PT2097381E - Mono-hidrato de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)]-carbamoíl}-amino)-3-fluorofenoxi]-n-metilpiridina- 2-carboxamida - Google Patents

Mono-hidrato de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)]-carbamoíl}-amino)-3-fluorofenoxi]-n-metilpiridina- 2-carboxamida Download PDF

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Birgit Keil
Juergen Stiehl
Katharina Tenbieg
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Description

1 DESCRIÇÃO "MONO—HIDRATO DE 4—[4—({[4—CLORO—3—(TRIFLUOROMETIL)— FENIL)]—CARBAMOÍL}—AMINO)-3-FLUOROFENOXI]—N—METILPIRIDINA— 2—CARBOXAMIDA"
Descrição A presente invenção diz respeito ao mono-hidrato de 4-[4 — ({ [4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-carbamoí1}-amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que o contêm e à sua utilização para combater doenças. 0 composto 4-[4-({ [4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-carbamoí1}-amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida está mencionado no documento WO 2005/009961 e corresponde ao composto de fórmula (I):
O documento WO 2005/009961 descreve o composto de fórmula (I) como inibidor da enzima Raf-cinase que pode ser utilizada para tratamento de patologias em que a angiogénese e/ou a hiperproliferação desempenham um papel importante, por exemplo, no crescimento de tumores e no cancro. 2 0 documento WO 2006/026500 descreve uma composição farmacêutica que compreende uma dispersão sólida do composto de fórmula (I), incluindo os seus solvatos, hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis, de uma forma genérica.
Prepara-se o composto de fórmula (I) conforme descrito no documento WO 2005/009961, correspondendo a um polimorfo que será designado doravante por polimorfo I com um ponto de fusão entre 186-206°C, o qual possui um difractograma de raios X, um espectro de IR, um espectro de Raman, um espectro de FIR, um espectro de NIR e um espectro de NMR de estado sólido em 13C caracteristicos (quadros 2-7, figuras 2-7) . A presente invenção proporciona o composto de fórmula (I) sob a forma de mono-hidrato que corresponde ao composto de fórmula (II):
N H ch3 <m x H20
O composto de fórmula (II) contém água numa quantidade igual a 3,6% em peso. Em comparação com o polimorfo do composto de fórmula (I), o composto de fórmula (II) apresenta um difractograma de raios X, um espectro de NIR, um espectro de FIR, um espectro de IR, um espectro de NMR 3 de estado sólido em 13C e um espectro de Raman nitidamente diferenciáveis (figuras 2-7).
De forma surpreendente, o composto de fórmula (II) apresenta uma elevada estabilidade no fabrico de composições farmacêuticas. 0 composto da invenção de fórmula (II) é utilizado, com elevada pureza, em formulações farmacêuticas. Por razões de estabilidade, uma formulação farmacêutica compreende, essencialmente, o composto de fórmula (II) e não contém nenhumas fracções significativas de gualquer outra forma do composto de fórmula (I) , por exemplo, de um outro polimorfo do composto de fórmula (I). A composição farmacêutica contém, preferencialmente, mais de 90% em peso e mais preferencialmente mais de 95% em peso de composto de fórmula (II), tendo em conta a quantidade total do composto de fórmula (II) presente na composição. A presente invenção também diz respeito à utilização do composto de fórmula (II) e suas composições para tratar mamíferos que padeçam de patologias hiperproliferativas. Isto consiste em administrar a um mamífero que disso necessite, incluindo um ser humano, uma quantidade de um composto de fórmula (II) da presente invenção, ou uma sua composição, que seja eficaz para tratar a patologia. Entre as patologias hiperproliferativas refere-se os tumores sólidos tais como cancros da mama, do tracto respiratório, do cérebro, dos órgãos de reprodução, do tracto digestivo, do tracto urinário, dos olhos, do fígado, da pele, da cabeça e do pescoço, da tiróide, da paratiróide e suas metástases distantes. Tais patologias compreendem também os linfomas, sarcomas e leucemias. 4
Como exemplos de cancros da mama refere-se o carcinoma ductal invasivo, o carcinoma lobular invasivo, o carcinoma ductal in situ e o carcinoma lobular in situ.
Como exemplos de cancros do tracto respiratório refere-se o carcinoma pulmonar das células pequenas e das células não pequenas e também o adenoma bronquial e o blastoma pleuropulmonar
Como exemplos de cancros do cérebro refere-se o glioma do tronco cerebral e hipoftálmico, os astrocitomas cerebelar e cerebral, o meduloblastoma, o ependimoma e também os tumores neuroectodérmico e pineal.
Como exemplos de tumores dos órgãos de reprodução masculinos refere-se os cancros da próstata e testicular. Como tumores dos órgãos de reprodução femininos refere-se os cancros endometrial, cervical, ovárico, vaginal e vulvar e também o sarcoma do útero.
Como tumores do tracto digestivo refere-se os cancros anal, do cólon, colorrectal, esofágico, da vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, do intestino delgado e das glândulas salivares.
Como tumores do tracto urinário refere-se os cancros da bexiga, do pénis, do rim, do pélvis renal, da uretra e uretral.
Como cancros do olho refere-se o melanoma intraocular e o retinoblastoma.
Como exemplos de cancros hepáticos refere-se o carcinoma hepatocelular (carcinomas das células hepáticas com ou sem variante fibrolamelar), o colangiocarcinoma (carcinoma do canal biliar intra-hepático) e o colangiocarcinoma hepatocelular misto. 5
Como cancros da pele refere-se o carcinoma das células escamosas, o sarcoma de Kaposi, o melanoma maligno, o cancro epidermal das células de Merkel e o cancro epidermal não melanoma.
Como cancros da cabeça e do pescoço refere-se os cancros laringeo/hipofaringeo/nasofaringeo/orofaringeo e os cancros labial e da cavidade oral.
Como linfomas refere-se os seleccionados entre linfoma associado à SIDA, linfoma não Hodgkin, linfoma das células T cutâneas, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.
Como sarcomas refere-se os seleccionados entre sarcoma dos tecidos moles, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma.
Entre as leucemias refere-se as seleccionadas entre leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielogénica crónica e leucemia das células filamentares.
Estas patologias foram já perfeitamente caracterizadas nos seres humanos, mas existem também, com uma etiologia semelhante, noutros mamíferos, e podem ser tratadas mediante a administração de composições farmacêuticas da presente invenção
Com base em técnicas laboratoriais convencionais, praticadas para avaliar compostos úteis para o tratamento de patologias hiperproliferativas, por meio de análises de toxicidade convencionais e por meio de exames farmacológicos convencionais para a determinação de tratamentos para as patologias identificadas supra em mamíferos, e ainda por comparação destes resultados com os resultados obtidos com medicamentos conhecidos que são 6 utilizados para tratar estas doenças, é possível determinar facilmente a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção para o tratamento de cada patologia explicitada. A quantidade de ingrediente activo que irá ser administrada para o tratamento de uma destas patologias pode variar dentro de limites amplos, tomando em consideração elementos de referência, tais como o composto particular e a unidade de dosagem utilizados, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a gravidade da patologia tratada. A presente invenção prevê também a utilização do composto de fórmula (II) para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento das patologias referidas supra.
Combinação com outros agentes farmacêuticos 0 composto de fórmula (II) da presente invenção pode ser administrado enquanto agente farmacêutico único ou em combinação com um ou vários agentes farmacêuticos diferentes, desde que a combinação não provoque efeitos adversos inaceitáveis. Por exemplo, o composto de fórmula (II) da presente invenção pode ser combinado com agentes conhecidos anti-hiperproliferativos ou com agentes prescritos para outros fins, e não só, e também com as suas misturas e combinações.
Os agentes facultativos anti-hiperproliferativos que podem ser acrescentados às composições compreendem os compostos enumerados nos regimes farmacológicos quimioterapêuticos contra o cancro que constam da 11a edição do 'Merck Index', (1996), tais como os seleccionados entre asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, 7 clorambucilo, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, irinotecan, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifen, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina e vindesina.
Outros agentes anti-hiperproliferativos convenientes para utilização com as composições da presente invenção compreendem os compostos recomendados para utilização no tratamento de patologias neoplásicas enumerados na obra de Goodman e Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" (9a edição), editor Molinoff et ai., publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), tais como aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol, 2' , 2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritro-hidroxinoniladenina, etinilostradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotana, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorrelbina.
Outros agentes anti-hiperproliferativos, convenientes para utilização com as composições da presente invenção, 8 são outros agentes contra o cancro, tais como epotilona e seus derivados, irinotecan, raloxifen e topotecan.
De um modo geral, a utilização de agentes citotóxicos e/ou citostásticos, em combinação com um composto ou com uma composição da presente invenção, irá servir para: (1) proporcionar melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou mesmo para eliminar o tumor, comparativamente com a administração de qualquer agente por si só, (2) permitir a administração de quantidades menores dos agentes quimioterapêuticos administrados, (3) proporcionar um tratamento quimioterapêutico que seja bem tolerado pelo paciente, com menos complicações farmacológicas prejudiciais do que as observadas nos protocolos de quimioterapia com um único agente e com determinadas terapias combinadas, (4) permitir o tratamento de um espectro mais largo de diferentes tipos de cancros em mamíferos, em especial nos seres humanos, (5) proporcionar uma taxa de resposta mais elevada entre os pacientes tratados, (6) permitir um período de sobrevivência mais longo entre os pacientes tratados, comparativamente com os tratamentos quimioterapêuticos convencionais, (7) determinar um período mais longo para a evolução do tumor e/ou (8) produzir resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons como aqueles que são obtidos com os agentes utilizados por si sós, comparativamente com casos conhecidos em que outras combinações de agentes contra os cancros produzem efeitos antagonísticos. 9 0 termo "combinação" significa, no contexto da presente invenção, não só uma forma de dosagem gue contém a totalidade dos componentes (as chamadas combinações fixas) e as embalagens para combinação que contêm os componentes separados uns dos outros, mas também os componentes que são administrados simultânea ou sequencialmente, desde que sejam utilizados para a profilaxia ou para o tratamento da mesma patologia.
Os ingredientes activos da combinação de acordo com a invenção podem ser formulados, de uma maneira conhecida, em composições habituais que podem ser composições liquidas ou sólidas. Como exemplos refere-se os seleccionados entre comprimidos, comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções.
Uma vez que a combinação de acordo com a invenção é bem tolerada e em alguns casos é eficaz mesmo em doses diminutas, é possível conceber um conjunto amplo de variantes de formulação. Assim, uma possibilidade consiste em formular cada ingrediente activo individual da combinação, de acordo com a invenção, de uma forma separada. Neste caso, não é absolutamente necessário que os ingredientes activos individuais sejam ingeridos ao mesmo tempo; pelo contrário, uma ingestão sequencial pode ser vantajosa para se conseguir obter efeitos óptimos. É adequado, com tal administração separada, combinar as formulações dos ingredientes activos individuais, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, conjuntamente numa embalagem primária conveniente. Os ingredientes activos encontram-se presentes na embalagem primária, em qualquer dos casos, em recipientes separados que podem ser, por 10 exemplo, tubos, frascos ou embalagens alveolares. Tal acondicionamento separado dos componentes na embalagem primária, gue os contém, todos recebe também a designação de estojo.
Outras variantes de formulação consideradas convenientes e preferenciais para a combinação de acordo com a invenção são também as combinações fixas. O termo "combinação fixa" serve aqui para designar formas farmacêuticas em gue os componentes se encontram presentes conjuntamente, segundo uma proporção fixa de guantidades. Tais combinações fixas podem ser apresentadas, por exemplo, sob a forma de soluções orais, mas são, preferencialmente, preparações farmacêuticas sólidas para administração oral, v.g., cápsulas ou comprimidos.
Composições farmacêuticas A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que contêm o composto de fórmula (II) da presente invenção. Estas composições podem ser utilizadas para se conseguir obter o desejado efeito farmacológico, mediante administração a um paciente que disso necessite. Um paciente, para os objectivos da presente invenção, é um mamifero, incluindo um ser humano, que necessite de tratamento contra uma doença ou patologia particular. Assim sendo, a presente invenção compreende as composições farmacêuticas que são constituídas por um veículo farmaceuticamente aceitável e por uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é qualquer veículo que seja relativamente não tóxico e inócuo para um paciente, nas concentrações consistentes com a 11 actividade eficaz do ingrediente activo, de tal modo que quaisquer efeitos que possam ser atribuídos ao veículo não viciem os efeitos benéficos do ingrediente activo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de composto é a quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência sobre a patologia particular que se pretende tratar. 0 composto de fórmula (II) da presente invenção pode ser administrado com veículos farmaceuticamente aceitáveis perfeitamente conhecidos na especialidade, utilizando quaisquer formas unitárias de dosagem eficaz convencionais, incluindo as preparações de efeito imediato, lento e retardado, para administração oral, parentérica, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal e não só.
Para administração oral, o composto de fórmula (II) pode ser formulado em preparações sólidas ou líquidas, tais como dispersões sólidas, cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, pastas, pós, soluções, suspensões ou emulsões, e pode ser preparado em conformidade com processos conhecidos na especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas. A forma sólida de dosagem unitária pode ser uma cápsula que pode ser feita de gelatina vulgar, dura ou mole, contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, lubrificantes e cargas inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. agentes
De acordo com uma outra forma de realização, o composto de fórmula (II) da presente invenção pode ser formulado em comprimidos com bases convencionais para comprimidos, tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com agentes aglutinantes, tais como a goma de acácia, o amido de milho ou a gelatina, 12 desintegradores destinados a auxiliar a desagregação e a dissolução do comprimido a seguir à administração, tais como amido de batata, ácido algínico, amido de milho e goma de guar, goma de alcatira e goma de acácia; agentes lubrificantes destinados a melhorar a fluidez da granulação do comprimido e a evitar a adesão do material do comprimido às superfícies dos moldes e punções para comprimidos, por exemplo, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, cálcio ou zinco, pigmentos, agentes corantes e agentes aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja, destinados a melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e a torna-los mais aceitáveis para o paciente. Os excipientes adequados, utilizáveis nas formas líquidas de dosagem, compreendem o fosfato de dicálcio, e diluentes, tais como a água e os álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico e álcoois polietilénicos, com ou sem a adição de um agente tensioactivo, um agente de suspensão ou um agente emulsionante, farmaceuticamente aceitáveis. Podem estar presentes outros materiais diferentes que sirvam de revestimentos ou que sirvam para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, as pílulas ou as cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.
Os pós e os grânulos dispersáveis são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa. Estes produtos fornecem o ingrediente activo misturado com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão e um ou vários conservantes. Como exemplos de agentes dispersantes ou humectantes adequados e como exemplos de agentes de suspensão refere-se os que foram já mencionados antes. Também podem estar presentes outros excipientes, por 13 exemplo, os agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes descritos supra.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem assumir a forma de emulsões de tipo óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como a parafina liguida, ou uma mistura de óleos vegetais. Os agentes emulsionantes adequados podem ser (1) gomas que ocorram naturalmente, tais como a goma de acácia e a goma de alcatira, (2) fosfatidos que ocorram naturalmente, tais como os dos grãos de soja e lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano e (4) produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno e sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes. É possível fazer a formulação de suspensões oleosas, colocando o ingrediente activo em suspensão num óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral, tal como a parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. As suspensões também podem conter um ou vários agentes conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propilo; um ou vários agentes corantes; um ou vários agentes aromatizantes; e um ou vários agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina. É possível fazer a formulação de xaropes e elixires com agentes edulcorantes, tais como, por exemplo, glicerol, propileno-glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações 14 também podem conter um emoliente e agentes conservantes, tais como metil- e propil-parabenos e ainda agentes aromatizantes e corantes. 0 composto de fórmula (II) da presente invenção também pode ser administrado por via parentérica, ou seja, pelas vias subcutânea, intravenosa, intraocular, intrassinovial, intramuscular ou intraperitoneal, sob a forma de doses injectáveis do composto num diluente fisiologicamente aceitável com um veiculo farmacêutico gue pode ser um liquido estéril ou uma mistura de líquidos estéreis, tais como água, um soluto salino, soluções aquosas de dextrose e soluções congéneres de açúcar, um álcool, tal como etanol, isopropanol ou o álcool hexadecílico, glicóis tais como propileno-glicol ou polietileno-glicol, glicerol-cetais, tais como 2,2-dimetil-l,l-dioxolano-4-metanol, éteres, tais como polietilenoglicol 400, um óleo, um ácido gordo, um éster de um ácido gordo ou um glicérido de um ácido gordo ou um glicérido de um ácido gordo acetilado, com ou sem a adição de um agente tensioactivo farmaceuticamente aceitável, tal como um sabão ou um detergente, um agente de suspensão, tal como pectina, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose, ou um agente emulsionante ou outros adjuvantes farmacêuticos.
Como exemplos ilustrativos de óleos, que é possível utilizar nas formulações parentéricas da presente invenção, refere-se os derivados de petróleo, os de origem animal, vegetal ou sintéticos, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, azeite, petrolato e um mineral. Como exemplos de ácidos gordos adequados refere-se os seleccionados entre ácido oleico, ácido esteárico, ácido isosteárico e ácido 15 mirístico. Os ésteres de ácidos gordos adequados são, por exemplo, oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os sabões adequados contêm sais de metais alcalinos com ácidos gordos, sais de amónio e sais de trietanolamina, e os detergentes adequados compreendem os detergentes catiónicos, por exemplo, os halogenetos de dimetilalquilamónio, os halogenetos de alquilpiridínio e os acetatos de alquilamina; os detergentes aniónicos, por exemplo, os sulfonatos alquilicos, arílicos e olefinicos, os sulfatos e sulfossuccinatos alquilicos, olefinicos, de éteres e de monoglicéridos; os detergentes não iónicos, por exemplo, óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ácidos gordos e os copolímeros de poli (oxietileno-oxipropileno) ou os copolimero de óxido de etileno ou óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil- -aminopropionatos e sais de amónio quaternário com 2-alquilimidazolina, e também as suas misturas.
As composições parentéricas da presente invenção irão conter, tipicamente, entre cerca de 0,5% e cerca de 25% em peso de ingrediente activo em solução. De uma forma vantajosa, também é possivel utilizar agentes conservantes e tampões. Com o intuito de se minimizar ou eliminar a irritação no local de injecção, tais composições podem conter um agente tensioactivo não iónico que possua um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) compreendido entre cerca de 12 e cerca de 17. A quantidade de agente tensioactivo em tais formulações está compreendida entre cerca de 5% e cerca de 15% em peso. O agente tensioactivo pode ser um só componente que possua o índice HLB no intervalo referido supra ou pode ser uma mistura de dois ou vários componentes que possuam o índice desejado de HLB. 16
Como exemplos ilustrativos de agentes tensioactivos, utilizados nas formulações parentéricas, refere-se os pertencentes à classe de ésteres de ácidos gordos com polietileno-sorbitano, por exemplo, monooleato de sorbitano e aductos de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, gue tenham um elevado peso molecular, formados pela condensação do óxido de propileno com propilenoglicol.
As composições farmacêuticas podem ser apresentadas sob a forma de suspensões aguosas injectáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formuladas em conformidade com processos conhecidos, utilizando agentes dispersantes ou humectantes adeguados e agentes de suspensão tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de alcatira e goma de acácia; agentes dispersantes ou humectantes gue podem se provenientes de um fosfatido que ocorra naturalmente, tal como a lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um hexitol, tal como um monooleato de polioxietileno-sorbitol, ou um produto de condensação de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e de um anidrido de hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno-sorbitano. A preparação injectável estéril também pode ser uma solução ou uma suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não toxico e parentericamente aceitável. Os 17 diluentes e os solventes que é possível utilizar são, por exemplo, seleccionados entre água, solução de Ringer, soluções isotónicas de cloreto de sódio e soluções isotónicas de glicose. Além disso, os óleos estáveis estéreis são utilizados convencionalmente como solventes ou agentes de suspensão. Para tal, é possível utilizar qualquer óleo doce estável, incluindo os monoglicéridos ou diglicéridos sintéticos. Além disso, é possível utilizar ácidos gordos, tais como o ácido oleico, para a preparação de produtos injectáveis.
As composições da presente invenção também podem ser administradas sob a forma de supositórios, para administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que se mantenha no estado sólido à temperatura ambiente mas que passe ao estado líquido à temperatura rectal para se fundir no recto e libertar o fármaco. Um material deste tipo é, por exemplo, a manteiga de cacau e um polietilenoglicol.
Uma outra formulação utilizada nos processos da presente invenção recorre à utilização de dispositivos de administração transdérmicos ("emplastos"). Tais emplastos de aplicação transdérmica podem ser utilizados para proporcionarem uma infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção, em quantidades controladas. A construção e a utilização de emplastos transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos é perfeitamente conhecida na especialidade (ver, v.g., a patente de invenção norte-americana n°. 5 023 252, concedida a 11 de Junho de 1991, aqui incorporada por referência). Tais emplastos podem ser construídos para a administração 18 contínua, intermitente ou personalizada de agentes farmacêuticos.
As formulações de libertação controlada para administração parentérica compreendem as formulações lipossómicas, de microesferas poliméricas e de gel polimérico, conhecidas na especialidade.
Pode ser desejável, ou necessário, introduzir a composição farmacêutica no paciente por meio de um dispositivo mecânico de administração. A construção e a utilização de dispositivos mecânicos de administração, para administrar agentes farmacêuticos, é perfeitamente conhecida na especialidade. As técnicas directas, por exemplo, para administrar um fármaco directamente ao cérebro, implicam, normalmente, a colocação de um catéter para administração do fármaco no sistema ventricular do paciente para contornar a barreira hematocerebral. Um desses sistemas de administração implantáveis, utilizado para o transporte de agentes para regiões anatómicas especificas do corpo, é o que está descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 011 472, concedida a 30 de Abril de 1991.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar sob a forma de uma dispersão sólida. A dispersão sólida pode ser uma solução sólida, uma solução em vidro, uma suspensão em vidro, uma precipitação amorfa num veículo cristalino, e suas combinações.
Um aspecto da invenção, que tem um interesse particular, é uma composição farmacêutica que compreende uma dispersão sólida em que a matriz é constituída por um polímero farmaceuticamente aceitável, por exemplo, polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona/ 19 /acetato de vinilo, polialquilenoglicol (isto é, polietilenoglicol), hidroxialquilcelulose (isto é, hidroxipropilcelulose), hidroxialquilmetilcelulose (isto é, hidroxipropilmetilcelulose), carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, etilcelulose, polimetacrilatos, álcool polivinílico, acetato de polivinilo, um copolimero de álcool vinilico/acetato de vinilo, glicéridos poliglicolados, goma de xantano, carragenano, quitosano, quitina, polidextrina, dextrina, amido e proteínas.
Um outro aspecto da invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende uma dispersão sólida, em que a matriz é constituída por um açúcar e/ou um álcool de açúcar e/ou ciclodextrina, por exemplo, sacarose, lactose, fructose, maltose, rafinose, sorbitol, lactitol, manitol, maltitol, eritritol, inositol, trealose, isomalte, inulina, maltodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina ou éter sulfobutílico de ciclodextrina.
Como exemplos de outros veículos adequados, úteis para a formação da matriz da dispersão sólida, refere-se os seleccionados entre álcoois, ácidos orgânicos, bases orgânicas, aminoácidos, fosfolípidos, ceras, sais, ésteres de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos com polioxietileno-sorbitano e ureia A dispersão sólida do composto de fórmula (II) na matriz pode conter determinados ingredientes suplementares farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes tensioactivos, cargas, agentes desintegradores, inibidores da recristalização, plastificantes, agentes anti-espuma, anti-oxidantes, agentes anti-viscosidade, modificadores do pH, agentes para fazer deslizar e lubrificantes. 20 A dispersão sólida da invenção é preparada em conformidade com processos conhecidos na especialidade para o fabrico de dispersões sólidas, por exemplo, a tecnologia de fusão/fundição, extrusão por fusão a quente, evaporação de solvente (isto é, liofilização, secagem por micronização ou estratificação de pós de grânulos), coprecipitação, tecnologia dos fluidos supercríticos e processo de fiação electrostática.
As composições da invenção também podem conter outros excipientes convencionas farmaceuticamente aceitáveis, genericamente designados por veículos ou diluentes, conforme necessário ou desejado. É possível utilizar procedimentos convencionais para a preparação de tais composições, em formas de dosagem apropriadas. Tais ingredientes e procedimentos compreendem os descritos nas obras de referência a seguir indicadas, considerando-se cada uma delas aqui incorporada por referência: Powell, M.F. et a.l, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; e Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Os ingredientes farmacêuticos vulgarmente utilizados, considerados como convenientes para formular a composição para a via pretendida de administração, são os seguintes: 21 agentes acidificantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico e ácido nítrico); agentes alcalinizadores (como exemplos refere-se os selecionados entre solução de amónia, carbonato de amónio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina); adsorventes (como exemplos refere-se os pós de celulose e o carvão activado); propulsores para aerossóis (como exemplos refere-se o dióxido de carbono, CC12F2, F2C1C-CC1F2 e CC1F3) agentes para remoção de ar (como exemplos refere-se o azoto e o árgon); conservantes antifúngicos (como exemplos refere-se os seleccionados entre ácido benzóico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno e benzoato de sódio); conservantes antimicrobianos (como exemplos refere-se os seleccionados entre cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, álcool feniletilico, nitrato fenilmercúrico e timerosal); antioxidantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato de formaldeído sódico e metabissulfito de sódio); materiais aglutinantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre polímeros de blocos, borracha natural e 22 sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanos e copolímeros de estireno-butadieno); agentes de tamponamento (como exemplos refere-se os seleccionados entre metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio, acetato de sódio, citrato de sódio anidro e di-hidrato de citrato de sódio) agentes veiculares (como exemplos refere-se os seleccionados entre xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de sésamo, soluto de cloreto de sódio bacteriostático para injecção e água bacteriostática para injecção.) agentes quelantes (como exemplos refere-se o edetato dissódico e o ácido edético) corantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre FD&C vermelho n° 3, FD&C vermelho n° 20, FD&C amarelo n° 6, FD&C azul n° 2, D&C verde n° 5, D&C laranja n° 5, D&C vermelho n° 8, caramelo e óxido férrico vermelho); agentes branqueadores (como exemplo refere-se a bentonite); agentes emulsionantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre goma de acácia, cetomacrogol, álcool cetilico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50); agentes de capsulação (como exemplos refere-se a gelatina e o ftalato do acetato de celulose) aromatizantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre óleo de anis, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã-pimenta e baunilha); 23 humectantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre glicerol, propilenoglicol e sorbitol); agentes de levigação (como exemplos refere-se o óleo mineral e a glicerina); óleos (como exemplos refere-se os seleccionados entre óleo araquídico, óleo mineral, azeite, óleo de amendoim, óleo de sésamo e óleo vegetal); bases para unguentos (como exemplos refere-se lanolina, unguento hidrofílico, unguento de polietilenoglicol, petrolato, petrolato hidrofílico, unguento branco, unguento amarelo e unguento de água de rosas); intensificadores de penetração (administração transdérmica) (como exemplos refere-se os seleccionados entre álcoois monoidroxílicos ou poliidroxílicos, os álcoois monovalentes ou polivalentes, álcoois gordos saturados ou insaturados, ésteres gordos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados fosfatidilicos, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e ureias) plastificantes (como exemplos refere-se o ftalato de dietilo e o glicerol); solventes (como exemplos refere-se os seleccionados entre etanol, óleo de milho, óleo de sementes de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oleico, óleo de amendoim, água purificada, água para injecção, água estéril para injecção e água estéril para irrigação); agentes espessantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre álcool cetílico, ceras de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, álcool estearílico, cera branca e cera amarela); 24 bases para supositórios (como exemplos refere-se a manteiga de cacau e os polietilenoglicóis (misturas)); agentes tensioactivos (como exemplos refere-se os seleccionados entre cloreto de benzalcónio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, laurilsulfato de sódio e monopalmitato de sorbitano); agentes de suspensão (como exemplos refere-se os seleccionados entre ágar, bentonite, carbómeros, carboximetilcelulose sódica, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, caulino, metilcelulose, goma de alcatira e Veegum®); agentes edulcorantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre aspartamo, dextrose, glicerol, manitol, propilenoglicol, sacarina sódica, sorbitol e sacarose); antiaderentes para comprimidos (como exemplos refere-se o estearato de magnésio e o talco); aglutinantes para comprimidos (como exemplos refere-se os seleccionados entre goma de acácia, ácido alginico, carboximetilcelulose sódica, açúcar compressível, etilcelulose, gelatina, glicose liquida, metilcelulose, polivinilpirrolidona não reticulada e amido pregelatinizado); diluentes para comprimidos e cápsulas (como exemplos refere-se os seleccionados entre fosfato de cálcio dibásico, caulino, lactose, manitol, celulose microcristalina, pó de celulose, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido); agentes de revestimento de comprimidos (como exemplos refere-se os seleccionados entre glicose liquida, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, 25 hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, ftalato do acetato de celulose e goma-laca); excipientes para compressão directa de comprimidos (como exemplos refere-se o fosfato de cálcio dibásico); desintegradores para comprimidos (como exemplos refere-se os seleccionados entre ácido algínico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose microcristalina, polacrilina de potássio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato do amido de sódio e amido); agentes de deslizamento para comprimidos (como exemplos refere-se a sílica coloidal, o amido de milho e o talco); lubrificantes para comprimidos (como exemplos refere-se os seleccionados entre estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco); opaquantes de comprimidos/cápsulas (como exemplos refere-se o dióxido de titânio); agentes para polir comprimidos (como exemplos refere-se a cera de carnaúba e a cera branca); agentes espessantes (como exemplos refere-se a cera de abelhas, o álcool cetílico e a parafina); agentes modificadores da tonicidade (como exemplos refere-se a dextrose e o cloreto de sódio); agentes para aumentar a viscosidade (como exemplos refere-se os seleccionados entre ácido algínico, bentonite, carbómeros, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona, alginato de sódio e goma de alcatira); e agentes humectantes (como exemplos refere-se os seleccionados entre heptadecaetilenoxicetanol, lecitina, 26 monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietileno e sorbitol e estearato de polioxietileno).
Presume-se que um especialista na matéria, utilizando a informação precedente, seja capaz de utilizar a presente invenção em toda a sua abrangência. No entanto, apresenta-se seguidamente exemplos de formulações farmacêuticas que é possível utilizar no processo da presente invenção.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser ilustradas conforme a seguir se descreve:
Solução estéril IV: prepara-se uma solução do composto desejado da presente invenção, numa concentração de 5 mg/mL, utilizando água estéril injectável e ajusta-se o pH, se necessário. Dilui-se a solução para administração para uma concentração de 1 - 2 mg/mL utilizando para tal dextrose estéril a 5% e faz-se a administração sob a forma de uma infusão IV durante 60 minutos. Pó liofilizado para administração IV: é possível obter uma preparação estéril com (i) 100 - 1000 mg do composto desejado da presente invenção sob a forma de um pó liofilizado, (ii) citrato de sódio numa concentração entre 32 - 327 mg/mL, e (iii) 300 - 3000 mg de dextrano 40. A formulação é reconstituída com soluto salino injectável estéril ou dextrose estéril a 5% até à concentração de 10 a 20 mg/mL, sendo feita ainda uma diluição subsequente com soluto salino ou dextrose a 5% até ao valor de 0,2 - 0,4 mg/mL, sendo a administração feita por bolus IV ou por infusão IV durante 15 - 60 minutos.
Suspensão intramuscular: é possível preparar a solução ou a suspensão a seguir indicada, para injecção intramuscular: 27
o desejado composto da presente invenção, insolúvel em água, na concentração de 50 mg/mL carboximetilcelulose sódica na concentração de 5 mg/mL TWEEN 80 na concentração de 4 mg/mL cloreto de sódio na concentração de 9 mg/mL álcool benzilico na concentração de 9 mg/mL Cápsulas de gelatina dura: faz-se a preparação de um grande número de cápsulas unitárias enchendo cada cápsula de gelatina dura, de tipo convencional feita de duas peças, com 100 mg do ingrediente activo pulveriforme, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio. Cápsulas de gelatina mole: prepara-se uma mistura de ingrediente activo num óleo edivel, tal como o óleo de soja, o óleo de sementes de algodão ou o azeite e injecta-se por meio de uma bomba de deslocamento positivo no interior de gelatina fundida para assim se obter cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg do ingrediente activo. Efectua-se a lavagem e a secagem das cápsulas. O ingrediente activo pode ser dissolvido numa mistura de polietilenoglicol, glicerina e sorbitol para se preparar uma mistura farmacêutica miscivel em água.
Comprimidos: faz-se a preparação de um grande número de comprimidos recorrendo a procedimentos convencionais, de modo a obter-se uma unidade de dosagem com 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. É possível aplicar revestimentos aquosos e não aquosos apropriados para melhorar o sabor, aperfeiçoar a elegância e a estabilidade ou para retardar a absorção. 28
Comprimidos/Cápsulas de libertação imediata: estas formas sólidas de dosagem oral são obtidas por processos convencionais e por processos novos. Estas unidades são ingeridas por via oral sem água para dissolução imediata e para fornecimento do fármaco. 0 ingrediente activo é misturado num liquido que contém outros ingredientes, tais como açúcar, gelatina, pectina e edulcorantes. Estes líquidos são solidificados em comprimidos ou pílulas por liofilização e por técnicas de extracção em estado sólido. Os compostos farmacêuticos podem ser comprimidos com açúcares viscoelásticos e termoelásticos e com polímeros ou componentes efervescentes para a produção de matrizes porosas que permitem uma libertação imediata, sem necessidade de água
Dosagem das composições farmacêuticas da presente invenção
Com base em técnicas de laboratório convencionais, conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de patologias hiperproliferativas, por meio de testes de toxicidade convencionais e por meio de análises farmacológicas consagradas para a determinação do tratamento de doenças identificadas supra em mamíferos, e por comparação destes resultados com os resultados obtidos com medicamentos conhecidos que são utilizados para tratar estas doenças, é possível determinar facilmente a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção para o tratamento de cada situação enumerada. A quantidade do ingrediente activo que irá ser administrado para o tratamento de uma destas doenças pode variar dentro de limites amplos, tendo em consideração o composto particular e a unidade de 29 dosagem utilizados, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a gravidade da doença tratada. A quantidade total do ingrediente activo que irá ser administrado irá variar geralmente, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 200 mg/kg, e preferencialmente entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 20 mg/kg de massa corporal por dia. A dosagem unitária pode conter entre cerca de 0,5 mg e cerca de 1500 mg de ingrediente activo e pode ser administrada um ou várias vezes por dia. A dosagem diária para administração por injecção, incluindo as injecções intravenosa, intramuscular, subcutânea e parentérica, e para utilização por meio de técnicas de infusão, irá estar compreendida, preferencialmente, entre 0,01 e 200 mg/kg de massa corporal total. O regime diário de dosagem rectal irá variar, preferencialmente, entre cerca de 0,01 e 200 mg/kg de massa corporal total. 0 regime diário de dosagem vaginal irá estar compreendido preferencialmente entre 0,01 e 200 mg/kg de massa corporal total. O regime diário de dosagem tópica irá estar compreendido, preferencialmente, entre 0,1 e 200 mg administrados entre 1 e 4 vezes por dia. A concentração transdérmica irá ser, preferencialmente, a necessária para se manter uma dose diária compreendida entre 0,01 e 200 mg/kg. O regime diário da dosagem por inalação irá estar compreendido, preferencialmente, entre 0,01 e 100 mg/kg de massa corporal total.
Como é evidente, o regime concreto inicial e continuado de dosagem para cada paciente irá variar em função da natureza e da gravidade da doença, conforme determinado pelo médico assistente, a actividade do composto particular utilizado, a idade e o estado geral de 30 saúde do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a velocidade de excreção do fármaco, combinações com outros fármacos e não só. O modo de tratamento desejado e o número de doses de um composto da presente invenção ou de um seu sal ou éster ou de uma sua composição farmaceuticamente aceitáveis podem ser determinados pelos especialistas na matéria, recorrendo a práticas convencionais de tratamento.
Processos de preparação A invenção proporciona também um processo para a preparação do composto de fórmula (II) por dissolução do composto de fórmula (I), v.g., no polimorfo I, obtido conforme descrito no documento WO 2005/009961, num solvente inerte e adicionando água até ocorrer a precipitação do composto de fórmula (II) . Assim se obtém o composto de fórmula (II) .
De igual modo, a invenção proporciona um processo para a preparação do composto de fórmula (II) colocando em suspensão o composto de fórmula (I), v.g., no polimorfo I, obtido conforme descrito no documento WO 2005/009961, num solvente aquoso e agitando ou remexendo tudo depois até se alcançar o grau desejado de conversão. Os cristais são depois isolados e secos. Assim se obtém o composto de fórmula (II) .
Os solventes inertes adequados são os álcoois inferiores, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, 1-pentanol ou cetonas tais como a acetona, ou os alcanos tais como n-pentano, ciclopentano, n-hexano, ciclo-hexano ou tetra-hidrofurano ou acetonitrilo ou tolueno ou acetato de etilo, 31 ou 1,4-dioxano ou as misturas dos solventes mencionados ou misturas do solvente mencionado com água. É preferível utilizar acetona, metanol, etanol ou misturas dos solventes mencionados.
Para a preparação do composto de fórmula (II) é preferível dissolver o composto de fórmula (I) no polimorfo I, obtido conforme descrito no documento WO 2005/009961, em etanol e adicionando água, até ocorrer a precipitação do composto de fórmula (II) . Assim se obtém o composto de fórmula (II).
De igual modo, para a preparação do composto de fórmula (II) é preferível colocar o composto de fórmula (I) em suspensão no polimorfo I, obtido conforme descrito no documento WO 2005/009961, num solvente aguoso e agitando ou remexendo depois até se obter o grau desejado de conversão, a uma temperatura de 25 °C. Os cristais são depois isolados e secos. Assim se obtém o composto de fórmula (II).
Os processos são realizados, geralmente, à pressão atmosférica. No entanto, também é possível trabalhar a uma pressão elevada ou a uma pressão reduzida (por exemplo, no intervalo entre 0,5 e 5 bar).
Admite-se que um especialista na matéria, utilizando a informação anterior e a informação existente na especialidade, seja capaz de utilizar a presente invenção em toda a sua plenitude.
Os dados relativos a peso nos testes analíticos e nos exemplos a seguir descritos, salvo quando especificado de outro modo, dizem respeito a percentagens em peso; as partes são partes relativamente ao peso. As taxas de dissolução, as taxas de diluição e os dados sobre 32 concentração das soluções líquido/líquido são calculados, em todos os casos, relativamente ao volume.
Exemplos práticos
Os termogramas foram obtidos utilizando um calorímetro diferencial de varrimento DSC 7 ou Pyris-1 e um analisador termogravimétrico TGA 7 da Perkin-Elmer. Os difractogramas de raios X foram registados com um difractómetro de transmissão Stoe. Os espectros de IR, FIR, NIR e Raman foram registados utilizando espectrómetros Fourier IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) e RFS 100 (Raman) da Bruker. Os espectros de NMR de estado sólido em 13C foram registados utilizando o espectrómetro de NMR da marca DRX400 da Bruker.
Exemplo 1: preparação de mono-hidrato de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-carbamoíl}-amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida
Exemplo 1.1
Dissolveu-se em acetona 400 mg de 4-[4-({ [4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-carbamoil}-amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida no polimorfo I, preparado conforme descrito no documento WO 2005/009961 e depois filtrou-se a solução. Acrescentou-se água a 1/4 do filtrado até ocorrer a precipitação. Filtrou-se o precipitado e secou-se à temperatura ambiente e com a humidade ambiente. Analisou-se a amostra gravimetricamente e verificou-se que correspondia ao composto em epigrafe.
Exemplo 1.2 33
Dissolveu-se em 50 mL de etanol 400 mg de 4— [4— ({ [4 — cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-carbamoí1}-amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida no polimorfo I, preparado conforme descrito no documento WO 2005/009961, e filtrou-se a solução. Manteve-se 1/4 da solução no congelador para cristalização a uma temperatura de cerca de -20°C, até à evaporação do solvente. Analisou-se o resíduo com um dif ractómetro de raios X e verificou-se gue o produto obtido correspondia ao composto em epígrafe.
Exemplo 1.3
Colocou-se em suspensão 100 mg de 4—[4— ({[4 — cloro-3-(trifluorometil)-fenil]carbamoyí}-amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida no polimorfo I, preparado conforme descrito no documento WO 2005/009961, em 2 mL de uma mistura de acetonitrilo:água (1:1) e agitou-se a 25°C. Decorrida uma semana filtrou-se a suspensão e secou-se o resíduo à temperatura ambiente e com a humidade ambiente. Analisou-se o resíduo gravimetricamente e verificou-se que correspondia ao composto em epígrafe.
Exemplo 1.4
Colocou-se em suspensão 100 mg de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-carbamoí1}-amino)-3-fluorofenoxiy]-N-metlpiridina-2-carboxamida no polimorfo I, preparado conforme descrito no documento WO 2005/009961, em 2 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano:água (1:1) e agitou-se a 10°C. Decorridas 2 semanas filtrou-se a suspensão e secou-se o resíduo à temperatura ambiente e com a humidade ambiente. Analisou-se o resíduo com um difractómetro de 34 raios X e verificou-se que correspondia ao composto em epígrafe.
Quadro 1: calorimetria diferencial de varrimento e termogravimetria
Mono-hidrato Polimorfo I Ponto de fusão - 186-206 Perda de massa [% em peso ] 3, 6 < 0,4
Quadro 2: difractometria de raios X
Picos máximos [2Θ] Mono-hidrato Polimorfo I 5, 9 7,2 8,1 7,3 9,5 8, 6 11, 8 10,7 14, 9 11,5 16,2 12,1 16,7 13,4 17,2 13, 6 17,7 14, 0 18, 6 14,5 19, 0 14, 8 20,5 15, 6 20,8 16, 0 21,2 16,5 35
Picos máximos [2Θ] Mono-hidrato Polimorfo I 22,0 17,2 22,2 18, 6 22,4 18,8 22,8 19,1 23, 1 19, 8 23,7 20,1 24,1 20,2 24,3 20,4 24,7 21,8 24, 9 22, 9 26, 0 23,5 26,2 23, 8 26,3 24,2 27,1 24, 9 27,2 25,2 27, 6 25, 9 27,8 26, 0 28,7 26,4 29, 2 26, 6 30,8 27,2 27,4 28,2 29, 1 29, 4 30,4 30, 9 31, 6 32,7 33, 0 36 Picos máximos [2Θ] Mono-hidrato Polimorfo I 33,4 35, 1 35,3 35, 8 36, 1 36, 6 37,3
Quadro 3: espectroscopia de IR
Picos máximos [cm T] Mono-hidrato Polimorfo I 509 512 536 535 577 563 648 572 662 654 694 722 710 744 723 785 749 811 792 836 807 871 817 880 839 906 852 970 863 9 9 6 884 1030 900 1044 37
Picos máximos [cm T] Mono-hidrato Polimorfo I 914 1108 964 1116 997 1131 1029 1143 1102 1151 1123 1176 1146 1207 1162 1233 1192 1246 1225 1261 1247 1300 1256 1317 1266 1336 1298 1416 1311 1431 1323 1471 1336 1487 1411 1506 1431 1546 1469 1572 1485 1596 1498 1657 1544 1720 1573 3077 1591 3255 1609 3306 1656 3350 1716 3389 3108 38
Picos máximos [cm J] Mono-hidrato Polimorfo I 3252 3375
Quadro 4: espectroscopia de Raman
Picos máximos [cm T] Mono-hidrato Polimorfo I 85 85 116 105 146 151 176 213 186 245 228 317 241 340 281 352 318 375 356 397 385 438 443 457 541 465 564 551 64 9 659 6 61 691 698 701 750 746 793 786 807 811 844 849 39
Picos máximos [cm T] Mono-hidrato Polimorfo I 861 921 920 970 997 997 1031 1030 1103 1099 1116 1111 1128 1116 1258 1209 1267 1261 1290 1284 1313 1300 1336 1314 1410 1336 1501 1405 1556 1427 1573 1504 1592 1541 1610 1597 1628 1613 1715 1657 2951 1717 3069 2951 3104 3071 3090 40 Quadro 5: espectroscopia de FIR Picos máximos [cm Mono-hidrato Polimorfo I 109 99 134 117 153 155 172 16 6 191 187 239 207 265 217 307 231 318 241 353 263 364 297 384 306 403 318 431 329 441 341 453 367 461 375 485 396 438 454 463
Quadro 6: espectroscopia de NIR
Picos máximos [cm x] Mono-hidrato Polimorfo I 4097 4041 4221 4098 41 Picos máximos [cm T] Mono-hidrato Polimorfo I 4512 4190 4584 4230 4 6 6 0 4296 4784 4414 4906 4542 5127 4604 6025 4681 6605 4808 4924 6033 6632 8858
Quadro 7: espectroscopia de NMR de estado sólido em
Picos máximos [ppm] Mono-hidrato Polimorfo I 28 25 110 105 115 112 117 116 121 121 126 125 133 127 139 131 151 139 167 149 150 42
Picos máximos [ppm] Mono-hidrato Polimorfo I 152 16 6 43
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 2005009961 A [0002] [0003] [0005] [0066] [0067] [0069] [0070] [0075] [0076] [0077] [0078] • WO 2006026500 A [0004] • US 5023252 A [0050] • US 5011472 A [0052]
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Claims (16)

1 REIVINDICAÇÕES 1
m x H20
2. Composto da reivindicação 1, o qual apresenta, na difractometria de raios X, um pico máximo para o ângulo 2 Θ igual a 21,2.
3. Composto da reivindicação espectro de FIR, um pico máximo de 1, o qual apresenta, 353 cm”1. no
4. Processo para a preparação do composto de fórmula (II), de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, o qual consiste em dissolver 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-carbamoíl}-amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida e adicionar água até ocorrer a precipitação.
5. Processo para a preparação do composto de fórmula (II) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, o qual consiste em colocar em suspensão 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-carbamoíl}-amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida num solvente aquoso e agitar 2 ou remexer depois até se obter a conversão para o composto de fórmula (II).
6. Composto de fórmula (II), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para o tratamento de patologias hiperproliferativas.
7. Composto de fórmula (II), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para o tratamento de tumores sólidos, linfomas, sarcomas, leucemias, cancros da mama, do tracto respiratório, do cérebro, dos órgãos de reprodução, do tracto digestivo, do tracto urinário, oculares, hepáticos, dermais, da cabeça e do pescoço, da tiróide e/ou da paratiróide.
8. Utilização do composto de fórmula (II), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de patologias hiperproliferativas.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8 para o tratamento de tumores sólidos, linfomas, sarcomas, leucemias, cancros da mama, do tracto respiratório, do cérebro, dos órgãos de reprodução, do tracto digestivo, do tracto urinário, oculares, hepáticos, dermais, da cabeça e do pescoço, da tiróide e/ou da paratiróide.
10. Composição farmacêutica que compreende principalmente o composto de fórmula (II), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, fracções não significativas de uma outra forma de 4-[4-({ [4-cloro-3- 3 (trifluorometil)-fenil]-carbamoil}-amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida e um ou vários excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 que contém mais de 90% em peso do composto de fórmula (II) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, relativamente à quantidade total do composto de fórmula (II) presente na composição.
12. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 ou 11 para o tratamento de patologias.
13. Combinação que compreende o composto de fórmula (II) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3 e um ou vários agentes farmacêuticos diferentes.
14. Combinação de acordo com a reivindicação 14, em que o outro ou os outros agentes farmacêuticos diferentes são agentes citotóxicos, inibidores da transdução do sinal, agentes contra o cancro ou antieméticos.
15. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 a 12, a qual compreende um ou vários agentes farmacêuticos diferentes.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que o agente ou agentes farmacêuticos diferentes são agentes anti-hiperproliferativos, agentes 4 citotóxicos, inibidores das transdução do sinal, contra o cancro e/ou antieméticos 4 agentes
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