JP2011525503A

JP2011525503A - 心不全を処置するためのジアリールウレア

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Publication number: JP2011525503A
Application number: JP2011515160A
Authority: JP
Inventors: バルバラ・アルブレヒト−キュッパー; シュテファン・シェファー; エロディエ・キエンラン
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2008-06-25
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2011-09-22
Also published as: WO2009156070A1; EP2296641A1; CA2729041A1; US20110178137A1

Abstract

本発明は、心不全および／またはそれに関連する疾患を処置、予防または管理するための、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物および組合せに関する。

Description

ジアリールウレア化合物、例えば、ＵＳ２００５００３８０８０に記載の４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドなどは、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８および／またはｆｌｔ−３キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する、強力な抗癌および抗血管新生剤である。これらのジアリールウレア化合物は、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路、ｒａｆキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼの阻害を含む様々な活性を有すると、以前に特徴解析された。これらの活性および様々な疾患および症状の処置におけるそれらの使用は、例えば、ＷＯ２００５／００９９６１に開示されている。

慢性心不全（ＣＨＦ）は、西洋社会にとって、不気味な長期の予後および主要な経済的重要性を伴う臨床的な症候群である。米国および欧州で、１５００−１８００万人を超えるＣＨＦ患者がいる（Bonney. Cardiovascular disease therapeutics: market outlook 2004-2008. SCRIP Reports, PJB Publications Ltd, 2004）。

過去十年にその管理においてなされた重要な進歩にも拘わらず、心不全（ＨＦ）は、診断の４年以内に患者の５０％が死亡する長期の予後を伴うままである。ＣＨＦ発症の主要な医学的原因は、患者の５４−７０％において冠動脈心疾患である。症例の大部分で、この発症は、心筋梗塞のような初期の虚血事象により誘発される。集団の継続的加齢、および、より多くの患者が急性心筋梗塞で生存することが、罹患人口を罹患率１−２％に高めるのに寄与している。第２の心不全発症の主原因は、患者の持続性の高血圧症によるものである。

β−遮断薬、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩアンタゴニストおよびアルドステロン阻害剤のようないくつかのタイプの薬剤が、心不全の処置に有用であると証明されてきた。

本発明は、式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を含む、心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理のための医薬組成物を提供する。

本発明は、例えば、式Ｉのジアリールウレア化合物および場合によりさらなる治療剤、それらの医薬的に許容し得る塩、およびそれらの誘導体などを投与することにより、使用できる。

式Ｉの構造を有する化合物、その医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物およびプロドラッグは、ジアステレオ異性体（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の両方）を含めて、集合的に本明細書において「式Ｉの化合物」と呼ばれる。

式（Ｉ）は、以下の通りである：

化合物、塩などの単語の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味すると解される。

本発明は、また、本明細書に開示の化合物の有用な形態、例えば、医薬的に許容し得る塩、代謝物およびプロドラッグにも関する。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の、比較的非毒性な無機または有機酸付加塩を表す。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 参照。医薬的に許容し得る塩には、塩基として機能する主要な化合物を、無機または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成させることにより得られるものが含まれる。医薬的に許容し得る塩には、また、主要な化合物が酸として機能し、適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものも含まれる。当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩は、化合物を適当な無機または有機酸と、数々の既知方法のいずれかで反応させることにより製造し得ることを、さらに認識するであろう。あるいは、アルカリおよびアルカリ土類金属塩を、本発明の化合物を適当な塩基と様々な既知方法で反応させることにより製造する。

本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、無機または有機の酸または塩基から、当分野で周知の手段により形成される、常套の非毒性の塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。

塩基の塩には、カリウムおよびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル；および、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アリールまたはアラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル、および、他の一置換ハロゲン化アラルキル、または、多置換ハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化し得る。

本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子が固体状態で錯体を形成している化合物の形態であり、例えば、エタノールおよびメタノールが含まれるがこれらに限定されない。水和物は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特別な形態である。

ある種の薬理的に活性な物質は、不安定な官能基でさらに改変でき、それは、インビボ投与後に切り取られて親の活性物質と医薬的に不活性な誘導体化基をもたらす。一般的にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を使用して、例えば、活性物質の物理化学的特性を変更し、活性物質を特定の組織に標的化し、活性物質の薬物動態学的および薬力学的特性を変更し、そして、望まれない副作用を低減することができる。本発明のプロドラッグには、例えば、良好に耐容され、医薬的に許容し得るエステルである本発明の適当な化合物のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルを含むアルキルエステルが含まれる。フェニル−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルなどのさらなるエステルを使用し得るが、メチルエステルが好ましい。

他のプロドラッグを合成するのに使用できる方法は、この主題に関する以下の総説に記載されており、これらの合成方法の説明について、これらを出典明示により本明細書の一部とする：
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.

本発明の化合物の代謝物には、１個またはそれ以上の窒素がヒドロキシ基で置換されている式Ｉの化合物の酸化誘導体が含まれる；それには、当分野で１−オキソ−ピリジンと呼ばれる、ピリジン基の窒素原子がオキシド形態である誘導体、または、当分野で１−ヒドロキシ−ピリジンと呼ばれる、ヒドロキシ置換基を有する誘導体が含まれる。

一般的製造方法
本発明の化合物は、例えば以下の公開された国際出願ＷＯ２００５／００９９６１に記載の、既知の化学反応および方法の使用により製造し得る。

さらなる治療剤
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、さらなる治療剤と組み合わせて使用できる。本発明のさらなる目的は、特に上述および後述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる治療剤を含有する医薬である。このために適する組合せの活性物質として、例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤およびチアジド類およびチアジド様利尿剤；
・陽性変力活性化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、および、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド）、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；

・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ（vasopeptidase）阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏ−キナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる活性物質；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ−、ＰＰＡＲ−ガンマ−および／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する活性物質。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamid）、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。

抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アセチルサリチル酸、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。

血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害剤、例えば、そして好ましくは、オマパトリラトまたはＡＶＥ−７６８８と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノン酸カリウムと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。

脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（avant）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性没食子酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（cholestagel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、没食子酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。

適応症
本発明による化合物および組合せは、心不全およびそれに関連する疾患の予防および／または処置のための医薬の製造に使用できる。また、本発明は、本発明による有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することを含む、心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防および管理方法を提供する。「有効量」は、所望の結果を達成するために、例えば、疾患または症状を処置、予防または管理するために有用である、化合物の量である。これに関して、標的適応症として、例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：急性および慢性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管性疾患、末梢循環障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫形成、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫、および、例えば血栓溶解処置、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術後の再狭窄。

本発明の意味では、心不全の用語は、また、右心不全、左心不全、全体的心不全（global insufficiency）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓の蓄積症（cardiac storage disease）、拡張期心不全および収縮期心不全などの、より特定された、または関連する疾患の形態も含む。

本発明によると、用語「処置」は、症状の発症後の医薬組成物の投与を表し、一方、「予防」は、特にリスクのある患者に対する、症状の発症前の投与を表す。用語「管理」は、疾患に罹患した患者におけるその疾患の再発の予防を包含する。

投与
本発明の化合物または薬物の組合せは、例えば、経口で、非経腸で、経腸で、静脈内に、腹腔内に、局所に、経皮（例えば、任意の標準的パッチを使用する）で、眼に、鼻腔に、局所で、非経口で、例えばエアロゾルで、吸入で、皮下に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、膣に、動脈内に、そして、くも膜下腔内になどを含む、任意の有効な経路により、任意の形態で投与できる。それらは、単独で、または、活性または不活性な任意の成分と組み合わせて、投与できる。
好ましいのは、経口投与である。

本発明の化合物または薬物の組合せは、既知の方法で通常の製剤に変換でき、これらは、液体または固体製剤、例えば、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアロゾル並びに乳剤であり得る。
経口投与用の固体製剤の例は、米国仮出願番号６０／６０５,７５２に記載されている。

本発明の組合せは、任意の時間および任意の有効な形態で投与できる。例えば、化合物は、同時に、例えば、単一の組成物または投薬単位（例えば、両方の組成物を含有する丸剤または液剤）として投与できるか、または、それらは、分離した組成物として、しかし同時に、投与できる（例えば、一方の薬物を静脈内に投与し、他方を経口または筋肉内に投与する）。連続的に異なる時間に薬物を投与することもできる。物質を従来法で製剤化し、例えば、１２時間、２４時間の延長された期間にわたり所望の放出速度を達成できる。これは、適する代謝半減期を有する物質および／またはそれらの誘導体を使用することにより、かつ／または、制御放出製剤を使用することにより、達成できる。

薬物の組合せは相乗的であり得、例えば、その場合、薬物の協同的作用は、組み合わされた効果がそれらの個々の効果の代数的合計よりも大きいようなものである。従って、少ない量の薬物を投与して、例えば、毒性または他の有害もしくは望まれない作用を低減することができ、かつ／または、物質が単独で投与される場合に使用されるのと同じ量を使用するが、より大きい効力を達成することができる。

本発明の化合物または薬物の組合せは、さらに、任意の他の適する添加物または医薬的に許容し得る担体と組み合わせることができる。そのような添加物には、既に言及された物質のいずれも、並びに、常套に使用されるもののいずれも、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002）に記載のものが含まれる。これらは、本明細書において、それらが活性薬物と組み合わせられ、治療目的で安全に対象に投与され得ることを示すために、「医薬的に許容し得る担体」と呼ばれ得る。

加えて、本発明の化合物または薬物の組合せは、上述の疾患および／または症状のいずれかの処置に利用される他の活性物質または他の治療剤と共に投与できる。

本発明による他の治療には、例えば、電気的刺激、鍼治療、磁気治療またはポリウレタンフィルムの局所使用などの物理または機械的治療が含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、また、疾患または障害の処置に有用な、少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の上記の他の治療剤の組合せも提供する。本発明の目的上、「組合せ」には、以下のものが含まれる：
−少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する単一の組成物または投与形；
−同時または連続的に投与されるべき少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する組合せパック；
−単位用量または独立単位用量として相互に分離して包装された少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含み、それらが同時または連続的に投与されるとの指示書を含むか、または含まない、キット；および、
−同時または連続的に投与されると、協同して治療効果、例えば、同じ疾患の処置、を達成する、少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤の分離した独立の投与形。

組合せの各物質の投与量は、所望の治療活性を提供するために、他方および／または疾患のタイプおよび／または疾患の状態を参照して選択できる。例えば、組合せ中の活性物質は、固定された組合せで存在および投与できる。「固定された組合せ」は、本明細書で、成分が所望の効力を提供する固定された比率で存在する医薬形を意味すると企図している。これらの量は、特定の患者のために日常的に決定でき、ここで、適当な投与量を選択するために様々なパラメーター（例えば、疾患のタイプ、患者の年齢、疾患の状態、患者の健康、体重など）が利用されるか、または、量は比較的標準的なものであり得る。

投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の様式および時間、処置期間、処置される患者の年齢、性別および全般的状態、処置される症状の性質および程度、薬物代謝および排出の速度、起こり得る薬物の組合せおよび薬物−薬物相互作用などの考慮事項によって、幅広く変動し得る。

好ましいのは、２０ないし２０００ｍｇ、好ましくは４０ないし８００ｍｇ、より好ましくは５０ないし６００ｍｇの式Ｉの化合物の量である。

特に好ましいのは、医薬組成物中に、２０ないし３０００ｍｇ、好ましくは５０ないし１５００、より好ましくは６０ないし１０００ｍｇの４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの量である。

本発明の他の実施態様では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤と、当業者が彼らの職業的判断により決定できる量で、組み合わせて投与する。

本発明による医薬組成物は、１日に１回またはそれ以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与する。好ましいのは、経口経路による投与である。各投与において、同時に摂取される錠剤またはカプセル剤の数は、２個を超えるべきではない。

それにも拘わらず、体重、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、特定された量から逸脱することが有利な場合があり得る。例えば、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、特定された上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日にわたる数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。

組合せは、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含むことができ、それは、いずれかの化合物が単独で使用されるときよりも大きい治療効力を達成する。

組合せ中の各化合物の相対比は、それらの各々の作用メカニズムおよび疾患の生物学に基づいて選択することもできる。各化合物の相対比は、幅広く変動でき、本発明は、式Ｉの化合物および他の治療剤の量を、一方がより多い量で存在するように日常的に調節できる組合せを含む。

組合せの１種またはそれ以上の物質の放出は、必要に応じて、単一の投与形、組合せパック、キット中にあるとき、または、分離した独立の投与形にあるとき、所望の治療活性を提供するために制御することもできる。

好ましいのは、式Ｉの化合物、並びに、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、キナーゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せである。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、並びに、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルおよびエポプロステノールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せを使用する。最も好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよびボセンタンまたはバルデナフィルを含む組合せを使用する。

実施例：
本発明による化合物および薬物の組合せの効果を、インビボで、圧力に誘導される心不全のマウスモデルで試験する。
方法：圧力に誘導される心不全（ＴＡＣ）
手術：８週齢のマウスを、イソフルランを満たした箱の中で２−３分間にわたり予め麻酔し、次いで、挿管する（自社製作のチューブ）。
マウスを加熱パネルの右側に置き、チューブを換気ポンプ（Mini Vent Type 845, Hugo Sachs Electronic）に連結する。それは、マウスのさらなるイソフルラン（１.５％）による換気を可能にする。

マウスを手術のために調製する：眼を Bepanthen^{（登録商標）}軟膏（デクスパンテノールを含有する医薬用軟膏）で湿らせ、手術野の毛を剃り、消毒し、マウスを右側臥位でテープで固定する。
皮膚の切開は、左肘の約２ｍｍ後ろに位置し、長さ５ｍｍであり、垂直方向である。胸筋を肋骨まで切り離す。開創器を第二肋骨と第三肋骨の間に置き、胸腺を可視化する。胸腺を横に押した後、大静脈、肺動脈および大動脈を両方の動脈分岐部と共に露出させる。湾曲した研磨した血管カテーテルを利用して、結紮糸を両動脈分岐部の間の動脈の周りに置く。副子を利用して、動脈を直径０.６ｍｍに締め付ける。
偽手術マウスにより、同じ手順を実施するが、動脈を締め付けない。

それらが目覚める前に、マウスに５ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇｓｃ Rimadyl^{（登録商標）}（Pfizer, Carprofen）を与え、創傷を９％ＮａＣｌで清浄化し、抗生物質の軟膏で覆い（Neomycin^{（登録商標）}軟膏）、Bepanthen^{（登録商標）}軟膏を眼から除去する。
麻酔から覚めた後、チューブを取り除き、マウスを加熱パネルで温めたケージに、少なくとも半時間置く。

マウスを３つの群に分ける（ｎ＝１０−１２）：
偽手術し、媒体で処置
媒体処置のプラセボ
４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド

物質を１０％エタノール、４０％ Solutol および５０％水に溶解する。
適用量：１０ｍｌ／ｋｇ／ｄｐｏ
処置：手術の１日後に開始し、４週間
４週間の処置後、血行動態測定を実施し、マウスを殺す。
血行動態測定：イソフルランを満たした箱の中でマウスを２−３分間にわたり予め麻酔し、続いて、麻酔マスクに固定する（連続的な１.５％イソフルラン流、マウスの自発呼吸による）。加熱パネル上にマウスを仰向けに置く。

咽頭の毛を剃り、皮膚を正中線で切開する。右頸動脈を準備し、頭側で結紮する。チップカテーテル（tip-catheter）(Millar Micro-Tip-Transducer, 1.0 oder 1.4 French, Firma HSE）を右頸動脈に導入し、左心室に押し進め、固定する。そこで、左心室圧を数分間（定常状態に達した後）そのカテーテルで記録し、Millar Chart 5 ソフトウエアにより分析する。測定後に血液サンプルを採取する。最後に、器官（心臓、肺、肝臓、右腎）を回収する。

実施例１：４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとポリビニルピロリドンの４：１共沈殿製剤固体分散物の製造
蓋のないバイアル中の遊離塩基としての４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド１部を、ポリビニルピロリドン（PVP-25 / Kollidon 25）４部と混合し、全ての粉末が溶解するまで、十分量のアセトンとエタノールの１：１混合物に溶解した。蓋のないバイアルを４０℃に設定した真空オーブンに入れ、少なくとも２４−４８時間乾燥させた。

Claims

心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の使用であって、該式Ｉの化合物が、

である、使用。
心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理が、急性および慢性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管性疾患、末梢循環障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫などの浮腫形成、および、血栓溶解処置、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術の後などの再狭窄からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理が、右心不全、左心不全、全体的心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓の蓄積症、拡張期心不全および収縮期心不全からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉの化合物、並びに、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、利尿剤、陽性変力活性化合物、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、ナトリウム利尿ペプチド、カルシウム感受性増強薬、ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、抗血栓作用を有する物質、血圧を下げる活性物質、脂質代謝を改変する活性物質、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、線維素溶解促進性物質、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、Ｘａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体、ビタミンＫアンタゴニスト、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよびコレステロール合成阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を含む組合せ。
請求項４に記載の組合せを含む医薬組成物。
心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理のための、請求項５に記載の医薬組成物。
心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理が、急性および慢性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管性疾患、末梢循環障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫などの浮腫形成、および、血栓溶解処置、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術の後などの再狭窄からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理が、右心不全、左心不全、全体的心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓の蓄積症、拡張期心不全および収縮期心不全からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理を必要としている対象において、心不全および／またはそれに関連する疾患を処置、予防または管理する方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体を投与することを含み、該式Ｉの化合物が、

である、方法。
式Ｉの化合物が、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、利尿剤、陽性変力活性化合物、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、ナトリウム利尿ペプチド、カルシウム感受性増強薬、ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、抗血栓作用を有する物質、血圧を下げる活性物質、脂質代謝を改変する活性物質、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、線維素溶解促進性物質、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、Ｘａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体、ビタミンＫアンタゴニスト、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよびコレステロール合成阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせられる、請求項９に記載の方法。