JP4542777B2 - 肺高血圧症を予防または治療するのに用いられる医薬の製造のためのイルベサルタンの使用 - Google Patents

Description

本発明は、肺高血圧症または肺動脈高血圧症を予防または治療するための医薬品を製造するのに有用な医薬品の製造のためのイルベサルタン（irbesartan）の新規な使用に関する。

イルベサルタンは、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ₁レセプターの拮抗剤である。
この化合物およびその製造法は、ヨーロッパ特許第４５４５１１号およびアメリカ特許第５２７０３１７号に記載されている。
イルベサルタン単独、または利尿剤との併用は、種々の心臓血管の愁訴、特に高血圧症および糖尿病腎障害の治療に適用されている。

肺動脈高血圧症または肺高血圧症は、肺動脈網で、圧力において３５ｍｍＨｇ以上の増加に相当する。この疾患の生体予後は劇的である。この疾患を通して、肺動脈管および内径が縮み、その結果もたらされる圧の増加が、右心室に影響を与える。すなわち、右心室不全が徐々に現れ、そして悪化する。

アンギオテンシンＩＩ ＡＴ₁レセプターの拮抗剤であるロサルタン（losartan）の効果が、モノクロタリン（monocrotaline）で肺高血圧症が誘発される動物モデルを使って、この疾患で試験された。
モノクロタリン（ＭＣＴ）は、肺高血圧症の進行をもたらす肺血管障害を誘発するアルカロイド毒であり、それは右心室肥大の要因である。この進展する病状は、数週間以内に、その動物がほとんどすべて死亡することによってもたらされる。最終ステージで、肺浮腫の出現を示す。

このモデルにおいて、ロサルタンは効果がないということが、２つの異なる著者のグループによって見出された。
−L. Cassisら：J. Pharmacol．Exp．Therap．1992、262(3)、1168−1172およびBiochem．Pharmacol．、1997、54(1)、27−31、
−R. Kreutzら：Clin．Exp．Hypertens、1996、18(1)、101−111。

今回、イルベサルタンそれ自体が、動脈高血圧症のこのモデルにおいて活性であることが見出されたのは、驚くべきことである。
その結果、本発明の課題の１つは、肺高血圧症または肺動脈高血圧症を予防または治療するのに有用な医薬品製造のためのイルベサルタンの使用である。

本発明によれば、イルベサルタンは、肺高血圧症の予防または治療に有用な医薬品、例えばヒドロクロロチアジドのような利尿剤、バソプレシンＶ₂レセプター拮抗剤のような水利尿剤（aquaretic agent）、血管拡張剤、抗凝血剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはボセンタン（bosentan）のようなエンドセリンレセプター拮抗剤の製造のための他の活性成分と組み合わせて使用してもよい。

医薬品としてのその使用のために、イルベサルタン、医薬的に受容されるその塩またはそれらの溶媒和物は、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて、医薬組成物として製剤化される。

経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて、標準的な医薬担体との混合物として、単位投与形態で、動物やヒトに投与され得る。適切な単位投与形態は、錠剤、ゲルカプセル、丸剤、散剤、顆粒および経口液剤もしくは懸濁液剤のような経口の形態、舌下および口腔内投与の形態、エアゾール、局所投与の形態、植込、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼球内投与の形態および直腸投与の形態を含む。

本発明の医薬組成物において、活性成分は、一般に投与量単位で製剤化される。投与量単位は、毎日、１日に１回以上投与する場合、投与量単位当り５０〜５００ｍｇ、有利には７５〜３００ｍｇの活性成分を含む。
本発明によれば、肺高血圧症の治療のために、吸入による治療も選択できる。この場合、吸入用量はより少ない。
これらの投与量は、平均的な状態の例であるが、より高いか、またはより低い投与量が適切である特殊な場合もあり、そのような投与量も本発明の一部を形成する。通常の実務によれば、各患者に適切な投与量は、投与経路、患者の年齢、体重および応答に従って、医師により決定される。

錠剤またはゲルカプセルの形態における固形組成物が製造される場合、医薬賦形剤の混合物が活性成分に添加され、それらは微粉化されてもよい。この混合物は、希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、でんぷんまたはリン酸二カルシウム、結合剤、例えばポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムのような崩壊剤、グリダント、例えばシリカまたはタルク、および潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートまたはステアリルフマル酸ナトリウムを含むことができる。

ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０またはポロキサマー188のような湿潤剤または界面活性剤を製剤に添加してもよい。
錠剤は、種々の技法、すなわち直接打錠、乾式造粒、湿式造粒または熱融解により製造することができる。
錠剤は、素錠あるいは糖衣（例えばスクロースで）、または種々のポリマーもしくはその他の適当な物質で被覆されていてもよい。

錠剤は、ポリマーマトリックスを形成することにより、またはフィルムコーティングにおける特定のポリマーを用いて、瞬間、遅延性または持続性の放出を有していてもよい。
ゲルカプセルはソフトまたはハードでもよく、瞬間、持続性または遅延性の活性（例えば不溶剤型（gastroresistant）として）を有するように、被覆されていなくても、フィルムコーティングされていてもよい。それらは、上記のように錠剤用に処方された固形製剤でなく、液体または半固形の製剤も含むことができる。

シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、甘味料、好ましくはカロリーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに風味増強剤および適切な色素と共に活性成分を含んでいてもよい。
水分散性の粉末または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドンもしくはポリビドン、ならびに甘味料または風味増強剤との混合物として活性成分を含んでいてもよい。

直腸投与用には坐剤が使用され、それは直腸の温度で溶解する結合剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールと共に製造される。
非経口、鼻腔内または眼球内投与用には、薬理学的に適合しうる分散剤および／または可溶化剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む、水性懸濁液、生理食塩水または滅菌注射液が使用される。

そして、静脈注射用の水溶液を製造するためには、補助溶媒、例えばエタノールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコール、およびポリソルベート８０もしくはポロキサマー１８８のような親水性界面活性剤を使用することができる。
筋肉内注射用の油性液剤を製造するためには、活性成分をトリグリセリドまたはグリセロールエステルで溶解してもよい。

クリーム、軟膏、ゲル、点眼剤またはスプレーは、局所投与のために使用することができる。
活性成分がアルコール性溶液中にある多層また貯留の形態におけるパッチは、経皮投与用に使用することができる。
例えば、ソルビタントリオレエートまたはオレイン酸、およびトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フレオン代替品またはその他の生物学的に適合しうる推進ガスを含むエアゾールは、吸入による投与用に用いられる。活性成分を単独でまたは賦形剤と組み合わせて粉末の形態で含む系も使用することができる。

活性成分は、シクロデキストリン、例えばα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態であってもよい。
活性成分は、任意に１つ以上の担体または添加物と共にマイクロカプセルまたはマイクロスフェアの形態に製剤化してもよい。
長期治療の場合に有用な持続性の放出性の形態の中では、植込も用いられる。これらは、油性の懸濁液剤の形態または等張化媒体中のマイクロスフェアの懸濁液剤の形態に製造され得る。

好ましくは、イルベサルタンは、１日１回投与として経口投与されるか、またはエアゾールを用いて１日１回以上吸入により投与される。
もう一つの観点によれば、本発明は、イルベサルタン、医薬的に受容されるその塩またはそれらの溶媒和物の治療上有効量を投与することからなる方法にも関する。

試験プロトコール
体重約３００ｇの雄のスプレーグ−ドーリーラット（Sprague-Dawley rat）に、８０ｍｇ／ｋｇの投与量で、モノクロタリン（ＭＣＴ）を皮下注射した。
モノクロタリンを注射してから２１日後または１４日後のいずれかに、イルベサルタンでの治療を開始した。イルベサルタンを、粉末状の飼料に混ぜた。対照動物には飼料のみを与えた。

試験を通して、動物を毎日検査した。
第一の試験で、イルベサルタンを単独で５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。第二の試験では、イルベサルタンを単独で３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ならびにヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）と組み合わせて（イルベサルタン：３０ｍｇ／ｋｇ、ＨＣＴＺ：１０ｍｇ／ｋｇ）投与した。

試験例１：
結果
２１日目に開始した治療：

１４日目に開始した治療：

イルベサルタンを５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、ＭＣＴの後２１日目または１４日目から投与したところ、ＭＣＴで治療したラットの生存期間を著しく増加させた。
治療を２１日目に開始した場合、対照動物の１７％に対して、イルベサルタンで治療した動物は、６１％がなお生存していたことが、本試験の最後に観察された（ｐ＝０．０１５３、フィッシャー検定）。さらに、治療した群では、対照群と比較して、３５日目から生存期間に著しい増加が見られた（ｐ＝０．０１６０、対数順位試験（log-rank test））。

治療を１４日目に開始した場合、試験の最後で、対照動物は全てが死滅したのに対して、イルベサルタンで治療した動物の５０％がなお生存していた（ｐ＝０．０１４、フィッシャー検定）。さらに、対照群（４６日）と比較して、治療した群（＞９３日）で算出した全体の生存期間で、著しい増加が見られた（ｐ＝０．０００１、対数順位試験）。

試験例２：
結果
１４日目に開始した治療：

最初の試験よりも低い投与量のイルベサルタンで行ったこの試験は、イルベサルタン＋ＨＣＴＺの組み合わせで治療した動物について、試験の最後で、イルベサルタン単独と比べて、生存期間が増加するのを証明している（ｐ＝０．００１５、フィッシャー検定）。判定された生存期間の中央値は、イルベサルタン単独で治療した動物では４６日である（ｐ＝０．００３３、対数順位試験）のに対して、組み合わせで治療した動物では７０日目である。

この一連の結果は、ラットにおいて、モノクロタリンの注射により誘発される致死につながる肺高血圧症におけるイルベサルタンの有益な効果を証明している。この有益な効果は、イルベサルタンをヒドロクロロチアジドのような利尿剤と共に投与した場合に増強される。

錠剤の実施例

実施例６
微粉化イルベサルタン ４ｍｇ
ラクトース ｑｓ ２０ｍｇ

粉末吸入器用に、８投与量の７ディスクからなり、各々は２０ｍｇの重量。

実施例７
微粉化イルベサルタン １ｍｇ
ラクトース ｑｓ ６ｍｇ

粉末吸入器用に、１２の小室（alveolae）のカートリッジを含み、各々は４ｍｇの製剤を含む。

実施例８
微粉化イルベサルタン ４ｍｇ
ラクトース ５０ミクロン ｑｓ ２０ｍｇ

重量２０ｍｇのサイズ３ゲルカプセル完成のため。
３０ゲルカプセルの箱。粉末吸入器。

実施例９
微粉化イルベサルタン ６００ｍｇ
フレオン １２ １４ ｇ

測定バルブを有する加圧フラスコでは、１５０投与量を含む。

実施例１０
微粉化イルベサルタン ６００ｍｇ
フレオン １１ ４．７ ｇ
フレオン １２ ９．８ ｇ

測定バルブを有する加圧フラスコのため、１５０投与量を含む。

実施例１１
微粉化イルベサルタン ３００ｍｇ
ＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）１３４ａ １３ ｇ
ソルビタントリオレエート ３０ｍｇ

測定バルブを有する加圧フラスコのため、１５０投与量を含む。

実施例１２
微粉化イルベサルタン ３００ｍｇ
フレオン １１ ４．７ ｇ
フレオン １２ ９．８ ｇ
オレイン酸 ４０ｍｇ

測定バルブを有する加圧フラスコのため、１５０投与量を含む。

実施例１３
微粉化イルベサルタン ６００ｍｇ
ＨＣＴＺ ２５ｍｇ
フレオン１２ １４ ｇ

測定バルブを有する加圧フラスコのため、１５０投与量を含む。

実施例１４
微粉化イルベサルタン ３００ｍｇ
ＨＣＴＺ ２５ｍｇ
ＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン） １３ ｇ
ソルビタントリオレエート ３０ｍｇ

測定バルブを有する加圧フラスコ用のため、１５０投与量を含む。

Claims (3)

1. イルベサルタンを含む原発性肺高血圧症を予防または治療するための医薬組成物。
2. イルベサルタンが利尿剤と組み合わされている、請求項１に記載の医薬組成物。
3. イルベサルタンがヒドロクロロチアジドと組み合わされている、請求項２に記載の医薬組成物。