JP2007169278A - Luts処置用の医薬組合せ - Google Patents
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Abstract
【課題】尿意切迫、頻尿、夜間多尿または切迫尿失禁などの下部尿路症状(LUTS)の処置における薬剤の提供。
【解決手段】PDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストは、LUTSの処置に一緒に用いられた場合、特に有用であることが判明。従ってPDE5阻害剤としてシルディナフィル、タダラフィル、バルディナフィルおよびそれらの薬学的に許容しうる塩。ムスカリンアンタゴニストとしてダリフェナシン、オキシブチニン、トルテロジンソリフェナシンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される二成分製剤を作成。
【選択図】なし
【解決手段】PDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストは、LUTSの処置に一緒に用いられた場合、特に有用であることが判明。従ってPDE5阻害剤としてシルディナフィル、タダラフィル、バルディナフィルおよびそれらの薬学的に許容しうる塩。ムスカリンアンタゴニストとしてダリフェナシン、オキシブチニン、トルテロジンソリフェナシンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される二成分製剤を作成。
【選択図】なし
Description
本発明は、下部尿路症状(LUTS)の処置におけるPDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストの組合せ使用に関する。
LUTSは、貯蔵(刺激性)、排尿時(閉塞性)および排尿後の症状として定義することができる三群の尿路症状を含む。貯蔵症状は、尿意切迫、頻尿、夜間多尿、切迫尿失禁および腹圧性尿失禁を含み、それらは、過活動膀胱(OAB)および良性前立腺増殖症(BPH)に関連することがありうる。排尿時症状は、排尿躊躇、流量不十分、間欠排尿、努責排尿および排尿困難を含む。排尿後症状は、終末尿滴下、排尿後滴下および不完全排尿感覚を含む。
過活動膀胱(OAB)は、切迫尿失禁を伴うまたは伴わない、通常は、頻尿および夜間多尿を伴う尿意切迫として定義される[Abrams et al., Neurourology and Urodynamics 21:167-178 (2002)]。男女におけるOAB有病率は同様であり、米国人の約16%が、その状態に苦しんでいる[Stewart et al, Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2nd International Consulation on Incontinence, July 2001, Paris, France]。
OAB WetおよびOAB Dryという用語は、それぞれ、尿失禁を伴うまたは伴わないOAB患者を示している。最近まで、OABの主症状は、尿失禁であると考えられていた。しかしながら、それら新しい用語の出現で、これは、失禁ではない大多数の患者(すなわち、OAB Dry患者)には、明らかに意味がない。したがって、Liberman et al[‘Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey’; Urology 57(6), 1044-1050, 2001]による最近の研究は、コミュニティ基準標本の米国人の生活の質について、全てのOAB症状の影響を調べた。この研究は、明らかな尿失禁を全く伴わない個々のOAB患者が、対照と比較した場合、生活の質が損なわれているということを示した。
BPHは、急性尿閉、再発性尿路感染症、膀胱結石および腎機能不全などの合併症をもたらすことがありうる慢性進行性疾患である。男性の場合のBPHに関連したLUTSの有病率および平均重症度は、年齢と共に増加する。
BPHは、前立腺体積の増加をもたらし、尿道および膀胱の流出路閉塞、更には、膀胱機能の二次変化を生じる。これの作用は、貯蔵(刺激性)および排尿時(閉塞性)双方の症状によって現れる。
Devan et al[‘Phosphodiesterase inhibition by sildenafil citrate attenuates the learning impairment induced by blockade of cholinergic muscarinic receptors in rats’, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour, vol 79, No 4, December 2004, Pages 691-699]は、クエン酸シルデナフィル(PDE5阻害剤)が、スコポラミン(ムスカリン受容体アンタゴニスト)によって誘発される学習障害を逆転させるであろうかどうか調べる研究を開示している。しかしながら、その694頁と695頁にまたがる段落により明らかであるように、それら二つの化合物は、別々の注射剤で投与され、同一製剤中に存在していなかった。
WO99/02161号は、前立腺疾患の処置におけるPDE1、PDE4およびPDE5の選択的阻害剤の使用を開示している。
EP1020190号は、BPHの処置におけるPDE5阻害剤の使用およびこの目的のためのαアンタゴニストとのそれらの組合せを開示している。
EP1020190号は、BPHの処置におけるPDE5阻害剤の使用およびこの目的のためのαアンタゴニストとのそれらの組合せを開示している。
WO01/27112号およびWO01/27113号は各々、PDE5阻害剤である一連のピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンを開示している。それら化合物は、特に、BPH、膀胱出口閉塞および失禁の処置に必要とされる。
WO99/58478号およびその優先権書類EP0957073号は、フェソテロジン(fesoterodine)[R−(+)−イソ酪酸2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、WO99/58478号の62頁15〜16行を参照されたい]を含めた3,3−ジフェニルプロピルアミンの誘導体を開示している。それら化合物は、特に、尿失禁の処置に必要とされる。
US2001/0044438号は、BPHに関連したLUTSの処置におけるαアドレナリン受容体アンタゴニストおよびムスカリンアンタゴニストの組合せ使用を開示している。
US2004/0180958号(およびそれに相当するWO2004/054560号)は、OABおよび/またはBPHに関連した、尿失禁以外のLUTSの処置におけるα−2−δリガンドの使用を開示している。PDE5阻害剤とのそれらの組合せ使用も、OABおよび/またはBPHに関連したLUTSの処置に開示されている。
WO89/06644号およびそれに相当するEP325571号は、トルテロジン(tolterodine)[(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、実施例22を参照されたい]を含めた3,3−ジフェニルプロピルアミンの群を開示している。それら化合物は、尿失禁の処置に必要とされる。
WO94/11337号は、トルテロジンの代謝によっても形成される(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン(実施例1を参照されたい)を含めた3,3−ジフェニルプロピルアミンの群を開示している。それら化合物は、尿失禁の処置に必要とされる。
過活動膀胱の処置におけるムスカリンアンタゴニストの使用は、Gopalakrishnan et al, ‘Directions in urological research and drug therapies’, Drug News and Perspectives, vol 9, No 14, November 2001 (2001-11) pages 544-550 による会報に記載されている。
US6,642,274号は、前立腺障害を処置する方法であって、いろいろな薬剤を、下部尿路の粘膜に直接的に投与することを含む方法を開示している。その方法での使用について、ホスホジエステラーゼ阻害剤および抗コリン作動薬(「ムスカリンアンタゴニスト」という用語と、しばしば同じ意味に用いられる用語)を含めた7クラスの治療的化合物が示唆されている。更に、このような化合物は、その開示された方法において単独でまたは組合せで用いることができるということが示唆されているが、PDE5阻害剤および抗コリン作動薬の組合せについては、明確に言及されていない。
WO99/65228号は、前立腺を保護すると同時に、男性のテストステロン欠損症の処置に関する。それら組合せは、天然または合成のアンドロゲン;テストステロン5−αレダクターゼ阻害剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含めたいろいろなクラスの化合物より選択される化合物を含有する。
WO01/17480号は、哺乳動物の排尿障害の処置であって、治療的化合物を、下部尿路の粘膜に直接的に投与することを含む処置を開示している。好ましい化合物群は、オータコイド、サイトカイン、化学療法薬、α受容体アンタゴニスト、プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作動薬および鎮痙薬であると述べられている。
ここで、PDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストは、LUTSの処置に一緒に用いられた場合、特に有用であるということが判明した。
したがって、本発明の第一の側面により、医薬製剤であって、
PDE5阻害剤;および
ムスカリンアンタゴニスト
を含む医薬製剤を提供する。
したがって、本発明の第一の側面により、医薬製剤であって、
PDE5阻害剤;および
ムスカリンアンタゴニスト
を含む医薬製剤を提供する。
本発明の第二の側面により、LUTSの処置用薬剤の製造における、PDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストの使用を提供する。
本発明の第三の側面により、LUTSの処置方法であって、このような処置を必要としている患者への、PDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストの同時の、別々のまたは逐次的な投与を含む方法を提供する。
本発明の第三の側面により、LUTSの処置方法であって、このような処置を必要としている患者への、PDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストの同時の、別々のまたは逐次的な投与を含む方法を提供する。
本発明の第四の側面により、医薬製品であって、PDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストを、LUTSの処置における同時の、別々のまたは逐次的な使用のための組合せ調合剤として含む医薬製品を提供する。
本発明のいろいろな側面を、本明細書中において一緒に、「本発明の組合せ」と称する。
最も関心をひく下部尿路症状は、尿意切迫、頻尿、夜間多尿および切迫尿失禁、特に、尿意切迫である。
最も関心をひく下部尿路症状は、尿意切迫、頻尿、夜間多尿および切迫尿失禁、特に、尿意切迫である。
本発明の組合せは、男女双方を処置するのに適しているが、BPHに関連したLUTSは、男性にしか見出されないであろう。
LUTSおよび男性勃起機能不全(MED)双方に苦しむ男性は、本発明の組合せを与えられることによって、MED症状が軽減することもありうる。
LUTSおよび男性勃起機能不全(MED)双方に苦しむ男性は、本発明の組合せを与えられることによって、MED症状が軽減することもありうる。
本発明での使用に適するPDE5阻害剤には、
(i)国際特許出願WO03/000691号;WO02/64590号;WO02/28865号;WO号;WO02/28859号;WO02/38563号;WO02/36593号;WO02/28858号;WO02/00657号;WO02/00656号;WO02/10166号;WO02/00658号;WO01/94347号;WO01/94345号;WO00/15639号およびWO00/15228号に記述されたPDE5阻害剤;
(ii)米国特許第6,143,746号;第6,143,747号および第6,043,252号に記述されたPDE5阻害剤;
(iii)EP0463756号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP0526004号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO93/06104号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO93/07149号に開示された異性体のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;WO93/12095号に開示されたキナゾリン−4−オン;WO94/05661号に開示されたピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン;WO94/00453号に開示されたプリン−6−オン;WO98/49166号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO99/54333号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP0995751号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;WO00/24745号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP0995750号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;WO95/19978号に開示されたヘキサヒドロピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;WO00/27848号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;EP1092719号およびWO99/24433号に開示されたイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジノン;WO93/07124号に開示された二環式化合物;WO01/27112号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO01/27113号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP1092718号に開示された化合物;EP1092719号に開示された化合物;EP1241170号に開示された三環式化合物;WO02/074774号に開示されたアルキルスルホン化合物;WO02/072586号に開示された化合物;WO02/079203号に開示された化合物;およびWO02/074312号に開示された化合物;
(iv)1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン(EP0463756号を参照されたい)としても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP0526004号を参照されたい);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166号を参照されたい);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333号を参照されたい)、3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333号を参照されたい)としても知られる(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジン(WO01/27113号の実施例8を参照されたい)[遊離塩基およびベシレート塩は、特に関心をひく]としても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−イソブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113号の実施例15を参照されたい);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113号の実施例66を参照されたい);5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112号の実施例124を参照されたい);5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112号の実施例132を参照されたい);(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(タダラフィル(tadalafil),IC−351,Cialis(登録商標))、すなわち、WO95/19978号の実施例78および95の化合物、更には、実施例1、3、7および8の化合物;1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られる2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル(vardenafil),LEVITRA(登録商標))、すなわち、WO99/24433号の実施例20、19、337および336の化合物;WO93/07124号の実施例11の化合物(EISAI);Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257 による化合物3および14;4−(4−クロロベンジル)アミノ−6,7,8−トリメトキシキナゾリン;N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル(propxyphenyl)]スルホニル]−1−メチル2−ピロリジンプロパンアミド[「DA−8159」(WO00/27848号の実施例68)];および7,8−ジヒドロ−8−オキソ−6−[2−プロポキシフェニル]−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリンおよび1−[3−[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル]−4−プロポキシフェニル]カルボキサミド;
(v)4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩;(+)−cis−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチルシクロペンタ−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン(furazlocillin);cis−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;1−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩;Pharmaprojects No. 4516(Glaxo Wellcome);Pharmaprojects No. 5051(Bayer);Pharmaprojects No. 5064(Kyowa Hakko;WO96/26940号を参照されたい);Pharmaprojects No. 5069(Schering Plough);GF−196960(Glaxo Wellcome);E−8010およびE−4010(Eisai);Bay−38−3045&38−9456(Bayer);FR229934およびFR226807(Fujisawa);およびSch−51866;および
それらの薬学的に許容しうる塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。
(i)国際特許出願WO03/000691号;WO02/64590号;WO02/28865号;WO号;WO02/28859号;WO02/38563号;WO02/36593号;WO02/28858号;WO02/00657号;WO02/00656号;WO02/10166号;WO02/00658号;WO01/94347号;WO01/94345号;WO00/15639号およびWO00/15228号に記述されたPDE5阻害剤;
(ii)米国特許第6,143,746号;第6,143,747号および第6,043,252号に記述されたPDE5阻害剤;
(iii)EP0463756号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP0526004号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO93/06104号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO93/07149号に開示された異性体のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;WO93/12095号に開示されたキナゾリン−4−オン;WO94/05661号に開示されたピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン;WO94/00453号に開示されたプリン−6−オン;WO98/49166号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO99/54333号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP0995751号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;WO00/24745号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP0995750号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;WO95/19978号に開示されたヘキサヒドロピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;WO00/27848号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;EP1092719号およびWO99/24433号に開示されたイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジノン;WO93/07124号に開示された二環式化合物;WO01/27112号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO01/27113号に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP1092718号に開示された化合物;EP1092719号に開示された化合物;EP1241170号に開示された三環式化合物;WO02/074774号に開示されたアルキルスルホン化合物;WO02/072586号に開示された化合物;WO02/079203号に開示された化合物;およびWO02/074312号に開示された化合物;
(iv)1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン(EP0463756号を参照されたい)としても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP0526004号を参照されたい);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166号を参照されたい);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333号を参照されたい)、3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333号を参照されたい)としても知られる(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジン(WO01/27113号の実施例8を参照されたい)[遊離塩基およびベシレート塩は、特に関心をひく]としても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−イソブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113号の実施例15を参照されたい);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113号の実施例66を参照されたい);5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112号の実施例124を参照されたい);5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112号の実施例132を参照されたい);(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(タダラフィル(tadalafil),IC−351,Cialis(登録商標))、すなわち、WO95/19978号の実施例78および95の化合物、更には、実施例1、3、7および8の化合物;1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られる2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル(vardenafil),LEVITRA(登録商標))、すなわち、WO99/24433号の実施例20、19、337および336の化合物;WO93/07124号の実施例11の化合物(EISAI);Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257 による化合物3および14;4−(4−クロロベンジル)アミノ−6,7,8−トリメトキシキナゾリン;N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル(propxyphenyl)]スルホニル]−1−メチル2−ピロリジンプロパンアミド[「DA−8159」(WO00/27848号の実施例68)];および7,8−ジヒドロ−8−オキソ−6−[2−プロポキシフェニル]−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリンおよび1−[3−[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル]−4−プロポキシフェニル]カルボキサミド;
(v)4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩;(+)−cis−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチルシクロペンタ−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン(furazlocillin);cis−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;1−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩;Pharmaprojects No. 4516(Glaxo Wellcome);Pharmaprojects No. 5051(Bayer);Pharmaprojects No. 5064(Kyowa Hakko;WO96/26940号を参照されたい);Pharmaprojects No. 5069(Schering Plough);GF−196960(Glaxo Wellcome);E−8010およびE−4010(Eisai);Bay−38−3045&38−9456(Bayer);FR229934およびFR226807(Fujisawa);およびSch−51866;および
それらの薬学的に許容しうる塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。
好ましいPDE5阻害剤には、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、具体的には、クエン酸シルデナフィル;(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル);2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル);5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(TA−1790);3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド(DA8159);およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
より好ましくは、PDE5阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、DA8159および5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される。
最も好ましくは、PDE5阻害剤は、シルデナフィル、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される。クエン酸シルデナフィルは、シルデナフィルの好ましい塩である。ベシレート塩は、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンの好ましい塩である。
本発明での使用に適するムスカリンアンタゴニストは、M3受容体に選択的でありうるし、またはそれらは非選択的であって、M1、M2およびM3において拮抗作用を示すことがありうる。M3受容体に選択的なアンタゴニストが好適である。
具体的なムスカリンアンタゴニストには、
アトロピン;
フルボキセート(fluvoxate);
ヒヨスチン;
オキシブチニン;
ダリフェナシン(darifenacin);
トルテロジン(tolterodine)および国際特許出願WO89/06644号に開示された他の化合物;
(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミンおよびWO94/11337号に開示された他の化合物;
プロパンテリン;
プロピベリン(propiverine);
トロスピウム;
ソリフェナシン(solifenacin);
フェソテロジン(fesoterodine)およびWO99/58478号に開示された他の化合物;
WO98/05641号に開示された化合物;および
それらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
アトロピン;
フルボキセート(fluvoxate);
ヒヨスチン;
オキシブチニン;
ダリフェナシン(darifenacin);
トルテロジン(tolterodine)および国際特許出願WO89/06644号に開示された他の化合物;
(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミンおよびWO94/11337号に開示された他の化合物;
プロパンテリン;
プロピベリン(propiverine);
トロスピウム;
ソリフェナシン(solifenacin);
フェソテロジン(fesoterodine)およびWO99/58478号に開示された他の化合物;
WO98/05641号に開示された化合物;および
それらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
特に好ましいのは、
ダリフェナシン;
オキシブチニン;
トルテロジン;
(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン;
ソリフェナシン;
フェソテロジン;および
それらの薬学的に許容しうる塩である。
ダリフェナシン;
オキシブチニン;
トルテロジン;
(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン;
ソリフェナシン;
フェソテロジン;および
それらの薬学的に許容しうる塩である。
トルテロジン(特に、その酒石酸塩の形)およびフェソテロジン(またはフマル酸水素塩のような、その薬学的に許容しうる塩)は、特に関心をひく。
本発明のもう一つの側面により、医薬製剤であって、
PDE5阻害剤;および
ムスカリンアンタゴニスト
を含み、但し、ムスカリンアンタゴニストが、スコポラミンまたはその塩である場合、PDE5阻害剤は、シルデナフィルまたはその塩ではないという条件付きである医薬製剤を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬製剤であって、
PDE5阻害剤;および
ムスカリンアンタゴニスト
を含み、但し、ムスカリンアンタゴニストが、スコポラミンまたはその塩である場合、PDE5阻害剤は、シルデナフィルまたはその塩ではないという条件付きである医薬製剤を提供する。
本発明の組合せは、それら二つの成分が相乗的に作用して、それら成分の一方だけの該当する全投薬量と比較して、予想外の強力な作用および/または予想外の好ましい副作用レベルを生じるという利点を有する。更に、本発明の組合せは、先行技術と比較して、より長い作用持続時間、改善された選択性または他の一層有用な性質を有することがありうる。
本発明の組合せの成分化合物は、当業者に周知の方法によって製造される。具体的には、本明細書中に各々援用される上述の特許、特許出願および公報が、本発明による組合せ、医薬組成物、方法およびキットで用いることができる化合物を例示し且つそれら化合物を製造する方法に言及している。
本発明での使用に適する化合物の薬学的に許容しうる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適する塩の概説については、Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)による“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”を参照されたい。
適する塩の概説については、Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)による“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”を参照されたい。
本発明での使用に適する化合物の薬学的に許容しうる塩は、その化合物と、適宜、所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造することができる。その塩は、溶液から沈殿させ且つ濾過によって集めることができるし、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩の場合のイオン化度は、完全イオン化状態〜ほぼ非イオン状態でありうる。
本発明の組合せでの使用に適する化合物には、本明細書中の前に定義の化合物、それらの多形、プロドラッグおよび(光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含めた)異性体が含まれる。
通常は、本発明で用いるための化合物は、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる賦形剤と一緒にした製剤として投与されるであろう。賦形剤の選択は、具体的な投与様式、溶解度および安定度への賦形剤の作用、および剤形の性質などの因子に、大きく依存するであろう。それら化合物は、本発明の第一の側面によって同じ剤形中に存在してよいし、またはそれらは、例えば、本発明の第四の側面によって包含されるような、別々の剤形で存在してよい。
本発明の組合せでの使用に適する化合物を送達するのに適する医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかであろう。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えば、‘Remington's Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)に見出されうる。
好ましくは、本発明の組合せでの使用に適する化合物は、経口投与されるので、本発明の製剤、使用、方法および製品は、経口投与に適しているまたはそれを必要とするであろう。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を必要とすることがあり、または口腔内または舌下投与を用いてよく、それによって、化合物は、口から直接的に血流に入る。
経口投与に適する製剤には、錠剤、カプセル剤であって、粒状物質、液剤または散剤を含有するもの、ロゼンジ(液体入りを含めた)、咀嚼剤、多粒状およびナノ粒状物質、ゲル剤、固溶体、リポソーム、薄膜(粘液接着剤を含めた)、小卵剤、噴霧剤などの固形製剤および液状製剤が含まれる。錠剤およびカプセル剤が好ましい。
液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いることができ、そして典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適する油と、一つまたはそれを超える乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液状製剤は、固形剤の再構成により、例えば、サシェ剤から製造することもできる。
本発明の組合せでの使用に適する化合物は、Liang and Chen (2001) による Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 に記載されたもののような、急速溶解性、急速崩壊性の剤形で用いることもできる。
錠剤剤形については、用量に依存して、薬物は、その剤形の1wt%〜80wt%、より典型的には、剤形の5wt%〜60wt%を構成してよい。薬物に加えて、錠剤は、概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゲル化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。概して、崩壊剤は、その剤形の1wt%〜25wt%、好ましくは、5wt%〜20wt%を構成するであろう。
結合剤は、概して、錠剤製剤に凝集性を与えるのに用いられる。適する結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、プレゲル化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物等)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
錠剤は、更に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤、および二酸化ケイ素およびタルクなどの滑剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、その錠剤の0.2wt%〜5wt%を構成してよく、そして滑剤は、錠剤の0.2wt%〜1wt%を構成してよい。
更に、錠剤は、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、概して、その錠剤の0.25wt%〜10wt%、好ましくは、0.5wt%〜3wt%を構成する。
他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤および風味マスキング剤が含まれる。
代表的な錠剤は、約80%までの薬物、約10wt%〜約90wt%の結合剤、約0wt%〜約85wt%の希釈剤、約2wt%〜約10wt%の崩壊剤、および約0.25wt%〜約10wt%の滑沢剤を含有する。
代表的な錠剤は、約80%までの薬物、約10wt%〜約90wt%の結合剤、約0wt%〜約85wt%の希釈剤、約2wt%〜約10wt%の崩壊剤、および約0.25wt%〜約10wt%の滑沢剤を含有する。
錠剤ブレンドは、直接的にまたはローラーによって圧縮して、錠剤を成形することができる。或いは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式または溶融造粒し、溶融凝固させ、または押出した後、錠剤成形することができる。最終製剤は、一つまたはそれを超える層を構成してよいし、コーティングされていてよいしまたは未コーティングであってよいし、カプセル封入されていてもよい。
錠剤の処方は、H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980(ISBN 0−8247−6918−X)による“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”に論じられている。
経口投与用の固形製剤は、即時放出および/または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の目的に適する修飾放出製剤は、米国特許第6,106,864号に、ムスカリンアンタゴニストがダリフェナシンである場合が記載されている。トルテロジンの適する修飾放出製剤は、WO00/12069号、WO00/27364号およびWO01/34139号に記載されている。これら製剤は、本発明による組合せの第二の活性成分を包含するように適応することができる。経口投与用のこのような修飾放出カプセル剤は好ましい。
高エネルギー分散および浸透圧性粒子およびコーティング粒子などの他の適する放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) に見出されるはずである。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO00/35298号に記載されている。
本発明の組合せでの使用に適する化合物は、血流中に、筋肉中に、または内部臓器中に直接的に投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、(顕微針を含めた)針注射器、無針注射器および注入法が含まれる。
非経口製剤は、典型的に、塩類、炭水化物および緩衝剤(好ましくは、3〜9のpHにする)などの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、若干の用途について、それらは、滅菌非水溶液として、または発熱物質不含の滅菌水などの適するビヒクルと一緒に用いられる乾燥した形として、一層好適に製剤化することができる。
滅菌条件下の、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な医薬技術を用いて、容易に達成することができる。
非経口液剤の製造に用いられる化合物の溶解度は、溶解促進剤の配合のような、適当な製剤技術の使用によって増加させることができる。
非経口液剤の製造に用いられる化合物の溶解度は、溶解促進剤の配合のような、適当な製剤技術の使用によって増加させることができる。
非経口投与用製剤は、即時放出および/または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物を修飾放出する植込みデポ剤としての投与用の固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤化することができる。このような製剤の例には、薬物コーティングステントおよびPGLAミクロスフェアが含まれる。
本発明の組合せでの使用に適する化合物は、皮膚または粘膜に局所投与する、すなわち、皮膚投与または経皮投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム、薄膜、皮膚パッチ、ウェファー、植込剤、スポンジ、繊維、包帯およびミクロエマルジョンが含まれる。リポソームを用いることもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を配合することができるが、例えば、Finnin and Morgan (October 1999) による J Pharm Sci, 88(10), 955-958 を参照されたい。
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオン導入法、ホノホレシス(phonophoresis)、ソノホレシス(sonophoresis)および顕微針または無針(例えば、PowderjectTM、BiojectTM等)注射による送達が含まれる。
局所投与用製剤は、即時放出および/または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の組合せでの使用に適する化合物は、鼻腔内にまたは吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形で(単独でか、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドでかまたは、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として)、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザー)またはネブライザーからのエアゾルスプレーとして、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適する噴射剤の使用を伴ってまたは伴うことなく投与することもできる。鼻腔内使用について、その粉末は、バイオ接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、一つまたは複数の本発明の化合物の溶液または懸濁液であって、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質を分散させる、可溶化するまたはその放出を延長するのに適する代替物質;溶媒としての一つまたは複数の噴射剤;およびソルビタントリオレアート、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含むものを含有する。
乾燥粉末または懸濁液の製剤で使用する前に、その薬物製品は、吸入による送達に適するサイズ(典型的には、5ミクロン未満)に超微粉砕する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を成形する超臨界流体処理、高圧ホモジナイゼーションまたは噴霧乾燥のような、いずれか適当な微粉砕法によって達成することができる。
吸入器または吹入器で用いるためのカプセル剤(例えば、ゼラチンまたはHPMCから製造される)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末配合物;ラクトースまたはデンプンなどの適する粉末基剤;およびl−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であってよいし、または一水和物の形、好ましくは、後者であってよい。他の適する賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、1作動につき1μg〜20mgの本発明の化合物を含有してよく、その作動容量は、1μl〜100μlであってよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
メントールおよびレボメントールなどの適するフレーバー、またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤は、吸入/鼻腔内投与を予定した本発明の製剤に加えることができる。
吸入/鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ポリ(DL−乳酸・コグリコール酸(PGLA)を用いて、即時放出および/または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の組合せでの使用に適する化合物は、直腸または膣内に、例えば、坐剤、膣坐剤または浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、適宜、いろいろな代替物を用いることができる。
直腸/膣内投与用製剤は、即時放出および/または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の組合せでの使用に適する化合物は、前述の投与様式のいずれかで用いるためのそれらの溶解度、溶解速度、風味マスキング、バイオアベイラビリティーおよび/または安定度を改善するために、シクロデキストリンおよびその適する誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と混合することができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、概して、大部分の剤形および投与経路に有用であることが判明している。包接および非包接双方の複合体を用いることができる。薬物との直接複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に最も一般的に用いられるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願WO91/11172号、WO94/02518号およびWO98/55148号に見出されうる。
本発明の第四の側面により、二つまたはそれを超える医薬組成物は、好都合には、それら組成物の共投与に適するキットの形で組み合わせることができる。
したがって、本発明のキットは、二つまたはそれを超える別々の医薬組成物であって、それらの少なくとも一つが、本明細書中の前に記載の本発明による化合物を含有するもの、およびそれら組成物を別々に保持するための、容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等の包装に用いられる公知のブリスターパックである。
したがって、本発明のキットは、二つまたはそれを超える別々の医薬組成物であって、それらの少なくとも一つが、本明細書中の前に記載の本発明による化合物を含有するもの、およびそれら組成物を別々に保持するための、容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等の包装に用いられる公知のブリスターパックである。
本発明のキットは、異なった剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに;別々の組成物を異なった投薬間隔で投与するのに;または別々の組成物を互いに滴定するのに、特に適している。コンプライアンスを助けるために、キットは、典型的に、投与説明書を含み、そしていわゆる、記憶の助けとなるものを備えることができる。
疑わしさを免れるために、本明細書中の「処置」の意味は、治癒的、待期的および予防的処置の意味を包含する。
本発明の組合せでの使用に適する化合物投薬量は、関与する化合物、処置される状態、および患者の体重に依存するであろう。しかしながら、概して、ムスカリンアンタゴニストの適する1日用量は、0.1〜100mgの範囲内;例えば、酒石酸トルテロジンについては、0.1〜4mg;そしてフェソテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩については、0.2〜8mgである。概して、PDE5阻害剤の適する1日用量は、0.1〜120mgの範囲内;例えば、クエン酸シルデナフィルについては、2.5〜100mg;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンまたはその薬学的に許容しうる塩については、0.5〜200mg;そしてバルデナフィル、タダラフィルおよびそれらの薬学的に許容しうる塩については、0.5〜20mgである。
本発明の組合せでの使用に適する化合物投薬量は、関与する化合物、処置される状態、および患者の体重に依存するであろう。しかしながら、概して、ムスカリンアンタゴニストの適する1日用量は、0.1〜100mgの範囲内;例えば、酒石酸トルテロジンについては、0.1〜4mg;そしてフェソテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩については、0.2〜8mgである。概して、PDE5阻害剤の適する1日用量は、0.1〜120mgの範囲内;例えば、クエン酸シルデナフィルについては、2.5〜100mg;5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンまたはその薬学的に許容しうる塩については、0.5〜200mg;そしてバルデナフィル、タダラフィルおよびそれらの薬学的に許容しうる塩については、0.5〜20mgである。
本発明の具体的な好ましい組合せは、次である。
・シルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩+トルテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩;
・シルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩+フェソテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩;
・5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンまたはその薬学的に許容しうる塩+トルテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩;および
・5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンまたはその薬学的に許容しうる塩+フェソテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩。
・シルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩+トルテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩;
・シルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩+フェソテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩;
・5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンまたはその薬学的に許容しうる塩+トルテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩;および
・5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンまたはその薬学的に許容しうる塩+フェソテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩。
これら具体的な好ましい組合せにおける活性成分の典型的な重量比[PDE5阻害剤:ムスカリンアンタゴニスト]は、1:10〜10:1、例えば、1:4〜4:1、1:3〜3:1、1:2〜2:1であってよく、1:1を包含する。
実施例1
トルテロジンおよびシルデナフィルを含有する即時放出錠剤
次の組成を有する錠剤を、慣用法を用いて製造する。
トルテロジンおよびシルデナフィルを含有する即時放出錠剤
次の組成を有する錠剤を、慣用法を用いて製造する。
実施例2
トルテロジンおよび5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンを含有する即時放出錠剤
次の組成を有する錠剤を、慣用法を用いて製造する。
トルテロジンおよび5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンを含有する即時放出錠剤
次の組成を有する錠剤を、慣用法を用いて製造する。
実施例3
フェソテロジンおよび5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンを含有する即時放出錠剤
次の組成を有する錠剤を、慣用法を用いて製造する。
フェソテロジンおよび5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンを含有する即時放出錠剤
次の組成を有する錠剤を、慣用法を用いて製造する。
実施例4
トルテロジンおよびシルデナフィルを含有する制御放出カプセル剤
WO00/27364号の実施例1に基づき、酒石酸トルテロジンを含有する制御放出ビーズであって、次の構造を有するものを製造する。
トルテロジンおよびシルデナフィルを含有する制御放出カプセル剤
WO00/27364号の実施例1に基づき、酒石酸トルテロジンを含有する制御放出ビーズであって、次の構造を有するものを製造する。
コア:約0.8mm直径のデンプン含有糖スフェア(商業的に入手可能);最終ビーズの73%w/wを構成する;
目的:コーティング支持体;
第一層:SureleaseTM「シールコート」(SureleaseTMは、分別ヤシ油で可塑化されたエチルセルロースから主として成る、約25%固体の水性フィルムコーティング分散系であり、Colorcon, Inc, USA 製);最終ビーズの約12%w/wを構成する;
目的:より粘稠なコア表面を与える;薬物放出期中に、薬物がビーズ内部に飽和する時間を最大限にし且つ浸透圧作用を最小限にする;薬物放出速度を第三層と一緒に制御すること;
第二層:L−酒石酸トルテロジン/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);最終ビーズの約3%w/wを構成する;トルテロジン:HPMCの比率は、5:1である;
目的:薬物供給;
第三層:SureleaseTM/HPMC;最終ビーズの約12%w/wを構成する;SureleaseTM:HPMCの比率は、6:1である;
目的:薬物放出速度制御;
上の特性を有する第三層コーティングを含むビーズを、次のように製造した。
目的:コーティング支持体;
第一層:SureleaseTM「シールコート」(SureleaseTMは、分別ヤシ油で可塑化されたエチルセルロースから主として成る、約25%固体の水性フィルムコーティング分散系であり、Colorcon, Inc, USA 製);最終ビーズの約12%w/wを構成する;
目的:より粘稠なコア表面を与える;薬物放出期中に、薬物がビーズ内部に飽和する時間を最大限にし且つ浸透圧作用を最小限にする;薬物放出速度を第三層と一緒に制御すること;
第二層:L−酒石酸トルテロジン/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);最終ビーズの約3%w/wを構成する;トルテロジン:HPMCの比率は、5:1である;
目的:薬物供給;
第三層:SureleaseTM/HPMC;最終ビーズの約12%w/wを構成する;SureleaseTM:HPMCの比率は、6:1である;
目的:薬物放出速度制御;
上の特性を有する第三層コーティングを含むビーズを、次のように製造した。
1200gの20〜25メッシュ糖スフェアを、Wurster 流動床中に入れ、逐次的に、36〜40℃の名目製品温度において次の3種類のコーティング液でコーティングした。
(1)788gの SureleaseTMを563gの精製水と混合することによって製造される SureleaseTMシールコーティング液;
(2)最初に、35.0gのL−酒石酸トルテロジンを2190gの精製水中に溶解させた後、その溶液を6.6gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)5cPと混合することによって製造される薬物含有溶液;および
(3)29gのHPMC5cPを375gの精製水と混合後、695gの SureleaseTMと混合することによって製造される徐放性コーティング液。
(1)788gの SureleaseTMを563gの精製水と混合することによって製造される SureleaseTMシールコーティング液;
(2)最初に、35.0gのL−酒石酸トルテロジンを2190gの精製水中に溶解させた後、その溶液を6.6gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)5cPと混合することによって製造される薬物含有溶液;および
(3)29gのHPMC5cPを375gの精製水と混合後、695gの SureleaseTMと混合することによって製造される徐放性コーティング液。
クエン酸シルデナフィルを含有する制御放出ビーズは、同様であるが、コーティング液(2)中の35gの酒石酸トルテロジンを、70mgの酒石酸シルデナフィルで置き換えて製造する。
70℃で3時間の棚乾燥後、コーティング済みスフェアを、サイズ#4またはサイズ#3の硬ゼラチンカプセル中に充填して、次の組成物の2mgL−酒石酸トルテロジン含有カプセル剤および4mgクエン酸シルデナフィル含有カプセル剤を得る。
場合により、Wurster コーティングによる乾燥前に、それらビーズに第四層を適用してよい。
第四層:HPMC;最終ビーズの約1%w/wを構成する;
目的:引き続きの処理(硬化およびカプセル充填)のために、ビーズの粘着性を減少させる。
第四層:HPMC;最終ビーズの約1%w/wを構成する;
目的:引き続きの処理(硬化およびカプセル充填)のために、ビーズの粘着性を減少させる。
上記のビーズの場合、このような第四層は、16.4gのHPMCを234gの水中に溶解させることによって製造されるコーティング溶液で適用することができる。
生物学的実施例A
膀胱流出路閉塞を伴うBPHの実験モデルを、多数の動物種で生じさせた。尿道周囲の結紮またはディスクの配置を伴うこれらモデルは、前立腺による尿道閉塞を模擬し、膀胱内圧測定評価について、非排尿時または不安定な膀胱収縮の外観を生じる[Levin et al (2000) In: Prostatic Diseases (eds Lepor and Oesterling), WB Saunders & Co.]。更に、これらモデルは、増加した排尿頻度および減少した機能性排尿容量を含めた多数のOAB形態に関連した多数のLUT症状を再現する。
生物学的実施例A
膀胱流出路閉塞を伴うBPHの実験モデルを、多数の動物種で生じさせた。尿道周囲の結紮またはディスクの配置を伴うこれらモデルは、前立腺による尿道閉塞を模擬し、膀胱内圧測定評価について、非排尿時または不安定な膀胱収縮の外観を生じる[Levin et al (2000) In: Prostatic Diseases (eds Lepor and Oesterling), WB Saunders & Co.]。更に、これらモデルは、増加した排尿頻度および減少した機能性排尿容量を含めた多数のOAB形態に関連した多数のLUT症状を再現する。
本発明の組合せの有益な作用は、BPHに関連したLUTSを有する次のマウスモデルにおいて示すことができる。
短期尿道閉塞のマウスモデルは、特性決定されており、増加した排尿頻度と、低膀胱容量に共役した非排尿時収縮の存在とを示すことを証明した(Schroder et al. (2003) J. Urol. 170, 1017-1021)。このモデルの利点は、それが、BPH患者で認められる膀胱機能不全と、他の過活動膀胱状態に関連したLUTSとを厳密に模擬するということである。
短期尿道閉塞のマウスモデルは、特性決定されており、増加した排尿頻度と、低膀胱容量に共役した非排尿時収縮の存在とを示すことを証明した(Schroder et al. (2003) J. Urol. 170, 1017-1021)。このモデルの利点は、それが、BPH患者で認められる膀胱機能不全と、他の過活動膀胱状態に関連したLUTSとを厳密に模擬するということである。
材料および方法
実験動物:Charles River Laboratories, UK より入手可能なDBA/1LacJマウスを、研究に用いる。到着後、それらマウスを、12時間明/暗の光サイクル下において同一条件下で6週間収容し、食物および水を随意に与える。
実験動物:Charles River Laboratories, UK より入手可能なDBA/1LacJマウスを、研究に用いる。到着後、それらマウスを、12時間明/暗の光サイクル下において同一条件下で6週間収容し、食物および水を随意に与える。
それらマウスを各々、無作為に3群に分ける。3分の1に、下記のように膀胱出口閉塞(BOO)を与え、3分の1に、偽手術を行う。残りのマウスは、未手術対照とする。
手術手順:BOO群のマウスに、ケタミン(Ketalar(登録商標),Parke Davis, Barcelona, Spain;100mg/kg IP)およびキシラジン(Rompun(登録商標),Bayer, Leverkusen, Germany,15mg/kg IP)で麻酔する。閉塞は、Schroder et al 2003 J. Urol 170, 1017-1021 に記載の標準化された方法によって生じる。偽手術マウスは、束縛閉塞を伴うことなく、同様に手術する。
手術手順:BOO群のマウスに、ケタミン(Ketalar(登録商標),Parke Davis, Barcelona, Spain;100mg/kg IP)およびキシラジン(Rompun(登録商標),Bayer, Leverkusen, Germany,15mg/kg IP)で麻酔する。閉塞は、Schroder et al 2003 J. Urol 170, 1017-1021 に記載の標準化された方法によって生じる。偽手術マウスは、束縛閉塞を伴うことなく、同様に手術する。
閉塞後5日目に、小カフを有するポリエチレンカテーテル(PE,ID0.38mm,OD0.61mm)を、膀胱頂部に挿入し、そして巾着縫合(7〜0シルク)で確保する。閉塞性結紮が適所に残る。カテーテルを皮下に通し、頸部の後に引き出し、外科的に確保する。対照動物には、膀胱内圧測定の2日前に、膀胱カテーテルを与える。
膀胱内圧測定:カテーテルの挿入から2日後(閉塞を生じてから7日後)、膀胱内圧測定研究を、麻酔も拘束も全く伴うことなく行う。それらマウスを、メタボリック・ケージ(Gazzada, Buguggiatade, Italy)に入れる。膀胱カテーテルを、圧力変換器に連通させ、それを順次、Grass(登録商標)7E Polygraph レコーダーに連通する。膀胱に、生理食塩水を、マイクロインジェクションポンプ(CMA100,Carnegie Medicine, Solna, Sweden)によって25μl/分の充填速度で室温において連続充填する。
排尿量を、力置換変換器(force displacement transducer)(FT03D;Grass instrument Co., Ma, USA)に連通した流体採取器によって測定する。膀胱に連続充填される60〜80分間の安定化時間後、再現性のある排尿時パターンに達し、それを30分間にわたって記録する。次のパラメーターを測定する。排尿間隔(2回の排尿間の時間)、ベースライン圧力(2回の排尿間の最低圧力)、閾値圧力(排尿を開始した直前の圧力)、排尿圧力(最大排尿時圧力)および排尿容量。残尿は、膀胱内圧測定の最後に手動で3回出させて、測定する。膀胱容量は、2回の排尿間に膀胱に注入された生理食塩水の量+平均残尿量として計算する。
それら被験動物は、可動アーチファクトと非排尿時膀胱収縮とを区別するために、継続して観察する。メタボリック・ケージの格子下の採取用漏斗の表面に、シリコーンの薄層を噴霧した。
生物学的実施例B
本発明の組合せの有益な作用は、Doe et al(Eur J Pharmacol. 383: 137-303, 1999)により適応されたモルモットの下部尿路機能への試験物質の作用を評価する次の実験モデルにおいて示すことができる。
本発明の組合せの有益な作用は、Doe et al(Eur J Pharmacol. 383: 137-303, 1999)により適応されたモルモットの下部尿路機能への試験物質の作用を評価する次の実験モデルにおいて示すことができる。
材料および方法
実験動物:雌 Hartley モルモット(体重300〜350グラム)。
手術手順:被験動物に、最初は80%、そして15分後に20%の分割量として与えられるウレタン(1.5g/kg腹腔内)で麻酔する。体温は、実験の間中、37±2℃で維持する。膀胱を、下腹部切開によって露出させ、小カフを有するポリエチレンカテーテルを膀胱頂部に挿入し、そして巾着縫合で確保する。次に、尿管を結紮する。膀胱を腹壁下に戻し、そしてカテーテルを、膀胱内圧力を測定するために、T字管によって圧力変換器へ連通する。気管にカニューレ挿入する。頸静脈にカニューレ挿入して、試験化合物の投与を可能にし、そして血漿試料を集めるために、大腿動脈にカニューレ挿入する。
実験動物:雌 Hartley モルモット(体重300〜350グラム)。
手術手順:被験動物に、最初は80%、そして15分後に20%の分割量として与えられるウレタン(1.5g/kg腹腔内)で麻酔する。体温は、実験の間中、37±2℃で維持する。膀胱を、下腹部切開によって露出させ、小カフを有するポリエチレンカテーテルを膀胱頂部に挿入し、そして巾着縫合で確保する。次に、尿管を結紮する。膀胱を腹壁下に戻し、そしてカテーテルを、膀胱内圧力を測定するために、T字管によって圧力変換器へ連通する。気管にカニューレ挿入する。頸静脈にカニューレ挿入して、試験化合物の投与を可能にし、そして血漿試料を集めるために、大腿動脈にカニューレ挿入する。
膀胱内圧測定:一連の充填・膀胱内圧測定サイクルを、実験測定期間中行って、ベースラインパラメーターを確定し、薬物作用を決定する。各々の膀胱内圧測定サイクルの前に、膀胱を手動で空にする。次に、室温の生理食塩水を、膀胱中に、カテーテルによって600μL/分の流速で、排尿が起こるまで連続注入する。次の排尿パラメーターを、各々の膀胱内圧測定サイクル中に測定する。排尿圧力(MP,排尿時中の膀胱内圧力)および閾値容量(ThV,排尿が起こる時の容量)。
薬物作用の評価:ベースラインパラメーター(3回の排尿サイクルの平均)の決定後、試験物質またはビヒクルを、60分間連続投与する。その薬物注入時間の最後に、膀胱内圧測定パラメーターへの薬物の作用を、2回の排尿サイクルにおいて行われる測定値の平均を得ることによって決定する。組合せ研究については、試験化合物のそれぞれの用量を、ベースラインパラメーターの測定後60分間にわたって一緒に注入する。
結果:
ムスカリンアンタゴニストであるオキシブチニン(3.18mg/kg)は、排尿圧力の僅かな増加を生じたが、PDE5阻害剤である3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−1−(ピリジン−2−イル)メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(本明細書中において「化合物A」と称される。WO98/49166号の実施例2を参照されたい。0.11mg/kg,0.32mg/kg)は、排尿圧力の僅かな減少を生じた。オキシブチニン(3.18mg/kg)+化合物A(0.32mg/kg)の組合せは、化合物A(0.32mg/kg)単独で認められるよりも極めて大きい排尿圧力減少を生じた。したがって、これらデータは、オキシブチニンと、試験された化合物Aの一層高い用量の、排尿圧力への相乗的作用を示していると考えられる。
ムスカリンアンタゴニストであるオキシブチニン(3.18mg/kg)は、排尿圧力の僅かな増加を生じたが、PDE5阻害剤である3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−1−(ピリジン−2−イル)メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(本明細書中において「化合物A」と称される。WO98/49166号の実施例2を参照されたい。0.11mg/kg,0.32mg/kg)は、排尿圧力の僅かな減少を生じた。オキシブチニン(3.18mg/kg)+化合物A(0.32mg/kg)の組合せは、化合物A(0.32mg/kg)単独で認められるよりも極めて大きい排尿圧力減少を生じた。したがって、これらデータは、オキシブチニンと、試験された化合物Aの一層高い用量の、排尿圧力への相乗的作用を示していると考えられる。
オキシブチニン(3.18mg/kg)および化合物A(0.11mg/kg,0.32mg/kg)の、単独および組合せでの閾値用量への作用を、表1に示す。
Claims (15)
- 医薬製剤であって、
PDE5阻害剤;および
ムスカリンアンタゴニスト
を含む医薬製剤。 - PDE5阻害剤が、
シルデナフィル;
タダラフィル(tadalafil);
バルデナフィル(vardenafil);
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(TA−1790);
3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド(DA8159);および
それらの薬学的に許容しうる塩
より選択される、請求項1に記載の製剤。 - PDE5阻害剤が、
シルデナフィル;
タダラフィル;
バルデナフィル;
DA8159;および
5−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;および
それらの薬学的に許容しうる塩
より選択される、請求項1または請求項2に記載の製剤。 - PDE5阻害剤が、
シルデナフィル;
5−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシ−エチル]−2,6−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;および
それらの薬学的に許容しうる塩
より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。 - ムスカリンアンタゴニストが、
アトロピン;
フルボキセート(fluvoxate);
ヒヨスチン;
オキシブチニン;
ダリフェナシン(darifenacin);
トルテロジン(tolterodine);
(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン;
プロパンテリン;
プロピベリン(propiverine);
トロスピウム;
ソリフェナシン(solifenacin);
フェソテロジン(fesoterodine);および
それらの薬学的に許容しうる塩
より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。 - ムスカリンアンタゴニストが、
ダリフェナシン;
オキシブチニン;
トルテロジン;
(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン;
ソリフェナシン;
フェソテロジン;および
それらの薬学的に許容しうる塩
より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。 - ムスカリンアンタゴニストが、トルテロジン、フェソテロジンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- LUTSの処置用薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載のPDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストの使用。
- LUTSの処置方法であって、このような処置を必要としている患者への、請求項1〜7のいずれか1項に記載のPDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストの同時の、別々のまたは逐次的な投与を含む方法。
- 医薬製品であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載のPDE5阻害剤およびムスカリンアンタゴニストを、LUTSの処置における同時の、別々のまたは逐次的な使用のための組合せ調合剤として含む医薬製品。
- LUTSが、尿意切迫、頻尿、夜間多尿または切迫尿失禁である、請求項8〜10のいずれか1項に記載の使用、方法または製品。
- PDE5阻害剤が、シルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そしてムスカリンアンタゴニストが、トルテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤、使用、方法または製品。
- PDE5阻害剤が、シルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そしてムスカリンアンタゴニストが、フェソテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の製剤、使用、方法または製品。
- PDE5阻害剤が、5−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシ−エチル]−2,6−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そしてムスカリンアンタゴニストが、トルテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の製剤、使用、方法または製品。
- PDE5阻害剤が、5−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシ−エチル]−2,6−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そしてムスカリンアンタゴニストが、フェソテロジンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の製剤、使用、方法または製品。
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