutil-1- (3,5- 3.70 dimetilfenil) -1H- min pirazol-5-il] - amino} carboni1 ) amin o] -3-fluorofenoxi } - N-metilpiridin-2 - carboxamida 39 4-{4- [({ [3- 531.3, terbutil-1- (3,5- 4.04 dimetilfenil) -1H- min pirazol-5-il] - amino}carbonil) amin o] -2-fluorofenoxi] - N-me ilpiridin- 2- carboxamida 40 4-{4- [({ [3- 539.2, terbutil-1- (3,5- 3.55 difluorofenil) -1H- min pirazol-5-il] - aminojcarbonil) amin o] - 3 - fluorofenoxi } - N-metilpiridin- 2 - carboxamida 41 4-{4- [({ [3- 521.3, 0.61, terbutil-1- (3,5- 3.46 70% difluorofenil) -1H- min EtOAc en pirazol-5-il] - hexanos amino} -carboni1 ) - amino] fenoxi } -N- metilpiridin-2 - carboxamida 4-{4- [({ [3- 553.1, terbutil-1- (3,5- 3.92 diclorofenil) -1H- min pirazol-5-il] - amino} -carbonil) - amino] - fenoxi } -N- metilpiridin-2- carboxamida 4- (4 - [ ( { [3-terbutil-l- 571.1, (3, 5-diclorofenil) -1H- 4.01 pirazol-5-il] -amino}- min carbonil) -amino] -3- fluoro-fenoxi } -N- metil-piridin-2- carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- 539.4, (3 , 4-di'fluorofenil) - 3.59 lH-pirazol-5-il] - min amino} - carbonil) amino] - fluorofenoxi } -N- metilpiridin-2- carboxamida 4-{4- [({ [3- 521.2, terbutil-1- (3,4- 3.64 difluorofenil) -1H- min pirazol-5-il] -amino} carbonil) amin o] -fenoxi} -N- metilpiridin-2- carboxamida 4-{4- [({ [3- terbutil-1- (3,4- diclorofenil) -1H- pirazol-5-il] -amino } carboni1 ) amin o] -3-fluorofenoxi} - N-metilpiridin-2 - carboxamida 4-{4- [({ [3- terbutil-1- (3,4- diclorofenil) -1H- pirazol-5-il] -amino}carbonil) amin o] -fenoxi} -N- metilpiridin- 2 - carboxamida 50 4- [4- [ ({ [3-bencil- a 538.5, 1- (3-fluorofenil) - 3.69 lH-pirazol-5- min il] amino} - carbonil) - amino] fenoxi } -N- me ilpiridin-2- carboxamida 51 4- [4- [ ( { [3-bencil- a 523.0, 1- (3-fluorofenil) - 3.30 lH-pirazol-5- min il] amino} - carbonil) - amino] fenoxi } - piridin-2- carboxamida 4- [4- [({ [3- terbutil-1- (3- metoxi-fenil) - lH-pirazol-5- il] -amino} -carbonil) amino] - 3- ( trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin- 2 - carboxamida 4- ({4- [({ [3- 531.3, terbutil-1- (4- 3.67 metoxifenil) -1H- min pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] fenil } -tio) ¦ N-metilpiridin-2 - carboxamida 4- ({4- [({ [3- 519.2, terbutil-l- (4- 3.64 fluorofenil) -1H- min pirazol-5-il] - amino} -carbonil ) -amino] fenil } -tio) N-metilpiridin- 2 - carboxamida De una manera similar a los métodos descritos en lo anterior, se preparan los siguientes compuestos como sigue : TABLA 2 Ejem Nombre LC-EM Estructura pío datos 75 4-4-[([3-terbutil-1-(3- EM TR = H3C CH3 met¡lfenil)-1 H-pirazol-5- 3.36 min il]am¡nocarbon¡l)amino]- MH+ fenoxi-N-metilpiridin-2- 499.3 carboxamida 76 4-4-[([3-terbut¡l-1-(3- EM RT = metilfen¡l)-1 H-pirazol-5- 3.46 min ¡l]aminocarboníl)amino]- MH+ 3-fluorofenoxi-N- 517.3 metilpiridin-2- carboxamida 77 4-4-[([3-terbutil-1-fenil- EM RT = 1 H-pirazol-5- 3.22 min il]am¡no]arbon¡lamino]-3- MH+ fluorofenoxi-N- 502.21 metilpiridin-2- carboxamida 100 4- 4-[([3-terbutil-1-(3- CL/EM q metoxifenil)-1 H-pirazol- 5529.2 5- ¡l]aminocarbonil)- [MH+, TR am¡no]-3-met¡lfenox¡- 3.41 min.].

N-metilpiridin-2- carboxamida 101 4-4-[([3-terbutil-1-(4- CL/EM metilfenil)-1 H-pirazol-5- 503.3 [MH+, il]aminocarbonil)- TR = 3.41 amino]-3- min.]. fluorofenoxipiridin-2- carboxamida 102 4- 4-[([3-terbutil-1-(3,5- CL/EM dimetilfenil)-1 H-pirazol- 517.3 [MH+, 5- il]aminocarbonil)- TR = 3.57 H->C amino]-3- min.1. fluorofenoxipiridin-2- carboxamida 103 4-4-[([3-terbutil-1-(4- CL/EM = metilfen¡l)-1 H-pirazol-5- 519 [MH+, il]aminocarbon¡l)-am¡no]- TR = 3.50 2-clorofenox¡piridin-2- min.]. carboxamida 104 4-4-[([3-terbut¡l-1-(3- CL/EM metox¡fen¡l)-1 H-pirazol-5- 535.2 il]am¡nocarbonil)-amino]- [MH+, TR 2-clorofenox¡p¡ridin-2- 3.53 min.]. carboxamida 105 4-3-fluoro-4-[([1-(4- CL/EM fluorofenil)-3- 533.19 (trifluorometil)-l H- [MH+, TR pirazol-5- 3.58 min.]. ¡l]aminocarbon¡l)-am¡no]- fenoxi-N-metilpiridin-2- carboxamida 127 4-4-[([3-terbutil-1-(3- CL/EM fluorofenil)-1 H-pirazol-5- 517.3 [MH+, il]aminocarbonil)amino]- TR = 3.76 fenoxi-N-etilpiridin-2- min.]. carboxamida 128 4-4-[([3-terbutil-1-(4- CL/EM metilfenil)-1 H-pirazol-5- 513.4 [MH+, il]aminocarbonil)amino]- TR = 3.74 fenoxi-N-etilpiridin-2- min.]. carboxamida 129 4- 4-[([3-terbutil-1-(4- CL/EM metoxifenil)-1 H-pirazol- 529.32 5- il]aminocarbonil)- [MH+, TR = aminoj-fenoxi-N- 3.60 min.]. etilpiridin-2-carboxamida 147 4-4-[([3-terbut¡l-1-(3,5- CL/EM = dimetilfenil)-1 H-pirazol-5- 527.3 il]aminocarbonil)- [MH+, TR = amino]fenoxi-N-etilpiridin- 3.90 minl 2-carboxamida 148 4-4-[([3-terbutil-1-(3- CL/EM = cloro-4-fluorofenil)-1 H- 551.2 pirazol-5- [MH+, TR = il]aminocarbonil)- 3.93 min] amino]fenoxi-N-etilpiridin- 2-carboxamida 149 4-4-[([3-terbutil-1-(3- CL/EM = metoxifenil)-1 H-pirazol-5- 529.2 il]aminocarbonil)- [MH+, TR = amino]fenoxi-N-etilpiridin- 3.53 min] 2-carboxamida 4-3-cloro-4-[([1-(3,5- CL/EM = difluorofen¡l)-3-¡sopropil- 541.2 MH+, 1 H-pirazol-5- TR = 3.70 il]am¡nocarbon¡l)amino]-fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4-[([1-(3,5-difluorofenil)- CL/EM = 3-isopropil-1 H-pirazol-5- 511.2 il]aminocarbonil)amino]- [MH+, TR = 3-fluorofenoxipiridin-2- 3.51 min] carboxamida 4-4-[([1-(3,5-difluorofenil)- CL/EM = 3-isopropil-1 H-pirazol-5- 525.2 il]aminocarbonil)amino]- [MH+, TR = 3-fluorofenoxi-N- 3.66 min] metilpiridin-2-carboxamida 4-4-[([1-(3,5-difluorofenil)- CL/EM = 3-isopropil-1 H-pirazol-5- 507.2 il]aminocarbonil)amino]- [MH+, TR = fenoxi-N-metilpiridin-2- 3.57 min] carboxamida -2 - 175 4-3-cloro-4-[([1-(3,5- CL/EM dífluorofen¡l)-3-isopropil-1 H- 527.2 (MH+), pirazol-5- TR = 3.64 il]aminocarbonil)amino]- min fenoxipiridin-2-carboxamida 176 4-4-[([1-(3,5-d¡fluorofenil)-3- CL/EM isoprop¡l-1 H-p¡razol-5- 511.2 (MH+), il]aminocarbonil)amino]-2- TR = 3.37 fluorofenoxipiridin-2- min carboxamida 177 3-5[([2-fluoro-4-(2- CL/EM [(metilamino)carbonil]- 561.3 [MH+, piridin-4- TR = 3.50 ¡loxi)fenil]am¡nocarbon¡l)- min] am¡no]-3-isoprop¡l-1 H- pirazol-1-ilbenzoato de etilo 0 178 4-4-[([1-(4-acetilfenil)-3- CL/EM: RT N terbutil-1 H-pirazol-5- 3.45 min; H il]aminocarbonil)amino]- MH+ 545.2 3-fluorofenoxi-N- metilpiridin-2- carboxamida 179 3-[5-([(4-[2- CL/EM: RT (aminocarbonil)piridin-4- 3.52 min; il]oxifenil)amino]- MH+ 543.3 carbonilamino)-3-terbutil- 1 H-pirazol-1 -il]benzoato de etilo 180 4-4-[([1-(3,5-difluorofenil)- CL EM = 3-(1-metilciclopropil)-1 H- 519.2 pirazol-5- [MH+, TR = il]aminocarbonil)amino]- 3.58 min] F fenoxi-N-metilpiridin-2- carboxamida - - 224 4-[4-([3-c¡clopent¡l-1-(3- CL/EM = metilfenil)-1 H-pirazol-5- 515.3 il]carbamoilamino)-3- fluorofenoxi]piridin-2- [MH+, TR = carboxamida 3.64 min]. 225 4-[3-cloro-4-([3- CL/EM = cic!opentil-1 -(3-metilfenil)- 531.4 1H-pirazol-5- il]carbamo¡lam¡no)fenox¡] [MH+, TR = piridin-2-carboxamida 3.53 min]. 226 4- [4-([3-terbutil-1-(3,5- CL/EM = difluorofenil)-1 H-pirazol- 537.2 5- il]carbamoilamino)-3- metoxifenoxi]piridin-2- (MH+), TR carboxamida = 3.74 min 241 4-[4-([1-(3,5-d¡fluorofenil)- TR = 3.73 3-(2,2-dimetilpropil)-1 H- min pirazol-5- il]carbamo¡lam¡no)fenox¡] M+H piridin-2-carboxamida 521.2 242 4-[4-([1-(3,5-difluorofenil)- TR = 3.53 3-(2,2-dimetilpropil)-1 H- min, pirazol-5-il]carbamoil- amino)-3-fluorofenoxi]- M+H piridin-2-carboxamida 539.2 243 4-[4-([3-terbutil-1-(3- CLEM: TR cianofenil)-1 H-pirazol-5- 3.55 min; il]carbamoilamino)-3- H2N fluorofenoxi]pin'din-2- MH+ 514.1 carboxamida n De una manera similar a los métodos descritos en lo anterior, se preparan los siguientes compuestos como sigue : TABLA 3 - - 297 4-[4-([3-terbutil-1-(6- TR = 2.64 metilpiridin-3-il)-1H- min, pirazol-5- ¡l]carbamoilamino)-3- M+H fluorofenoxi]piridin-2- 504.3 carboxamida 298 4-[4-([3-terbutil-1-(5- TR = 3.15 fluoropirid¡n-3-¡l)-1 H- min, pirazol-5-il]carbamoil- am¡no)-3-fluorofenox¡]- M+H p¡r¡din-2-carboxam¡da 508.3 299 4- [4-([1-(5-fluoropiridin-3- TR = 2.87 il)-3-¡soprop¡l-1 H-p¡razol- min, 5- il]carbamoilamino)- fenox¡]p¡ridin-2- M+H carboxamida 476.4 EVALUACION BIOLÓGICA Con el fin de que esta invención se comprenda mejor, se establecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son únicamente con el propósito de ilustración y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención de manera alguna. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. La demostración de la actividad de los compuestos de la presente invención se pueden llevar a cabo mediante análisis in vitro, ex vivo e in vivo como es bien sabido en la técnica.. Por ejemplo, para demostrar la actividad de los compuestos de la presente invención se pueden utilizar los siguientes análisis.

Ejemplos de Análisis Biológicos Análisis bioquímico para Flk-1 (VEGFR-2 murino) Este análisis se realiza en placas opacas de 96 pozos (Costar 3915) en el formato TR-FRET. Las condiciones de reacción son las siguientes: ATP 10 µ?, poly GT-biotina 25 nM, fosfo-Tyr Ab marcado con Eu 2nM (PY20 Perkin Elmer) , APC 10 nM (Perkin Elmer) , Flk-1 7 nM (dominio cinasa) , DMSO 1%, HEPES 50 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, EDTA 0.1 mM, BRIJ 0.015%, BSA 0.1 mg/ml, mercaptoetanol 0.1%) . La reacción se inicia mediante la adición de enzima. El volumen de reacción final en cada pozo es de 100 µ? . Las placas se leen a 615 y 665 n en un contador Perkin Elmer Victor V Multilabel a aproximadamente 1.5 - 2.0 horas después del inicio de la reacción. La señal se calcula como una proporción (665 nm/615 nm) * 10000 para cada pozo.

Análisis bioquímico FRET para Trk-A Este análisis utiliza el dominio cinasa intracelular etiquetado con HIS N terminal de Trk-A recombinante humana en placas de 96 pozos. Esto involucra un sustrato biotinado poly-GluTyr y un anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con Eu para detección de actividad de cinasa en un formato FRET separado en tiempo, homogéneo. El protocolo de análisis FRET bioquímico para Trk-A es el siguiente: se diluye una solución concentrada 10 mM de los compuestos de prueba a 1 mM en DMSO 100%. Estos concentrados se diluyen con DMSO 100% por un factor de 5, en un total de 7 etapas para crear una curva CI50 de 8 puntos. Los compuestos diluidos se combinan 1:4 con agua destilada para formar una placa de dilución 25x para el análisis . Una alícuota de 2 µ? del compuesto a partir de la placa de dilución 25x se agrega con 23 µ? de amortiguador de análisis (HEPES 50 mM, pH 7.0, MnCl2 5 mM, BSA 0.1%, vanadato 0.5 mM, ß-mercaptoetanol 0.1%) en una placa opaca (negra) de medio volumen de 96 pozos (Costar #3694) . Se agrega ATP a todos los pozos excepto los controles negativos (5 µ? de 40 µ?) . Se agregaron a la placa al inicio de la reacción 5 µ? de poly (GluTyr) -biotina 2.2 µ9/p?1 (CIS US # 61GT0BLB) y 15 µ? de Trk-A 6.66 nM en amortiguador de análisis. Después de 60 min a temperatura ambiente el análisis se detiene con la adición de 5 µ? de EDTA 0.5M. Se agregan 25 µ? cada uno de anticuerpo PY20 criptato 340 mg/ml (CIS US #61Y20KLA) y APC marcado con estreptavidina 40 nM (SA-XL - CIS US #611SAXLB) en amortiguador de revelado (HEPES 50 mM, pH 7.0, KF 0.8M, BSA 0.1%). Se permite que la placa de análisis repose a temperatura ambiente durante por lo menos una hora después se lee en un instrumento Perkin Elmer Victor 2 a una emisión de 615 y 665 nm. Se utiliza una proporción de estos dos números en los cálculos de los datos.

Análisis Bioquímico para c-Met Se utiliza un formato ELISA para el análisis bioquímico para c-Met. Este análisis utiliza el dominio de cinasa intracelular etiquetado con HIS C terminal (aminoácidos 956 a 1390) de c-Met recombinante humana en placas de 96 pozos. En este análisis se utilizan placas de 96 pozos (Costar # 9018) recubiertas con poly (GluTyr) (Sigma #P0275) . El sustrato poly(GluTyr) recubierto en la placa se fosforila en un volumen de reacción de 100 µ? con prote na c-Met 2 nM en un amortiguador de análisis (HEPES 50 mM, pH 7.0, MnCl2 5 mM, BSA 0.1%, ortovanadato de sodio 0.5 mM, ß-mercaptoetanol 0.1%) con ATP 0.2 µ? (Sigma #A7699) , se agregan 2 µ? de los compuestos como en la curva de dosis CI50 de 8 puntos que varía de 10 µ? a 128 pM a una concentración final de DMSO 1%. Después de 25 minutos de incubación la reacción de análisis se detiene con 25 µ? de EDTA 100 mM. Las placas después se lavan y los pozos se tratan con 100 µ? de anticuerpo anti-4G10-HRP, 80 ng/ml (Upstate #16-105) durante 1 h. Las placas se lavan una vez final, y se revelan con 100 µ? de 3 , 31 , 5 , 5 ' -TMB (Sigma #T8665) y se suspenden con 100 µ? de HC1 1M. Las placas se leen en un vector de placa Víctor 2 (Perkin Elmer) y se realiza el análisis CI50 y el cálculo utilizando un programa (Software) interno.

Análisis Bioquímico de T315I para Bcr-Abl de tipo silvestre y mutante La cinasa Alb-T315I de Abl-wt o mutante (0.17 nM) se incuba con proteína básica de mielina ( BP, 2 µ?) en amortiguador de análisis que consiste de Tris 50 mM, pH 7.5, MgCl 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, ATP 50 µ? y 0.4 µ?? de 33P-ATP. Los compuestos de prueba se agregan en - - concentraciones variables (concentración final de DMSO = 1%) antes de la adición de ATP. La mezcla de reacción se incuba durante 1 hora a 32 °C. La reacción después se detiene por la adición de ácido fosfórico (concentración final = 1%) y las muestras se transfieren a almohadillas de filtro y se leen en un lector betaplate. Se analiza la inhibición de fosforilación de MBP por Abl-wt o Abl-T315I mediante la utilización de un ajuste de 4 parámetros y un programa casero. Los compuestos de esta invención muestran CI50 < 10 µ? en uno o más análisis bioquímicos mencionados en lo anterior .

Análisis de proliferación de células tumorales in vitro El análisis de proliferación de células tumorales adherentes utilizados para probar los compuestos de la presente invención involucra una lectura denominada Cell Titre-Glo desarrollada por Promega (Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. odern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26; and Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminiscence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88) Se siembran en placas células H460 (carcinoma de pulmón, adquirido de ATCC) en placas de 96 pozos a 3000 células/pozo en medio completo con suero bovino fetal 10% y se incuban 24 horas a 37°C. 24 horas después de la colocación en placa se agregan los compuestos de prueba en un intervalo de concentración final de 10 mM a 20 µ? en diluciones seriadas a una concentración final de DMSO de 0.2%. Las células se incuban durante 72 horas a 37°C en medio de crecimiento completo después de la adición del compuesto de prueba. En el día 4 utilizando un equipo de análisis Promega Cell Titer Glo LuminiscentMR, las células se lisan y se agregan a cada pozo 100 µ? de mezcla sustrato/amortiguador, se mezclan y se incuban a temperatura ambiente durante 8 minutos . Las muestras se leen en un luminómetro para medir la cantidad de ATP presente en los lisados celulares de cada pozo, el cual corresponde al número de células viables en ese pozo. Los valores leídos en incubación a 24 horas se restan como día 0. Para la determinación de valores CI50 se utiliza un análisis de regresión lineal para determinar la concentración de medicamento lo cual resulta en una inhibición de 50% de la proliferación celular utilizando este formato de análisis. Este protocolo se aplica a líneas de células diferentes de interés las cuales incluyen, pero no se limitan a CAKI-1, MKN45, HCC2998, K562, H441, K812, MEG01, SUP15 , HCT116, Ba/F3 -Abl (wt) y Ba/F3-Abl (T315I) . Los compuestos de esta invención muestran propiedades antiproliferativas (CI50 < 10 µ?) en una o más líneas de células de interés. Las líneas de células de interés incluyen, pero no se limitan a CAKI-1, MKN45, HCC2998, K562, H441, K812, MEG01, SUP15 , HCT116, Ba/F3 -Abl(wt) y Ba/F3 -Abl (T315I ) . Por ejemplo, un compuesto de la invención tiene los siguientes valores CI50; CAKI-1 5.2 µ?) , MKN45 (2.6 µ?) , HCC2998 (4.7 µ?) , ?562 (<1 µ?) , H441 (4.4 µ?) , Ba/F3-Abl (wt) (<1 µ?) y Ba/F3 -Abl (?3151 ) (<1 µ?) . Se considera que una persona experta en la técnica, utilizando la información precedente e información disponible en la técnica, puede utilizar la presente invención extensa más completa. Debe ser evidente para una persona habitualmente experta en la técnica que se pueden realizar cambios y modificaciones a esta invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se establece en la presente. Los encabezados de los tópicos que se establecen en lo anterior y en lo siguiente son una guía en donde se puede encontrar cierta información en la solicitud pero no se pretende que sea en la única fuente en la solicitud en donde se puede encontrar dicha información sobre dicho tema. Todas las publicaciones y patentes mencionadas en lo anterior se incorporan en la presente como referencia.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, metabolitos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos, precursores de los mismos, formas polimorfas de los mismos y formas diastereoisoméricas de los mismos, tanto como un estereoisómero aislado así como forma dentro de una mezcla de estereoisómeros , L es -S- o -0- unido en la posición de carbono 4 ó 5 del grupo piridilo, R1 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono de cadena lineal, alquilo de 3 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada ramificada, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con metilo, trifluorometilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o metilo, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde por lo menos uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, N02, CN, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, C (O) 0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, NH2, S02NH2, S02CH3, CONH2, CONHCH3 ; en donde por lo menos dos de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno; R12 y R14 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; R13 , R15 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y R16, R18 y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono .

2. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o metilo, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo o metoxi, en donde por lo menos uno de R5, Re y R7 es hidrógeno; R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi, N02, CN, C(0)CH3 o C(0)OCH2CH3, en donde por lo menos dos de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno; R12 y R14 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo o metoxi; R13, R15 y R17 son independientemente hidrógeno, metilo, hidroxilo o metoxi; y R16, R18 y R19 son independientemente hidrógeno, metilo o metoxi .

3. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R1 es terbutilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o metilo, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o flúor, en donde por lo menos uno de R5, R6 y R7 es hidrógeno; R8, R9 , R10 y R11 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi, N02 o CN, en donde por lo menos dos de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno; R12 y R14 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R13, R15 y R17 son independientemente hidrógeno, metilo o metoxi; y R16, R18 y R19 son independientemente hidrógeno, metilo o metoxi.

4. Compuesto como se describe en la reivindicación 1 de fórmula (II) , sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos, formas polimórficas de los mismos y formas diastereoisoméricas de los mismos, tanto como un estereoisómero aislado así como formas dentro de una mezcla de estereoisómeros , Fórmula (II) en donde L es -S- o -0-, R1 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono de cadena lineal, alquilo de 3 a 6 de átomos de carbono de cadena ramificada, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con metilo, trifluorometilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o metilo, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde por lo menos uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; y R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, N02, CN, C(O)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, C (O) O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, NH2, S02NH2, S02CH3, CONH2, CONHCH3 ; en donde por lo menos dos de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.

5. Compuesto que se Selecciona del grupo que consiste de: 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (2 , 4 -difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (2 , 4 -difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N- -279- metilpiridin-2-carboxamida 4- [4 - ( { [ (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -amino] -carbonil } -amino) -3 -fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-fluoro-4- ( { [ (2-fenil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -amino] -carbonil} -amino) -fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4 -clorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} carbonil) -amino} -3- fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -aminol-3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-nitrofenil) -lH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5 -difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3 - fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi } -piridin-2-carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2 -carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (tritluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- ( {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -IH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-{4- [({ [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- ({4- [ ({ [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- ({4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi } -piridin-2 -carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 -fluorofenil) -lH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -aminol-3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-raetoxifenil) -lH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (trifluorometil) -fenoxi] -N metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil) -1H-pirazol-5-ill-amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-{3-terbutil-5- [ ({ [2-fluoro-4- ({2- [ (metilamino) carbonil] -piridin-4-il} -oxi) -fenil] -amino) -carbonil) -amino] -lH-pirazol-l-il} -benzoato de etilo 3- {3-terbutil-5- [ ( { [2-fluoro-4- ( {2- [ (metilamino) carbonill-piridin-4-il} -oxi) -fenil] -amino} -carbonil-amino] lH-pirazol-l-il} -benzoato de metilo 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] - fenoxi }-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- [ ( { [3-terbutil-l- (3, 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- ({4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H- pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3 -fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il} -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2 -carboxamida 4- ( {4- [ ({ [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 4 -diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino) -carbonil) -aminol-3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-{4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 4 -difluorofenil) ) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxamida 4-{4- [ ({ [ [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- [({ [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3- (trifluorometil) -fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxaraida 4 - ( {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil}-tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- ( 3 -cloro-4 -fluorofenil) -1H pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin-2-carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (3 , 4 -diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-{4- [({ [3-terbutil-l- (3 , 4 -difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- { - [ ( { [3-terbutil-l- ( 3 -cloro-4 -fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 - fluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5 il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin 2-carboxamida 4-{4- [ ( { [3-bencil-l- (2 , 5-difluorofenil) -1H- pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-bencil-l- (2 , 5~difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-bencil-l- (3 -fluorofenil) -lH-pirazol-5 il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4 - ( {4 - [ ( { [3-bencil-l- (2 , 5 -difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4 - ( {4 - [ ( { [3-bencil-l- (3 -fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2 carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-bencil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5 il] -amino} -carbonil) -amino] -fenoxi} -piridin- 2 -carboxamida 4-{4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -clorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-metilfenoxi } -.simetilpiridin- 2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-metilfenoxi} -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil) -lH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -aminol-2 -metilfenoxi } -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4- ( {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-clorofenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -fenil} -tio) -N-metilpiridin-2 carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2 -fluorofenoxi} -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 - fluorofenil ) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -clorofenil) -lH-pirazol- 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2 - fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-{4- [({ [3-terbutil-l- (3 , 5 -dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2 - fluorofenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3-metoxifenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-{4- [ ({ [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino} -2-fluorofenoxi} --Simetilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-fluorofenoxi} -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- {4 - [ ( { [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -IH-pirazol 5-il] -amino} -carbonil) -amino] -2-metilfenoxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi) -piridin-2-carboxamida 4- {4- [ ( { [3-terbutil-l- (3 -fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenoxi) -piridin-2-carboxamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, metabolitos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos, precursores de los mismos, formas polimórficas de los mismos y formas diastereoisoméricas de los mismos (como estereoisómeros aislados y dentro de un mezcla de estereoisómeros) .

6. Compuesto que se selecciona del grupo que consiste de 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [ (3-terbutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) amino] carbonilamino) -3-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5- il] aminocarbonil) amino] -3-metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 -metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3 -terbutil- 1- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -clorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) mino] -3-metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-metilfenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H- pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-cloro-4-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2 -fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4 - [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5 -dimetilfenil ) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 -metilfenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4 - [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-metilfenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (2 , 6-dimetilpirimidin-4 -il) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 -clorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-clorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 -clorofenoxipiridin-2 -carboxamida 1 -290- 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-clorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [( [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-clorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-clorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4 - [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-clorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-clorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-3-fluoro-4- [ ( [1- (4 -fluorofenil) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) -amino] fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N- metilpiridin-2-carboxamida 4-3-fluoro-4- [ ( [1- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) -amino] fenoxi -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-3-fluoro-4- [ ( [1- (4 -metoxifenil) -3- ( trifluorometil) - lH-pirazol- 5 -il] aminocarbonil) amino] -fenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-3-fluoro-4- [ ( [1- (3 -fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -fenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-cloro-4-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-clorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-clorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 -metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) mino] -3-clorofenoxipiridin- 2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol- 5- il] aminocarbonil) amino] -2-fluorofenoxi-N- metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-clorofenoxipiridin-2-carboxaraida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-metilfenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-cloro-4-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-metilfenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2 -clorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -clorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2 -clorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 4-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-clorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5- il] aminocarbonil) amino] -2-clorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-clorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5- il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- ( 3 - fluorofenil ) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- ( 3 -cloro-4 - fluorofenil ) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3, 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, -dimetilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, -dimetilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-5- il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, N-dimetilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-metoxifenil) -lH-pirazol-5 il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, -dimetilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, -dimetilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, N-dimetilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5 il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, -dimetilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, N-dimetilpiridin-2-carboxamida 4-4 - [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-dimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, N-dimetilpiridin 2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-cloro-4-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, N-dimetilpiridin 2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N, N-dimetilpiridin 2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4 -clorofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2-carboxamida 4-4 - [ ( [3-terbutil-l- ( 3 , 5 -dimetilfenil ) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- ( 3 -cloro-4 - fluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil) -lH-pirazol-5 il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 4-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-etilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-ciclopropilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 - fluorofenoxi-N-ciclopentilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-cianofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-hidroxifenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [1- (3-acetilfenil) -3 -terbutil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 -clorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-clorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (4-cianofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 3- [5- ( [ (4- [2- (aminocarbonil) piridin-4 -il] oxi-2-clorofenil) amino] carbonilamino) -3-terbutil-lH-pirazol-l-il] benzoato de metilo 4- [5- ( [ (4- [2- (aminocarbonil) piridin-4 -il] oxi-2- clorofenil) amino] carbonilamino) -3 -terbutil-lH-pirazol-1-il] benzoato de etilo 3- [5- ([(4- [2- (aminocarbonil) piridin-4 - il] oxi-2-fluorofenil) amino] carbonilamino) -3-terbutil-lH-pirazol-l-il] benzoato de etilo 4- [5- ( [ (4- [2- (aminocarbonil) piridin-4 -il] oxi-2-fluorofenil) amino] carbonilamino) -3-terbutil-lH-pirazol-l-il] benzoato de etilo 4-4- [ ( [3-terbutil-l- ( 3 , 5 -difluorofenil ) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 -clorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 3- [5- ( [ (4- [2- (aminocarbonil)piridin-4-il]oxi-2-fluorofenil) amino] carbonilamino) -3 -terbutil-lH-pirazol-1-il] benzoato de metilo 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-cianofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-clorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-3-cloro-4- [ ( [1- (3 , 5-difluorofenil) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4-[([l-(3, 5-difluorofenil) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [( [1- (3, 5-difluorofenil) -3 -isopropil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N- metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [1- (3, 5-difluorofenil) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [1- (3, 5-difluorofenil) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 -cianofenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3, 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 -clorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-3-cloro-4- [ ( [1- (3 , 5 -difluorofenil ) -3 - isopropil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [([1- (3, 5-difluorofenil) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-fluorofenoxipiridin-2-carboxamida 3-5- [ ( [2-fluoro-4- (2- [ (metilamino) carbonil] -piridin-4-iloxi) fenil] aminocarbonil) amino] -3-isopropil-lH-pirazol-l-ilbenzoato de etilo 4-4- [ ( [1- (4-acetilfenil) -3 -terbutil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 3-[5-([(4-[2- (aminocarbonil) piridin-4- il] oxifenil) amino] carbonilamino) -3-terbutil-lH-pirazol-l-il] benzoato de etilo 4-4- [ ( [1- (3, 5-difluorofenil) -3- (1-metilciclopropil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) -amino] fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4 - [( [1- (3, 5-difluorofenil) -3- (1-metilciclopropil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4 - [( [1- (3, 5-difluorofenil) -3- (1-metilciclopropil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) -amino] fenoxipiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-isopropil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-3-fluoro-4- [ ( [3-isopropil-l- (3-metilfenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4 - [( [1- (3, 5-difluorofenil) -3- (1-metilciclopropil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-3-fluoro-4- [ ( [3- (1-metilciclopropil) -1- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida N-metil-4-4- [ ( [3- (1-metilciclopropil) -1- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) -amino] fenoxipiridin-2 -carboxamida 3-3-isopropil-5- [ ( [4- (2- [ (metilamino) carbonil] -piridin-4-iloxi) fenil] aminocarbonil) amino] -lH-pirazol-1-ilbenzoato de etilo 4-4-[([l-(3, 5-difluorofenil) -3 - isopropil-lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- (4- [ (3-terbutil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1H-pirazol-5-ilamino) carbonil] amino-3 -fluorofenoxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3 , 5 -difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-fluorofenoxipiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -2-fluorofenoxipiridin-2-carboxamida 4-3-cloro-4- [ ( [3-isopropil-l- (3-metilfenil) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxipiridin-2 -carboxamida 4-5- [ ( [2-fluoro-4- (2- [ (metilamino) carbonil] -piridin-4-iloxi) fenil] aminocarbonil) amino] -3-isopropil-lH-pirazol-l-ilbenzoato de etilo 3- [5- ( [ (4- [2- (aminocarbonil) piridin-4 -il] oxi-2-fluorofenil) amino] carbonilamino) -3-isopropil-lH-pirazol-l-il] benzoato de etilo 3- (3-terbutil-5- [ (4- [2- (metilcarbamoil) piridin-4-il] oxifenil) carbamoil] amino-lH-pirazol-l-il) benzoato de etilo 4- [2-fluoro-4- ( [3-isopropil-l- (3-metilfenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-fluoro-4- ( [3-isopropil-l- (3-metilfenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-isopropil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5 il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [1- (3 , 5-diclorofenil) -3 -isopropil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-metoxifenoxi] -Rimetilpiridin-2 -carboxatnida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -metoxifenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 -metoxifenil) -lH-pirazol-5 il] carbamoilamino) -2-fluorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [2-fluoro-4- ( [3-isopropil-l- (3-metilfenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 3- 5- [ (4- [ (2-carbamoilpiridin-4-il) oxi] fenilcarbamoil) amino] -3-isopropil-lH-pirazol-l-ilbenzoato de etilo 4- [3-cloro-4- ( [3-isopropil-l- (3-metilfenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 - carboxamida 4 - [4- ( [1- (3, 5-diclorofenil) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [1- (3 , 5-diclorofenil) -3 - isopropil- 1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [1- (3 , 5-diclorofenil) -3 -isopropil-1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 3- (3-terbutil-5- [ (2-cloro-4- [2- (metilcarbamoil) piridin-4 -il] oxifenil) carbamoil] amino-lH-pirazol-1-il) benzoato de etilo 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol- 5- il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclopentil-l- (3,5-diclorofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -2-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) - 3 - fluorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclopentil-l- (3,5-diclorofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 -metilfenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -hidroxifenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- ( 3 -metilfenil ) -lH-pirazol 5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol 5-il] carbamoilamino) -3 -fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclopentil-l- (3-metilfenil) -1H pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol 5-il] carbamoilamino) -2-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol 5-il] carbamoilamino) fenoxi] iridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol 5-il] carbamoilamino) -3 -fluorofenoxi] iridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclopentil-l- (3-metilfenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -metoxifenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -hidroxifenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [1- (3-fluorofenil) -3-isopropil-lH-pirazol- 5-il] carbamoilamino) -3-metoxifenoxi] piridin-2 -carboxamida 4-4- [ (1- [4- (aminosulfonil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-ilcarbamoil) amino] -3 - fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol- 5-il] carbamoilamino) -2-fluorofenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida . 4- [3 -cloro-4- ( [3-ciclopentil-l- (3,5-difluorofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -2-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclopentil-l- (3,5-difluorofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [1- (3 , 5-difluorofenil) -3- (2, 2-dimetilpropil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [1- (3, 5-difluorofenil) -3- (2, 2-dimetilpropil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [1- (3, 5-difluorofenil) -3- (2,2-dimetilpropil) -lH-pi'razol- 5-il] carbamoilamino) -fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [1- (3, 5-difluorofenil) -3- (2, 2-dimetilpropil) -lH-pirazol- 5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3-cianofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -fluorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [1- (3-aminofenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclopentil-l- (3, 5 -difluorofenil ) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) - 3 -fluorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( t3-ciclobutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclobutil-l- (3-metilfenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol- 5-il] carbamoilamino) -2-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclobutil-l- (3,5-difluorofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclobutil-l- (3-metilfenil) -1H- pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] iridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol- 5-il] carbamoilamino) -2 -fluorofenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3 , 5-difluorofenil ) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -2 - fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclobutil-l- (3,5-difluorofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -2-fluorofenoxi] iridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3, 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3 -cloro-4- ( [3-ciclobutil-l- (3 , 5-diclorofenil) - lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -2-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-ciclobutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [3-fluoro-4- ( [3-isobutil-l- (3 -metilfenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-isobutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-fluoro-4- ( [3-isobutil-l- (3-metilfenil) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-isobutil-l- (3-metilfenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [3-cloro-4- ( [3-ciclobutil-l- (3 , 5-diclorofenil) -lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -4-metil- lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-clorofenoxi] -N-me ilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3 , 5-difluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -fluorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3, 5 -difluorofenil ) -4-metil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -clorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (3-nitrofenil) - lH-pirazol- 5 -il] carbamoilamino) -3-clorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4- ( [1- (3 , 5-difluorofenil) -3-isopropil-4-metil-lH-pirazol- 5 -il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [1- (3, 5-difluorofenil) -3 - isopropil-4 -metil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [3 -cloro-4- (1- (3, 5-difluorofenil) -3 - isopropil- 4-metil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [ (3-terbutil-l-piridin-2-il-lH-pirazol-5-il) amino] carbonilamino) -3-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- (4- [ (3-terbutil-l- [6-metil-4- (trifluorometil) -piridin-2-il] -lH-pirazol-5-ilamino) carbonil] amino-3-fluorofenoxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (6-metoxipiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (6-metilpiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (6-metilpiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-3-fluoro-4- [ ( [3-isopropil-l- (6-metoxipiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (6-hidroxipiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-rimetilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3-fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] -3 -fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4 -3 -fluoro-4 - [ ( [3-isopropil-l- (6-metilpiridin-3- il) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-3-fluoro-4- [ ( [3-isopropil-l- (6-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-fluoro-4- ( [ (3-isopropil-l-piridin-3-il-lH-pirazol-5-il) amino] carbonilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (6-metilpiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] aminocarbonil) amino] fenoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida 4- (4- [ (3-terbutil-l-piridin-3-il-lH-pirazol-5-il) carbamoil] amino-3-fluorofenoxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [1- (5-fluoropiridin-3-il) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-fluoro-4- ( [1- (5-fluoropiridin-3-il) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (6-metilpiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 -clorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (6-metilpiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -2-fluorofenoxi] piridin-2- carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (6-metilpiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3-fluorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) -3 - fluorofenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [1- (5-fluoropiridin-3-il) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4- ( [3-terbutil-l- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] -N-metilpiridin- 2 -carboxamida 4- [3-fluoro-4- ( [1- (5-fluoropiridin-3-il) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il] carbamoilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida y 4-4- [ ( [3-terbutil-l- (6-etoxipiridin-3-il) -1H-pirazol-5-il] minocarbonil) amino] -3 -fluorofenoxi-N-metilpiridin-2 -carboxamida .

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una combinación de los mismos y un portador fisiológicamente aceptable .

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la reivindicación 5 o una combinación de los mismos y un portador fisiológicamente aceptable .

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la reivindicación 6 o una combinación de los mismos y un portador fisiológicamente aceptable .

10. Método para tratar trastornos hiperproliferativos que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la reivindicación 1.

11. Método para tratar trastornos hiperproliferativos que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la reivindicación 5.

12. Método para tratar trastornos hiperproliferativos que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la reivindicación 6.

13. Método como se describe en la reivindicación 10, en donde el trastorno hiperprolifetativo es cáncer.

14. Método como se describe en la reivindicación 11, en donde el trastorno hiperprolifetativo es cáncer.

15. Método como se describe en la reivindicación 12, en donde el trastorno hiperprolifetativo es cáncer.

16. Método como se describe en la reivindicación 10, en donde el cáncer es de mama, de vías respiratorias, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, vías urinarias, ojo, hígado, piel, vías respiratorias y digestivas altas, tiroide, paratiroide o sus metástasis distantes .

17. Método como se describe en la reivindicación 11, en donde el cáncer es de mama, de vías respiratorias, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, vías urinarias, ojo, hígado, piel, vías respiratorias y digestivas altas, tiroide, paratiroide o sus metástasis distantes.

18. Método como se describe en la reivindicación 12, en donde el cáncer es de mama, de vías respiratorias, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, vías urinarias, ojo, hígado, piel, vías respiratorias y digestivas altas, tiroide, paratiroide o sus metástasis distantes .

19. Método como se describe en la reivindicación 10, en donde el cáncer es linfoma, sarcoma o leucemia.

20. Método como se describe en la reivindicación 11, en donde el cáncer es linfoma, sarcoma o leucemia.

21. Método como se describe en la reivindicación 12, en donde el cáncer es linfoma, sarcoma o leucemia.

22. Método como se describe en la reivindicación 16, en donde: el cáncer de mama es carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ o carcinoma lobular in situ; el cáncer de las vías respiratorias es carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar amicrocítico, adenoma bronquial o blastoma pleuropulmonar; el cáncer de cerebro es un tumor del tallo cerebral, glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, meduloblastoma, ependimoma, neuroectodérmico o tumor pineal; el tumor de los órganos reproductores másculinos es cáncer de próstata o testicular; el cáncer de los órganos reproductores femeninos es de endometrio, cervical, ovárico, vaginal, vulvar o sarcoma del útero; el cáncer de las vías digestivas es anal, de colon, colorectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado o de las glándulas salivales; el cáncer de las vías urinarias es de vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter o uretral; el cáncer ocular es melanoma intraocular o retinoblastoma; el cáncer hepático es carcinoma hepatocelular, carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar, colangiocarcinoma o colangiocarcinoma hepatocelular mixto; el cáncer de piel es carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer cutáneo de células de Merkel o cáncer cutáneo diferente de melanoma; el cáncer de las vías respiratorias y digestivas altas es cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, de labio o de la cavidad bucal; el linfoma es linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodkiniano, linfoma de linfocitos T cutáneo, enfermedad de Hodking o linfoma del sistema nervioso central; los sarcomas es un sarcoma de tejido suave, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma o rabdomiosarcoma; la leucemia es leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica o leucemia de tricoleucocitos .

23. Método como se describe en la reivindicación 17, en donde: el cáncer de mama es carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ o carcinoma lobular in situ; el cáncer de las vías respiratorias es carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar amicrocítico, adenoma bronquial o blastoma pleuropulmonar; el cáncer de cerebro es un tumor del tallo cerebral, glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, meduloblastoma, ependimoma, neuroectodermico o tumor pineal; el tumor de los órganos reproductores masculinos es cáncer de próstata o testicular; el cáncer de los órganos reproductores femeninos es de endometrio, cervical, ovárico, vaginal, vulvar o sarcoma del útero; el cáncer de las vías digestivas es anal, de colon, colorectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado o de las glándulas salivales; el cáncer de las vías urinarias es de vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter o uretral; el cáncer ocular es raelanoma intraocular o retinoblastoma; el cáncer hepático es carcinoma hepatocelular, carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar, colangiocarcinoma o colangiocarcinoma hepatocelular mixto; el cáncer de piel es carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer cutáneo de células de Merkel o cáncer cutáneo diferente de melanoma; el cáncer de las vías respiratorias y digestivas altas es cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, de labio o de la cavidad bucal; el linforna es linforna relacionado con SIDA, linforna no Hodkiniano, linforna de linfocitos T cutáneo, enfermedad de Hodking o linfoma del sistema nervioso central; los sarcomas es un sarcoma de tejido suave, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma o rabdomiosarcoma; la leucemia es leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica o leucemia de tricoleucocitos . 2 . Método como se describe en la reivindicación 18, en donde: el cáncer de mama es carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ o carcinoma lobular in situ el cáncer de las vías respiratorias es carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar amicrocítico, adenoma bronquial o blastoma pleuropulmonar; el cáncer de cerebro es un tumor del tallo cerebral, glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, meduloblastoma, ependimoma, neuroectodérmico o tumor pineal; el tumor de los órganos reproductores masculinos es cáncer de próstata o testicular; el cáncer de los órganos reproductores femeninos es de endometrio, cervical, ovárico, vaginal, vulvar o sarcoma del útero; el cáncer de las vías digestivas es anal, de colon, colorectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado o de las glándulas salivales; el cáncer de las vías urinarias es de vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter o uretral; el cáncer ocular es melanoma intraocular o retinoblastoma; el cáncer hepático es carcinoma hepatocelular, carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar, colangiocarcinoma o colangiocarcinoma hepatocelular mixto; el cáncer de piel es carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer cutáneo de células de Merkel o cáncer cutáneo diferente de melanoma; el cáncer de las vías respiratorias y digestivas altas es cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, de labio o de la cavidad bucal; el linfoma es linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodkiniano, linfoma de linfocitos T cutáneo, enfermedad de Hodking o linfoma del sistema nervioso central; los sarcomas es un sarcoma de tejido suave, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma o rabdomiosarcoma; la leucemia es leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica o leucemia de tricoleucocitos . 25. Método para tratar trastornos de angiogénesis que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la reivindicación 1. 26. Método para tratar trastornos de angiogénesis que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la reivindicación 5. 27. Método para tratar trastornos de angiogénesis que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la reivindicación 6. 28. Composición como se describe en la reivindicación 7, que incluye además un agente antihiperproliferativo . 29. Composición como se describe en la reivindicación 8, que incluye además un agente antihiperproliferativo . 30. Composición como se describe en la reivindicación 9, que incluye además un agente antihiperproliferativo . 31. Composición como se describe en la reivindicación 28, en donde el agente antihiperproliferativo es epotilina o su derivado, irinotecano, raloxifeno o topotecano. 32. Composición como se describe en la reivindicación 29, en donde el agente antihiperproliferativo es epotilina o su derivado, irinotecano, raloxifeno o topotecano. 33. Composición como se describe en la reivindicación 30, en donde el agente antihiperproliferativo es epotilina o su derivado, irinotecano, raloxifeno o topotecano. 3 . Composición como se describe en la reivindicación 7, que incluye además un agente farmacéutico adicional . 35. Composición como se describe en la reivindicación 8, que incluye además un agente farmacéutico adicional . 36. Composición como se describe en la reivindicación 9, que incluye además un agente farmacéutico adicional . 37. Composición como se describe en la reivindicación 34, en donde el agente farmacéutico adicional es aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, -321- alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzraet, aranesp, arglabina, trióxido arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de betametasona de sodio, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campat, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo , cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrón, fosfato de decadrón, delestrógeno, denileucina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol , diflucano, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, elence, emend, epirrubicina, epoyetina , epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato de sodio, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fedrazol, farston, filgastrim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU) , fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetrón, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro- hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, interferón a, interferón-a 2, interferón a-2A, interferón a-2B, interferón a-nl, interferón a-n3, inteferón ß, interferón ?-la, interleucina-2 , intrón A, iressa, irinotecano, quitril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolide, acetato de leuprolide, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, levotroide, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, modrenal, miocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, clorhidrato de ondansetrona, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasis, pentostatina, picibanilo, clorhidrato de pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimer sodio, prednimustinatina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romurtide, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, tratamiento de mastocitos, estreptozocina, cloruro de estroncio-89 , sintroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxótero, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatin estimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006 (sorafenib) , avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cituximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinide, diclorhidrato de histaraina, implante de histrelina hidrogel, DOTMP holmio-166, ácido ibandrónico, interferón ?, intrón-PEG, ixabepilona, hemocianina de lopa de bocallave, L-651582, lanreótido, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposómico, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, cuazepam, R-1549, reloxifeno, ranpirnasa, ácidos 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina a 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreótido, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos . 38. Composición como se describe en la reivindicación 35, en donde el agente farmacéutico adicional es aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de betametasona de sodio, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campat, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrón, fosfato de decadrón, delestrógeno, denileucina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietiléstilbestrol , diflucano, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, D -166HC, eligard, elitek, elence, emend, epirrubicina, epoyetina , epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato de sodio, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fedrazol, farston, filgastrim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU) , fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetrón, histrelina, hicaratina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, interferón a, interferón-a 2, interferón -2?, interferón -2?, interferón -nl, interferón a-?3, inteferón ß, interferón ?-la, interleucina-2 , intrón A, iressa, irinotecano, quitril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolide, acetato de leuprolide, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, levotroide, levoxil, lomustina, lonidaraina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, modrenal , miocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, clorhidrato de ondansetrona, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasis, pentostatina, picibanilo, clorhidrato de pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimer sodio, prednimustinatina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romurtide, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solu-medrol , ácido esparfósico, tratamiento de mastocitos, estreptozocina, cloruro de estroncio-89 , sintroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxótero, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecano, toremifeno, tositumoraab, trastuzumab, treosulfano , tretinoina, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatin estimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006 (sorafenib) , avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cituximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinide, diclorhidrato de histamina, implante de histrelina hidrogel, DOTMP holmio-166, ácido ibandrónico, interferón ?, intrón-PEG, ixabepilona, hemocianina de lopa de bocallave, L-651582, lanreótido, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposómico, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, cuazepam, R-1549, reloxifeno, ranpirnasa, ácidos 13 -cis-retinoico, satraplatino , seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreótido, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos . 39. Composición como se describe en la reivindicación 36, en donde el agente farmacéutico adicional es aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de betametasona de sodio, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campat, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrón, fosfato de decadrón, delestrógeno, denileucina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol , diflucano, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, elence, emend, epirrubicina, epoyetina a, epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato de sodio, etinilestradiol , etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fedrazol, farston, filgastrim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5 -FU) , fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetrón, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, interferón OÍ, interferón-a 2, interferón -2A, interferón a-2B, interferón a-nl, interferón or-n3, inteferón ß, interferón ?-la, interleucina-2 , intrón A, iressa, irinotecano, quitril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolide, acetato de leuprolide, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, levotroide, levoxil, lomustina, lonidaraina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6 -mercaptopurina, mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, modrenal, miocet, nedaplatino, neulasta, neuraega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, clorhidrato de ondansetrona, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasis, pentostatina, picibanilo, clorhidrato de pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimer sodio, prednimustinatina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romurtide, salagen, sandostatina, sargraraostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, tratamiento de mastocitos, estreptozocina, cloruro de estroncio-89 , sintroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxótero, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatin estimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43- 9006 (sorafenib) , avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cituximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinide, diclorhidrato de histamina, implante de histrelina hidrogel, DOTMP holmio-166, ácido ibandrónico, interferón ?, intrón-PEG, ixabepilona, hemocianina de lopa de bocallave, L-651582, lanreótido, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposómico, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, cuazepam, R-1549, reloxifeno, ranpirnasa, ácidos 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina OÍ 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreótido, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos .