JP2010509253A - 4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−n−メチルピリジン−2−カルボキサミドの多形iii - Google Patents
4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−n−メチルピリジン−2−カルボキサミドの多形iii Download PDFInfo
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Abstract
Description
驚くべきことに、式(I)の化合物の新しい多形IIIは、水および有機溶媒中での高い溶解性を有する。
本発明は、また、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための多形IIIの式(I)の化合物およびその組成物の使用方法にも関する。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の多形IIIの式(I)の化合物またはその組成物を投与することを含む。過剰増殖障害には、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移などの固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害には、また、リンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
本発明の多形IIIの式(I)の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容できない有害作用をもたらさない場合、1種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて、投与できる。例えば、本発明の多形IIIの式(I)の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応を有する物質など、並びにそれらの混合物および組合せと、組み合わせることができる。
(1)いずれかの物質を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのにより良好な効力を達成するか、または、腫瘍を除去しさえする、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量での投与を提供する、
(3)有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少ない、患者に良好に耐容される化学療法を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌のタイプの処置を提供する、
(5)処置される患者の間に、より高い応答率を提供する、
(6)標準的な化学療法の処置と比較して、処置される患者の間により長い生存時間を提供する、
(7)腫瘍の進行により長い時間をもたらす、および/または、
(8)他の癌作用物質の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される物質のものと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性の結果を達成する。
本発明は、また、本発明の多形IIIの式(I)の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要としている患者に投与することにより、所望の薬理的効果を達成するために利用できる。本発明の目的上、患者は、特定の症状または疾患の処置を必要としている、ヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬的に適する担体および医薬的に有効な量の本発明の多形IIIの式(I)の化合物を含む医薬組成物を含む。医薬的に許容し得る担体は、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体である。医薬的に有効な量の化合物は、処置されている特定の症状に対してある成果をもたらすか、または、影響を及ぼす量である。本発明の多形IIIの式(I)の化合物は、当分野で周知の医薬的に許容し得る担体と共に、即時放出、徐放および定時放出製剤を含む任意の有効な常套の単位投薬形を使用して、経口で、非経腸で、局所に、鼻腔に、眼に、耳に、皮下に、直腸に、膣になど、投与できる。
酸性化剤(例には、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれるが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例には、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミン(trolamine)が含まれるが、これらに限定されない);
吸着剤(例には、セルロース粉末および活性炭が含まれるが、これらに限定されない);
エアロゾル噴霧剤(例には、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が含まれるが、これらに限定されない)
空気置換剤(air displacement agents)(例には、窒素およびアルゴンが含まれるが、これらに限定されない);
抗真菌性防腐剤(例には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない);
抗菌性防腐剤(例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが含まれるが、これらに限定されない);
抗酸化剤(例には、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない);
緩衝剤(例には、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が含まれるが、これらに限定されない)
坦体(carrying agent)(例には、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル剤、サクランボシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水が含まれるが、これらに限定されない)
キレート化剤(例には、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれるが、これらに限定されない)
着色剤(例には、FD&C赤色3号、FD&C赤色20号、FD&C黄色6号、FD&C青色2号、D&C緑色5号、D&C橙色5号、D&C赤色8号、カラメルおよび赤酸化鉄が含まれるが、これらに限定されない);
清澄剤(例には、ベントナイトが含まれるが、これに限定されない);
乳化剤(例には、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン50モノステアレートが含まれるが、これらに限定されない);
カプセル化剤(例には、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない)
保湿剤(humectant)(例には、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれるが、これらに限定されない);
研磨剤(levigating agent)(例には、鉱油およびグリセリンが含まれるが、これらに限定されない);
油(例には、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が含まれるが、これらに限定されない);
軟膏基剤(例には、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ水軟膏(rose water ointment)が含まれるが、これらに限定されない);
浸透促進剤(経皮送達)(例には、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、一価または多価アルコール類、飽和または不飽和脂肪アルコール類、飽和または不飽和脂肪エステル類、飽和または不飽和ジカルボン酸類、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が含まれるが、これらに限定されない)
可塑剤(例には、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが含まれるが、これらに限定されない);
溶媒(例には、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、無菌注射用水および無菌洗浄(irrigation)用水が含まれるが、これらに限定されない);
硬化剤(例には、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が含まれるが、これらに限定されない);
表面活性剤(例には、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが含まれるが、これらに限定されない);
懸濁化剤(例には、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム(veegum)が含まれるが、これらに限定されない);
甘味料(例には、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが含まれるが、これらに限定されない);
錠剤抗接着剤(例には、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれるが、これらに限定されない);
錠剤結合剤(例には、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンが含まれるが、これらに限定されない);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例には、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、結晶セルロース、セルロース粉末、炭酸カルシウム沈殿、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが含まれるが、これらに限定されない);
錠剤直接圧縮補助剤(例には、リン酸水素カルシウムが含まれるが、これに限定されない);
錠剤崩壊剤(例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、ポラクリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが含まれるが、これらに限定されない);
錠剤流動剤(例には、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクが含まれるが、これらに限定されない);
錠剤滑沢剤(例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が含まれるが、これらに限定されない);
錠剤/カプセル剤の不透明化剤(opaquant)(例には、二酸化チタンが含まれるが、これに限定されない);
錠剤の光沢剤(例には、カルナウバロウおよび白蝋が含まれるが、これらに限定されない);
増粘剤(例には、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれるが、これらに限定されない);
等張化剤(例には、ブドウ糖および塩化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない);
粘性増強剤(例には、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが含まれるが、これらに限定されない);および、
湿潤剤(例には、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが含まれるが、これらに限定されない)。
滅菌IV液剤:無菌の注射可能な水を使用して、本発明の所望の化合物5mg/mlの溶液を作成し、必要であればpHを調節する。この溶液を投与のために滅菌5%ブドウ糖で1−2mg/mlに希釈し、IV点滴として60分間かけて投与する。
本発明の所望の水不溶性の化合物50mg/ml
ナトリウムカルボキシメチルセルロース5mg/ml
TWEEN80 4mg/ml
塩化ナトリウム9mg/ml
ベンジルアルコール9mg/ml
過剰増殖障害の処置に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室の技法に基づいて、標準的な毒性試験により、そして、哺乳動物における上記で指定された症状の処置の決定のために標準的な薬理学的アッセイにより、そして、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、各々の所望の適応症の処置のために、本発明の化合物の有効投与量を容易に決定できる。これらの症状の1つの処置において投与すべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、処置される症状の性質および程度などの考慮事項によって幅広く変動できる。
本発明は、さらに、式(I)の化合物の一水和物を、多形IIIへの定量的変換が達成されるまで高い温度で処理することによる、多形IIIの式(I)の化合物の製造方法を提供する。式(I)の化合物の一水和物は、欧州特許出願EP06021296.6に記載されており、本発明の実施例1に相当する。
本明細書に記載の本発明の精神または範囲から逸脱せずに、本発明に変更および改変を行い得ることが、当業者には明らかである。
上記および下記で引用する全刊行物、出願および特許は、出典明示により本明細書の一部とする。
Perkin-Elmer の DSC 7 または Pyris-1 示差走査熱量計および TGA 7 熱重量分析計を使用して、サーモグラムを得る。Stoe 透過型回折装置でX線回折図を記録する。Bruker の IFS 66v(IR、FIR)、IFS 28/N(NIR)および RFS 100 (ラマン) フーリエ分光計を使用して、IR、FIR、NIRおよびラマンスペクトルを記録する。Bruker のNMR分光計 DRX400 を使用して、13C−固相NMRスペクトルを記録する。
実施例1.1
WO2005/009961に記載の通りに製造された多形Iの4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド400mgを、アセトンに溶解し、溶液を濾過する。沈殿するまで、濾液の4分の1に水を添加する。沈殿を濾過し、室温で、外界湿度で乾燥する。サンプルは重量測定的に試験され、表題化合物の一水和物に相当する。
WO2005/009961に記載の通りに製造された多形Iの4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド400mgを、エタノール50mlに溶解し、溶液を濾過する。溶液の4分の1を、結晶化のために、冷凍庫中に、約−20℃で、溶媒が蒸発するまで置く。残渣はX線回折により試験され、表題化合物の一水和物に相当する。
WO2005/009961に記載の通りに製造された多形Iの4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド100mgを、アセトニトリル−水(1:1)の混合物2mlに懸濁し、25℃で振盪する。1週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温および外界湿度で乾燥する。残渣は重量測定的に試験され、表題化合物の一水和物に相当する。
WO2005/009961に記載の通りに製造された多形Iの4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド100mgを、テトラヒドロフラン−水(1:1)の混合物2mlに懸濁し、10℃で撹拌する。2週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温および外界湿度で乾燥する。残渣はX線回折により試験され、表題化合物の一水和物に相当する。
実施例2.1
実施例1の化合物3.5gを、60分間100℃で、そしてさらに15分間110℃で熱処理する。室温に冷却後、生成物はX線回折により試験され、表題化合物に相当する。
実施例1の化合物9mgを、Thermogravimetric Analyser (TGA)中で100℃に加熱し、10分間この温度で熱処理する。室温に冷却後、生成物はX線回折により試験され、表題化合物に相当する。
実施例1の化合物50mgを、10分間110℃で熱処理する。室温に冷却後、生成物はX線回折により試験され、表題化合物に相当する。
Claims (16)
- X線回折で2シータ角16.2のピーク極大を示す、請求項1に記載の化合物。
- IRスペクトルで856cm−1のピーク極大を示す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 式(I)の化合物の一水和物を、多形IIIへの定量的変換まで高い温度で熱処理する、多形IIIの式(I)の化合物の製造方法。
- 過剰増殖障害の処置用の、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の多形IIIの式(I)の化合物。
- 固形腫瘍、リンパ腫、肉腫、白血病、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺および/または副甲状腺の癌の処置用の、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の多形IIIの式(I)の化合物。
- 過剰増殖障害の処置用の医薬組成物を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の多形IIIの式(I)の化合物の使用。
- 固形腫瘍、リンパ腫、肉腫、白血病、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺および/または副甲状腺の癌の処置用の、請求項7に記載の使用。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の多形IIIの式(I)の化合物を主として含み、有意な割合の他の形態の4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを含まず、1種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤を含む、医薬組成物。
- 組成物中に存在する多形IIIの式(I)の化合物の総量に対して、90重量パーセントより多い請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の多形IIIの式(I)の化合物を含有する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 障害の処置用の、請求項9または請求項10に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の多形IIIの式(I)の化合物または請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物を使用する、過剰増殖障害の処置方法。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の多形IIIの式(I)の化合物および1種またはそれ以上の他の医薬物質を含む、組合せ。
- 1種またはそれ以上の他の医薬物質が、細胞傷害性物質、シグナル伝達阻害剤、抗癌剤または制吐剤である、請求項13に記載の組合せ。
- 1種またはそれ以上の他の医薬物質を含む、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 1種またはそれ以上の他の医薬物質が、抗過剰増殖剤、細胞傷害性物質、シグナル伝達阻害剤、抗癌剤および/または制吐剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
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