JP5084736B2

JP5084736B2 - 肺高血圧を処置するためのジアリールウレア

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Publication number: JP5084736B2
Application number: JP2008539299A
Authority: JP
Inventors: ペーター・ザントナー; ハンナ・ティネル; ヨアヒム・ヒュッター; ベルント・リードル; マルティナ・クライン
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2005-11-10
Filing date: 2006-10-30
Publication date: 2012-11-28
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Description

本発明は、肺高血圧を処置、予防または管理するための、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物および組合せに関する。

ジアリールウレア化合物、例えば、例えばＵＳ２００５００３８０８０に記載の４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドは、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８および／またはｆｌｔ−３キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する、強力な抗癌および抗血管新生剤である。これらのジアリールウレア化合物は、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路、ｒａｆキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼの阻害を含む様々な活性を有すると、以前に特徴解析された。これらの活性および様々な疾患および症状の処置におけるそれらの使用は、例えば、ＷＯ２００５／００９９６１に開示されている。

肺高血圧は、肺動脈圧の持続的上昇を特徴とする疾患のことである（L.J. Rubin, The New England Journal of Medicine,1997, 336(2), 111）。現在の肺高血圧の処置は、疾患の段階および機構に依存する。肺高血圧の典型的な処置には、抗凝血、酸素補給、常套の血管拡張治療、移植および外科的治療が含まれる。肺高血圧の処置のために現在使用されている治療剤には、例えばカルシウムチャネル遮断薬および肺血管拡張剤が含まれる。

本発明は、式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を含む、肺高血圧の処置、予防または管理のための医薬組成物を提供する。

本発明は、例えば、式Ｉのジアリールウレア化合物および場合によりさらなる治療剤、それらの医薬的に許容し得る塩、およびそれらの誘導体などを投与することにより、使用できる。

式Ｉの構造を有する化合物、その医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物およびプロドラッグは、ジアステレオマー形（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の両方）を含めて、集合的に本明細書において「式Ｉの化合物」と呼ぶ。

式（Ｉ）は、以下の通りである：

化合物、塩などの単語の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味すると解される。

本発明は、また、本明細書に開示の化合物の有用な形態、例えば医薬的に許容し得る塩、代謝物およびプロドラッグなどにも関する。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の、比較的非毒性な無機または有機酸付加塩を表す。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 参照。医薬的に許容し得る塩には、塩基として機能する主要な化合物を、無機または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成させることにより得られるものが含まれる。医薬的に許容し得る塩には、また、主要な化合物が酸として機能し、適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものも含まれる。当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩は、化合物を適当な無機または有機酸と、数々の既知方法のいずれかで反応させることにより製造し得ることを、さらに認識するであろう。あるいは、アルカリおよびアルカリ土類金属塩を、本発明の化合物を適当な塩基と様々な既知方法で反応させることにより製造する。

本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、無機または有機の酸または塩基から、当分野で周知の手段により形成される、常套の非毒性の塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。

塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル；および、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アリールまたはアラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル、および、他の一置換ハロゲン化アラルキル、または、多置換ハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化し得る。

本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子が固体状態で錯体を形成している化合物の形態であり、例えば、エタノールおよびメタノールが含まれるがこれらに限定されない。水和物は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特別な形態である。

ある種の薬理的に活性な物質は、不安定な官能基でさらに改変でき、それは、インビボ投与後に切り取られて親の活性物質と医薬的に不活性な誘導体化基をもたらす。一般的にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を使用して、例えば、活性物質の物理化学的特性を変更し、活性物質を特定の組織に標的化し、活性物質の薬物動態学的および薬力学的特性を変更し、そして、望まれない副作用を低減することができる。本発明のプロドラッグには、例えば、良好に耐容され、医薬的に許容し得るエステルである本発明の適当な化合物のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルを含むアルキルエステルが含まれる。フェニル−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルなどのさらなるエステルを使用し得るが、メチルエステルが好ましい。

他のプロドラッグを合成するのに使用できる方法は、この主題に関する以下の総説に記載されており、これらの合成方法の説明について、これらを出典明示により本明細書の一部とする：
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.

本発明の化合物の代謝物には、１個またはそれ以上の窒素がヒドロキシ基で置換されている式Ｉの化合物の酸化誘導体が含まれる；それには、当分野で１−オキソ−ピリジンと呼ばれる、ピリジン基の窒素原子がオキシド形態である誘導体、または、当分野で１−ヒドロキシ−ピリジンと呼ばれる、ヒドロキシ置換基を有する誘導体が含まれる。

一般的製造方法
本発明の化合物は、例えば以下の公開された国際出願ＷＯ２００５／００９９６１に記載の、既知の化学反応および方法の使用により製造し得る。

さらなる治療剤
本発明による式Ｉの化合物は、肺高血圧を処置、予防または管理するために現在使用されているさらなる治療剤、例えば、限定ではないが、抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤などと、組み合わせることができる。

抗凝血剤の例には、例えば、血栓症および血栓塞栓症のリスクが高い肺高血圧患者の処置に有用なワーファリンが含まれるが、これらに限定されない。

カルシウムチャネル遮断薬の例には、右心カテーテル挿入のある血管反応性の患者に特に有用な、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピンおよびニフェジピンが含まれるが、これらに限定されない。

血管拡張剤の例には、例えば、プロスタサイクリン、エポプロステノール、トレプロスチニルおよび一酸化窒素（ＮＯ）が含まれるが、これらに限定されない。

ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、特に、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えばタダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルが含まれるが、これらに限定されない。

エンドセリンアンタゴニストの例には、例えば、ボセンタンおよびシタキセンタン（sitaxentan）、好ましくはボセンタンが含まれるが、これらに限定されない。

プロスタサイクリン類似体の例には、例えば、イロメジン（ilomedin）、トレプロスチニルおよびエポプロステノールが含まれるが、これらに限定されない。

脂質低下剤の例には、例えば、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、イタバスタチン（itavastatin）、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２およびセリバスタチンなどのＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。

利尿剤の例には、例えば、末梢性浮腫の管理に特に有用なクロルタリドン、インダパミド、ベンドロフルメチアジド、メトラゾン、シクロペンチアジド、ポリチアジド、メフルシド、キシマピド（ximapid）、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドが含まれるが、これらに限定されない。

肺動脈圧を下げる他の治療剤の例には、例えば、ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、シラザプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、キナプリル、モエキシプリル、リシノプリルおよびペリンドプリル、または、ＡＴＩＩ阻害剤、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エンブサルタン（embusartan）、バルサルタンおよびテルミサルタン、または、イロプロスト、ベタプロスト（betaprost）、Ｌ−アルギニン、オマパトリラト、安静時または運動誘発性低酸素血症の患者で特に有用な酸素、または、右室不全の患者における右心室機能の改善に特に有用なジゴキシンが含まれるが、これらに限定されない。

さらに、本発明の化合物および組合せは、キナーゼ阻害剤および／またはエラスターゼ阻害剤と組み合わせることができる。

キナーゼ阻害剤の例には、例えば、ＢＭＳ−３５４８２５、カネルチニブ（canertinib）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプタニブ（pegaptanib）、ペリチニブ（pelitinib）、セマキサニブ（semaxanib）、タンズチニブ（tandutinib）、チピファルニブ（tipifarnib）、バタラニブ、ロニダミン、ファスジル、レフルノミド、ボルテゾミブ、イマチニブ、エルロチニブおよびグリベックが含まれるが、これらに限定されない。好ましいのは、グリベックである。

適応症
本発明による化合物および組合せは、肺高血圧の処置、予防および管理のための医薬の製造に使用できる。また、本発明は、有効量の本発明による少なくとも１種の式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することを含む、肺高血圧の処置、予防および管理方法を提供する。「有効量」は、所望の結果を達成するために、例えば、疾患または症状を処置、予防または管理するために有用である、化合物の量である。

本発明によると、用語「肺高血圧」には、原発性肺高血圧、二次性肺高血圧、家族性肺高血圧、孤発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、肺動脈性、肺動脈高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、叢生成性（plexogenic）肺動脈症、および、左室機能不全、僧帽弁膜症、収縮性心膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性過換気症（alveolarhyperventilation disorder）、高地への長期曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形性、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に付随または関連する肺高血圧が含まれるが、これらに限定されない。

軽度（例えば、安静時の平均血圧約２０−３０ｍｍＨｇの上昇を伴う）；中程度（例えば、安静時の３０−３９ｍｍＨｇの上昇を伴う）；および重度（例えば、安静時の４０ｍｍＨｇまたはそれ以上の上昇を伴う）を含むがこれらに限定されない、いかなる形態の肺高血圧も、本発明に従い処置できる。

肺高血圧には、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）が含まれ、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）、家族性ＰＡＨ（ＦＰＡＨ）が含まれる。the Evian Nomenclature and Classification of pulmonary hypertension (PH) (1998) および the Revised Nomenclature and Classification of PH (2003) を含む、肺高血圧のいくつかの分類システムが公表された。Lewis et al., Chest, 2004, 126, 73-10 参照、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。これらの分類スキームで列挙されたいかなる疾患ＰＨも、本発明に従い、処置、管理または予防できる。ＰＨのリスク因子および診断基準は、McGoon et al., Chest, 126, 14-34, 2004 に記載されており、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。

以下のリストは、the Third World Conference on Pulmonary Hypertension で提唱された２００３年の分類である：ＰＡＨ、ＩＰＡＨ、ＦＰＡＨ、膠原血管病、先天性全身−肺シャント（systemic to pulmonary shunt）（大きい、小さい、修復された、または修復されていない）、門脈圧亢進症、薬物および毒物、その他（糖原貯蔵障害、ゴーシェ病、遺伝性出血性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性疾患、脾摘出）、重大な静脈または毛細血管の併発を伴うもの、肺静脈高血圧、肺毛細血管腫症、肺静脈高血圧、左側心房心室疾患、左側心臓弁膜症、低酸素血症、ＣＯＰＤ、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性低換気症、高地への長期曝露、慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因するＰＨ、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、外来物質）、サルコイドーシス、組織球症Ｘ、リンパ管血管腫症、肺血管の圧迫症（アデノパシー、腫瘍、線維化縦隔炎）を伴う肺高血圧。

上述の障害のいずれも、肺高血圧のリスクの上昇を伴い得、例えば、先天性心疾患（例えば、アイゼンメンゲル症候群）；左心疾患；肺静脈疾患（例えば、肺静脈および細静脈を狭窄または閉塞する繊維組織）；肺動脈疾患；肺胞性低酸素症を引き起こす疾患；線維性肺疾患；ウィリアムズ症候群；静脈内薬物乱用傷害を有する対象；肺血管炎（ウェゲナー、グッドパスチャーおよびチャーグ・ストラウス症候群など）；肺気腫；慢性気管支炎；脊柱後側弯症；嚢胞性線維症；肥満−過換気および睡眠時無呼吸症；肺線維症；サルコイドーシス；珪肺症；ＣＲＥＳＴ（皮膚の石灰沈着、レイノー現象；食道運動障害；強指症および末梢血管拡張症）および他の結合組織疾患を有する対象を含む。例えば、ＢＭＰＲ２突然変異（骨形成タンパク質受容体ＩＩ）を有する対象は、ＦＰＡＨを得る生涯リスク１０−２０％を有する。遺伝性出血性末梢血管拡張症を有する対象、特にＡＬＫ１に突然変異を保有する者は、ＩＰＡＨのリスクにあるとも明らかにされた。McGoon et al., Chest, 2004, 126, 14-34 参照。

本発明によると、用語「処置」は、肺高血圧の症状の発症後の医薬組成物の投与を表し、一方、「予防」は、特に肺高血圧のリスクのある患者に対する、症状の発症前の投与を表す。用語「管理」は、肺高血圧を罹患した患者における肺高血圧の再発の予防を包含する。

投与
本発明の化合物または薬物の組合せは、例えば、経口で、非経腸で、経腸で、静脈内に、腹腔内に、局所に、経皮（例えば、任意の標準的パッチを使用する）で、眼に、鼻腔に、局所で、非経口で、例えばエアロゾルで、吸入で、皮下に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、膣に、動脈内に、そして、くも膜下腔内になどを含む、任意の有効な経路により、任意の形態で投与できる。それらは、単独で、または、活性または不活性な任意の成分と組み合わせて、投与できる。
好ましいのは、経口投与である。

本発明の化合物または薬物の組合せは、既知の方法で、通常の製剤に変換でき、これらは、液体または固体製剤、例えば、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアロゾル並びに乳剤であり得る。
経口投与用の固体製剤の例は、米国仮出願番号６０／６０５,７５２に記載されている。

本発明の組合せは、任意の時間および任意の有効な形態で投与できる。例えば、化合物は、同時に、例えば、単一の組成物または投薬単位（例えば、両方の組成物を含有する丸剤または液剤）として、投与できるか、または、それらは、分離した組成物として、しかし同時に、投与できる（例えば、一方の薬物を静脈内に投与し、他方を経口または筋肉内に投与する）。連続的に異なる時間に薬物を投与することもできる。物質を従来法で製剤化し、例えば、１２時間、２４時間の延長された期間にわたり所望の放出速度を達成できる。これは、適する代謝半減期を有する物質および／またはそれらの誘導体を使用することにより、かつ／または、制御放出製剤を使用することにより、達成できる。

薬物の組合せは、例えば、薬物の協同的作用が、組み合わされた効果がそれらの個々の効果の代数的合計よりも大きいものである場合、相乗的であり得る。従って、少ない量の薬物を投与して、例えば、毒性または他の有害もしくは望まれない作用を低減し、かつ／または、物質が単独で投与される場合に使用されるのと同じ量を使用するが、より大きい効力を達成することができる。

本発明の化合物または薬物の組合せは、さらに、任意の他の適する添加物または医薬的に許容し得る担体と組み合わせることができる。そのような添加物には、既に言及された物質のいずれも、並びに、常套に使用されるもののいずれも、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002）に記載のものが含まれる。これらは、本明細書において、それらが活性薬物と組み合わせられ、治療目的で安全に対象に投与され得ることを示すために、「医薬的に許容し得る担体」と呼ばれ得る。

加えて、本発明の化合物または薬物の組合せは、上述の疾患および／または症状のいずれかの処置に利用される他の活性物質または他の治療剤と共に投与できる。

本発明による他の治療には、例えば、電気的刺激、鍼治療、磁気治療またはポリウレタンフィルムの局所使用などの物理または機械的治療が含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、また、疾患または障害の処置に有用な、少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の上記の他の治療剤の組合せも提供する。本発明の目的上、「組合せ」には、以下のものが含まれる：
−少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する単一の組成物または投与形；
−同時または連続的に投与されるべき少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する組合せパック；
−単位用量または独立単位用量として相互に分離して包装された少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含み、それらが同時または連続的に投与されるとの指示書を含むか、または含まない、キット；および、
−同時または連続的に投与されると、協同して治療効果、例えば、同じ疾患の処置、を達成する、少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤の分離した独立の投与形。

組合せの各物質の投与量は、所望の治療活性を提供するために、他の疾患および／または疾患のタイプおよび／または疾患の状態を参照して選択できる。例えば、組合せ中の活性物質は、固定された組合せで存在および投与できる。「固定された組合せ」は、本明細書で、成分が所望の効力を提供する固定された比率で存在する医薬形を意味すると企図している。これらの量は、特定の患者のために日常的に決定でき、ここで、適当な投与量を選択するために様々なパラメーター（例えば、疾患のタイプ、患者の年齢、疾患の状態、患者の健康、体重など）が利用されるか、または、量は比較的標準的であり得る。

投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の様式および時間、処置期間、年齢、性別、および処置される患者の全般的状態、処置される症状の性質および程度、薬物代謝および排出の速度、起こり得る薬物の組合せおよび薬物−薬物相互作用などの考慮事項によって、幅広く変動し得る。

好ましいのは、２０ないし２０００ｍｇ、好ましくは４０ないし８００ｍｇ、より好ましくは５０ないし６００ｍｇの式Ｉの化合物の量である。

特に好ましいのは、医薬組成物中に、２０ないし３０００ｍｇ、好ましくは５０ないし１５００、より好ましくは６０ないし１０００ｍｇの４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの量である。

本発明の他の実施態様では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤と、当業者が彼らの職業的判断により決定できる量で、組み合わせて投与する。

本発明による医薬組成物は、１日に１回またはそれ以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与する。好ましいのは、経口経路による投与である。各投与において、同時に摂取される錠剤またはカプセル剤の数は、２個を超えるべきではない。

それにも拘わらず、体重、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、特定された量から逸脱することが有利な場合があり得る。例えば、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、特定された上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日にわたる数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。

組合せは、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含むことができ、それは、いずれかの化合物が単独で使用されるときよりも大きい治療効力を達成する。組合せは、各物質を単独で使用すると治療効果が観察されない場合に、または、組合せを投与すると効果の増強が観察される場合に、肺高血圧の処置、予防または管理に有用であり得る。

組合せ中の各化合物の相対比は、それらの各々の作用メカニズムおよび疾患の生物学に基づいて選択することもできる。各化合物の相対比は、幅広く変動でき、本発明は、式Ｉの化合物および他の治療剤の量を、一方がより多い量で存在するように日常的に調節できる、肺高血圧を処置、予防または管理するための組合せを含む。

組合せの１種またはそれ以上の物質の放出は、必要に応じて、単一の投与形、組合せパック、キット中にあるとき、または、分離した独立の投与形にあるとき、所望の治療活性を提供するために制御することもできる。

好ましいのは、式Ｉの化合物、並びに、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、キナーゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せである。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、並びに、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルおよびエポプロステノールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せを使用する。最も好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよびボセンタンまたはバルデナフィルを含む組合せを使用する。

実施例：
本発明による化合物および薬物の組合せの効果を、単離されたラット肺動脈においてインビトロで、そして、モノクロタリンで処理した肺高血圧のラットにおいてインビボで試験する。

摘出された小肺動脈
オスの Wistar ラット（２５０−３００ｇ）をエーテルで麻酔し、肺を取り出す。左肺動脈の血管を切取り、以下の組成（ｍｍｏｌ／ｌ表記）の氷冷 Krebs-Henseleit（ＫＨ）バッファーに入れる：ＮａＣｌ１１２、ＫＣｌ５.９、ＣａＣｌ_２２.０、ＭｇＣｌ_２１.２、ＮａＨ_２ＰＯ_４１.２、ＮａＨＣＯ_３２５、グルコース１１.５および場合により１０^−１０ないし１０^−４ｍｏｌ／ｌの濃度の試験化合物／組合せ。

等張性張力を測定するために、長さ２ｍｍの輪状切片を、小型血管チャンバーミオグラフに載せる。２本のワイヤー（直径４０μｍ）を、切片の管腔を通して導入し、Mulvany および Halpern (Circulation Research 1977; 41:19-26）により記載された方法に従って取り付ける。酸素添加したＫＨ溶液中、３７℃、ｐＨ＝７.４で３０分間の平衡化期間後、３０ｍｍＨｇの血管壁外からの圧力によって生じる圧に等しい受動的張力に曝された場合の９０％に切片の内周径を設定することによる、切片の内周径−壁張力の比に基づき決定される能動的張力の発生に最適な管腔径に、切片を引き伸ばす。

その後、切片をＫＨ溶液で３回洗浄し、３０分間平衡化のために静置する。次いで、先ず高Ｋ^＋溶液（１２０ｍｍｏｌ／ｌＫ^＋−ＫＨ溶液、これは、ＮａＣｌがＫＣｌにより等モル濃度で置き換えられていることを除き、ＫＨ溶液と同一である）に曝すことにより、切片の収縮性を試験する。

次いで、血管を、Ｋ^＋（５０ｍｍｏｌ／ｌ）ＫＨ溶液を使用して予め収縮させる。収縮が安定したら、試験化合物／組合せの累積的用量応答曲線を構築する。Ｋ^＋（５０ｍｍｏｌ／ｌ）ＫＨ溶液により誘導される安定した収縮を、張力１００％と定義する。弛緩を、張力の百分率で表す。

モノクロタリン処理ラットの肺動脈圧
オスの Sprague Dawley ラット（２５０−３００ｇ）を、モノクロタリン６０ｍｇ／ｋｇにより皮下で処理する（＝０日）。モノクロタリン注射処理後１４日目に、試験化合物／組合せを投与する。２８日目に、血行動態パラメーター、即ち、右室圧、全身の血圧、心拍数、動脈および静脈の酸素飽和度を測定し、非処置対照動物と比較する。

結果：
モノクロタリン（ＭＣＴ）処理ラットは、ランダム化され、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド３ｍｇ／ｋｇまたは媒体を、胃管栄養法により、１日１回、中程度の肺動脈高血圧の発症後、ＭＣＴ注射の１４日後に開始して、２８日目まで受容する。ＭＣＴにより誘導される肺動脈高血圧を有する動物では、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドによる処置は、媒体処置動物と比較して、右室肥大を顕著に低減させる（右室／左室＋中隔比、対照：０,２５±０,０１；４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド：０,２８±０,０１、対して、プラセボ：０,６２±０,０２）（平均±ＳＥＭ）。この４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの効果は、動物の生存率の改善と平行する（死亡率、対照：０％；ＢＡＹ７３−４５０６：０％、対して、プラセボ：４０％）。

実施例１：４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとポリビニルピロリドンの４：１共沈殿製剤固体分散物の製造
蓋のないバイアル中の遊離塩基としての４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド１部を、ポリビニルピロリドン（PVP-25 / Kollidon 25）４部と混合し、全ての粉末が溶解するまで、十分量のアセトンとエタノールの１：１混合物に溶解した。蓋のないバイアルを４０℃に設定した真空オーブンに入れ、少なくとも２４−４８時間乾燥させた。

Claims

肺高血圧の処置または予防のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物もしくはジアステレオ異性体の使用であって、該式Ｉの化合物が、

である、使用。
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物もしくはジアステレオ異性体を含む、肺高血圧の処置または予防のための医薬組成物。
少なくとも１種のエラスターゼ阻害剤および／または１種のキナーゼ阻害剤と共に投与するための、請求項２に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤がグリベックである、請求項３に記載の医薬組成物。
抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と共に投与するための、請求項２に記載の医薬組成物。
さらなる治療剤が、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリンアンタゴニストまたはプロスタサイクリン類似体である、請求項５に記載の医薬組成物。
さらなる治療剤が、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルまたはエポプロステノールである、請求項５に記載の医薬組成物。