PT1441723E - Utilização do irbesartan para a prevenção ou o tratamento da hipertensão pulmonar - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"UTILIZAÇÃO DE IRBESARTAN PARA A PREVENÇÃO OU O TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR" A presente invenção refere-se a uma nova utilização do irbesartan para a preparação de medicamentos úteis para a preparação de medicamentos para prevenir ou tratar a hipertensão arterial pulmonar. 0 irbesartan é um antagonista dos receptores ATi da angiotensina II.
Este composto e o seu modo de preparação estão descritos nas patentes EP 454511 e US 5270317. O irbesartan, isolado ou em associação com um diurético, está indicado no tratamento de várias afecções cardiovasculares, nomeadamente, a hipertensão e a nefropatia diabética. A hipertensão arterial pulmonar corresponde a um aumento da pressão na rede arterial pulmonar acima de 35 mm de Hg; o prognóstico vital desta doença é dramático. No decorrer desta doença, o calibre dos vasos e das arteriolas pulmonares contrai-se e o aumento da pressão dai resultante reflecte-se no ventrículo direito; pouco a pouco, a insuficiência ventricular direita manifesta-se e agrava-se. O efeito do losartan, antagonista dos receptores ATi da angiotensina II, foi testado nesta doença utilizando um modelo 1 animal no qual a hipertensão pulmonar é induzida pela monocrotalina. A monocrotalina (MCT) é uma toxina alcaloide que induz alterações vasculares pulmonares conduzindo ao desenvolvimento da hipertensão pulmonar, na origem de hipertrofia ventricular direita. Esta patologia evolutiva traduz-se por uma mortalidade quase total dos animais em algumas semanas. Na fase terminal, nota-se a presença de edemas pulmonares.
Neste modelo, foi constatado, por dois grupos de autores diferentes, que o losartan não tem efeito: L. Cassis et al.\ J. Pharmacol. Exp. Therap. 1992, 262(3), 1168-1172 e Biochem. Pharmacol., 1997, 54(1), 27-31, R. Kreutz et al.: Clin. Exp. Hypertens., 1996, 18(1), 101- 111.
De um modo surpreendente, constatou-se agora que o irbesartan é, o próprio, activo neste modelo de hipertensão arterial.
Assim, a presente invenção tem por objectivo a utilização do irbesartan para a preparação de medicamentos úteis na prevenção ou no tratamento da hipertensão pulmonar que corresponde a uma pressão na rede arterial pulmonar acima de 35 mm Hg.
De acordo com a presente invenção, também se pode utilizar o irbesartan, em associação com um outro principio activo, para a preparação de medicamentos úteis para prevenir ou tratar a hipertensão arterial pulmonar, seleccionado de entre um 2 diurético, tal como a hidroclorotiazida, um aquarético, tal como um antagonista dos receptores V2 da vasopressina, um vasodilatador, um anticoagulante, um inibidor das fosfodiesterases, a prostaciclina ou um antagonista dos receptores da endotelina, tal como o bosentan.
Para a sua utilização como medicamento, o irbesartan, um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou um dos seus solvatos, isolado ou em associação com um outro principio activo, deve ser formulado em composição farmacêutica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração por via oral, sublingual, inalação, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou rectal, o principio activo, isolado ou em associação com um outro principio activo, pode ser administrado, aos animais e aos seres humanos, sob a forma unitária de administração, à mistura com suportes farmacêuticos clássicos. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas, as pilulas, os pós, os granulados e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, os aerossóis, as formas de administração tópica, os implantes, as formas de administração transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intra-ocular e as formas de administração rectal.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção, o principio activo ou os princípios activos são, geralmente, formulados em unidades de dosagem. A unidade de dosagem contém 50 a 500 mg, de um modo vantajoso, de 75 a 300 mg de princípio activo por unidade de dosagem, para as administrações diárias, uma ou várias vezes ao dia. 3
Para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar, de acordo com a presente invenção, também se pode escolher um tratamento por inalação; neste caso as doses inaladas são inferiores.
Apesar dessas dosagens serem exemplos de situações médias, podem existir casos particulares em que são apropriadas dosagens superiores ou inferiores, as referidas dosagens também fazem parte da invenção. De acordo com a prática corrente, a dosagem apropriada para cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, a idade, o peso e a resposta do referido doente.
Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos ou de cápsulas, adiciona-se aos princípios activos, micronizados ou não, uma mistura de excipientes farmacêuticos que pode ser constituída de diluentes como, por exemplo, a lactose, o manitol, a celulose microcristalina, o amido, o fosfato dicálcico, ligantes como, por exemplo, a polivinilpirrolidona, a hidroxipropilmetilcelulose, agentes desagregantes como a polivinilpirrolidona reticulada, a carboximetilcelulose reticulada, a croscarmelose de sódio, agentes fluidificantes como a sílica, o talco, lubrificantes como o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o tribeenato de glicerol, o estearilfumarato de sódio.
Podem ser adicionados à formulação, agentes molhantes ou tensoactivos, tais como o laurilsulfato de sódio, o polissorbato 80, o poloxâmero 188. 4
Os comprimidos podem ser preparados por diferentes técnicas, compressão directa, granulação seca, granulação húmida, fusão a quente (hot-melt).
Os comprimidos podem ser simples ou em drageia (por exemplo, com sacarose) ou revestidos com vários polímeros ou outras matérias apropriadas.
Os comprimidos podem ter uma libertação rápida, retardada ou prolongada por preparação de matrizes poliméricas ou utilização de polímeros específicos ao nível do revestimento.
As cápsulas podem ser macias ou duras, com película ou não, de modo a terem uma actividade rápida, prolongada ou retardada (por exemplo, por uma forma entérica) . Podem conter não só uma formulação sólida formulada como anteriormente para os comprimidos mas, também, líquidos ou semi-sólidos.
Uma preparação, sob a forma de xarope ou de elixir, pode conter o princípio activo, ou os princípios activos, em conjunto com um edulcorante não calórico, de um modo preferido, metilparabeno e propilparabeno como antissépticos, bem como um melhorador de sabor e um corante apropriado.
Os pós ou os granulados dispersíveis em água podem conter o princípio activo, ou os princípios activos, à mistura com agentes de dispersão ou agentes molhantes, ou agentes de suspensão, como a polivinilpirrolidona ou polividona, bem como com edulcorantes ou melhoradores de sabor. 5
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo, manteiga de cacau ou polietilenoglicóis.
Para uma administração parentérica, intranasal ou intra-ocular, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções esterilizadas e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou agentes solubilizantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo, o propilenoglicol ou o butilenoglicol.
Assim, para preparar uma solução aquosa injectável por via intravenosa pode utilizar-se um co-solvente, por exemplo, um álcool, tais como o etanol ou um glicol, tais como o polietilenoglicol ou o propilenoglicol, e um tensoactivo hidrófilo, tais como o polissorbato 80 ou o poloxâmero 188. Para preparar uma solução de óleo injectável por via intramuscular, pode solubilizar-se o princípio activo com um triglicérido ou um éster de glicerol.
Para a administração local pode utilizar-se cremes, pomadas, géis, colírios, sprays.
Para a administração transdérmica, pode utilizar-se adesivos sob a forma multilaminada ou com reservatório, no qual o princípio activo está em solução alcoólica.
Para uma administração por inalação, utiliza-se um aerossol contendo, por exemplo, trioleato de sorbitano ou ácido oleico, bem como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, substituintes dos freons ou qualquer outro gás propulsor biologicamente compatível; também se pode 6 utilizar um sistema contendo o principio activo isolado ou associado a um excipiente, sob a forma de pó. 0 princípio activo, ou os princípios activos, também podem ser apresentados sob a forma de complexo com uma ciclodextrina, por exemplo, α-, β- ou γ-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou metil-p-ciclodextrina. 0 principio activo ou os princípios activos também podem ser formulados sob a forma de microcápsulas ou microesferas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.
De entre as formas de libertação prolongada úteis no caso de tratamentos crónicos, pode utilizar-se implantes. Estes podem ser preparados sob a forma de suspensão de óleo ou sob a forma de suspensão de microesferas num meio isotónico.
De um modo preferido, o irbesartan é administrado pela via oral, numa toma única por dia, ou por inalação utilizando um aerossol, uma ou várias vezes ao dia.
Protocolo experimental
Ratos machos, Sprague-Dawley, que pesam cerca de 300 g receberam uma injecção subcutânea de monocrotalina (MCT) na dose de 80 mg/kg. O tratamento com irbesartan foi iniciado 21 dias ou 14 dias após injecção de monocrotalina. O irbesartan foi incorporado no alimento em pó. Os animais de controlo receberam apenas o alimento. 7
Durante todo o estudo, os animais foram examinados diariamente.
Num primeiro estudo, o irbesartan é administrado isolado na dose de 50 mg/kg. Num segundo estudo, o irbesartan é administrado isolado na dose de 30 mg/kg e em associação com a hidroclorotiazida (HCTZ): irbesartan: 30mg/kg e HCTZ: 10 mg/kg.
Estudo 1:
RESULTADOS
Tratamento iniciado no 21° dia: Grupos Sobrevivência no 25° dia Sobrevivência no 50° dia Sobrevivência no fim do estudo (57° dia) Controlos 100% (18/18) 33% (6/18) 17% (3/18) Irbesartan 50 mg/kg 100% (18/18) 72% (13/18) p = 0,043 61% (11/18) p = 0,015
Tratamento iniciado no 14 3 dia Grupos Sobrevivência no 25° dia Sobrevivência no 50° dia Sobrevivência no fim do estudo (100° dia) Controlos 100% (12/12) 33% (4/12) 0% (0/12) Irbesartan 50 mg/kg 100% (12/12) 83% (10/12) p = 0,036 50% (6/12) p = 0,014 8 0 irbesartan, administrado na dose de 50 mg/kg/dia, a partir do 21° dia ou a partir do 14° dia pós-MCT, aumentou significativamente o tempo de sobrevivência dos ratos tratados com MCT.
Quando o tratamento foi iniciado no 21° dia, observa-se no fim do estudo que 17% dos animais de controlo ainda estavam vivos, versus 61% dos animais tratados com o irbesartan (p = 0,0153, teste de Fisher). Além disso, no grupo tratado, surge um aumento significativo do tempo de sobrevivência a partir do 35° dia em relação ao grupo e controlo (p = 0,0160, teste de log-rank) .
Quando o tratamento foi iniciado no 14° dia, no fim do estudo, enquanto que todos os animais de controlo estavam mortos, 50% dos animais tratados com o irbesartan ainda estavam vivos (p = 0,014, teste de Fisher). Além disso, surge um aumento significativo do tempo de sobrevivência global estimado no grupo tratado (> 93 dias) em relação ao grupo de controlo (46 dias) (p = 0,0001, teste de log-rank). 9
Estudo 2:
RESULTADOS
Tratamento iniciado no 14' dia Grupos Sobrevivência no 50° dia Sobrevivência no fim do estudo (85° dia) Controlos 16,7% (4/24) 4,2% (1/24) Irbesartan 30 mg/kg 47,8% (11/23) 0% (0/23) HCTZ 10 mg/kg 25% (6/24) 4,2% (1/24) Irbesartan 30 mg/kg HCTZ 10 mg/kg 60,9% (14/23) 39,1% (9/23)
Este estudo, realizado com uma dose inferior de irbesartan do que no primeiro estudo, evidencia um aumento do tempo de sobrevivência no fim do estudo, dos animais tratados com a associação irbesartan + HCTZ, comparado ao irbesartan isolado (p = 0,0015, teste de Fisher). O tempo de sobrevivência estimado mediano é de 70 dias para os animais tratados com a associação versus 46 dias para os animais tratados com o irbesartan sozinho (p = 0,0033, teste de log-rank). O conjunto destes resultados demonstra um efeito benéfico do irbesartan na mortalidade consequente a uma hipertensão pulmonar, induzida por injecção de monocrotalina no rato. Este efeito benéfico é potenciado quando o irbesartan é co-administrado com um diurético, tal como a hidroclorotiazida. 10
EXEMPLOS DE COMPRIMIDOS EXEMPLO 1 EXEMPLO 2 EXEMPLO 3 150, 00 mg 150, 00 mg 300, 00 mg 38 mg 30, 75 mg 61, 50 mg 50 mg 39, 00 mg 78, 00 mg 50 mg 45, 00 mg 90, 00 mg 50 mg 15, 00 mg 30, 00 mg 50 mg 9, 00 mg 18, 00 mg 12 mg 8, 25 mg 16, 50 mg 50 mg 3, 00 mg 6, 00 mg qs qs qs 00 mg 300, 00 mg 600, 00 mg EXEMPLO 4 EXEMPLO 5 150, 00 mg 300, 00 mg 12, 50 mg 12, 50 mg 26, 65 mg 65, 80 mg 45, 00 mg 90, 00 mg 45, 00 mg 90, 00 mg 15, 00 mg 30, 00 mg o, 30 mg o, 60 mg o, 30 mg o, 60 mg 2, 25 mg 4, 50 mg 3, 00 mg 6, 00 mg qs 300, 00 mg 600, 00 mg
Irbesartan 75, Lactose, Mono-hidrato 15, Celulose microcristalina 19, Amido de milho 22, pré-gelatinizado
Croscarmelose de sódio 7, Poloxâmero 188 4, Silica coloidal 4, hidratada
Estearato de magnésio 1, Água purificada
Irbesartan
Hidroclorotiazida
Lactose, Mono-hidrato
Celulose microcristalina
Amido de milho pré-gelatinizado
Croscarmelose de sódio Óxido de ferro vermelho Óxido de ferro amarelo
Silica coloidal hidratada
Estearato de magnésio Água purificada 11 EXEMPLO 6 4 mg QS 20 mg
Irbesartan micronizado Lactose
Para um dispositivo de inalação de pós composto por 7 discos, de 8 doses, com um peso de 20 mg cada. EXEMPLO 7
Irbesartan micronizado 1 mg
Lactose QS 6 mg
Para um dispositivo de inalação de pós contendo um cartucho de 12 alvéolos contendo, cada um, 4 mg de formulação. EXEMPLO 8
Irbesartan micronizado 4 mg
Lactose 50 micrones QS 20 mg
Para uma cápsula de tamanho 3, acabada a 20 mg. Caixas de 30 cápsulas. Dispositivo de inalação de pós. EXEMPLO 9
Irbesartan micronizado 600 mg
Freon 12 14 g
Para um frasco pressurizado com válvula doseadora contendo 150 doses. 12 EXEMPLO 10
Irbesartan micronizado 600 mg Freon 11 4,7 g Freon 12 9,8 g Para um frasco pressurizado com válvula doseadora contendo 150 doses. EXEMPLO 11 Irbesartan micronizado 300 mg HFA (hidrofluoroalcano) 134a 13 g Trioleato de sorbitano 30 mg Para um frasco pressurizado com válvula doseadora contendo 150 doses. EXEMPLO 12 Irbesartan micronizado 300 mg Freon 11 4,7 g Freon 12 9,8 g Ácido oleico 40 mg Para um frasco pressurizado com válvula doseadora contendo 150 doses. 13 EXEMPLO 13
Irbesartan micronizado 600 mg HCTZ 25 mg Freon 12 14 g Para um frasco pressurizado com válvula doseadora contendo 150 doses. EXEMPLO 14 Irbesartan micronizado 300 mg HCTZ 25 mg HFA (hidrofluoroalcano) 13 g Trioleato de sorbitano 30 mg Para um frasco pressurizado com válvula doseadora contendo 150 doses.
Lisboa, 13 de Julho de 2007 14
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização do irbesartan para a preparação de medicamentos para prevenir ou tratar a hipertensão arterial pulmonar, correspondendo a referida hipertensão arterial pulmonar a uma pressão na rede arterial pulmonar acima de 35 mm de Hg.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, na qual o irbesartan está associado a um outro principio activo seleccionado de entre um diurético, tal como a hidroclorotiazida, um aquarético, tal como um antagonista dos receptores V2 da vasopressina, um vasodilatador, um anticoagulante, um inibidor das fosfodiesterases, a prostaciclina ou um antagonista dos receptores da endotelina, tal como o bosentan.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, na qual o irbesartan está associado à hidroclorotiazida. Lisboa, 13 de Julho de 2007 1
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