PL206268B1 - Kompozycja przeciwbólowa i/lub przeciwzapalna oraz jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja przeciwbólowa i/lub przeciwzapalna oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL206268B1
PL206268B1 PL360469A PL36046901A PL206268B1 PL 206268 B1 PL206268 B1 PL 206268B1 PL 360469 A PL360469 A PL 360469A PL 36046901 A PL36046901 A PL 36046901A PL 206268 B1 PL206268 B1 PL 206268B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ibuprofen
cyclooxygenase
celecoxib
amount
inhibitors
Prior art date
Application number
PL360469A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360469A1 (pl
Inventor
Stephen Allen Cooper
Original Assignee
Wyethwyeth
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyethwyeth filed Critical Wyethwyeth
Publication of PL360469A1 publication Critical patent/PL360469A1/pl
Publication of PL206268B1 publication Critical patent/PL206268B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji przeznaczonej do łagodzenia bólu i/lub stanu zapalnego, zapewniającej zarówno szybkie zapoczątkowanie działania, jak i jego długotrwałość oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku.
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy kompozycji składającej się z inhibitora cyklooksygenazy-2 (określanego także jako inhibitor cyklooksygenazy II, inhibitor COX-2 lub inhibitor COX II), oraz drugiego składnika przeciwbólowego, wybranego z grupy obejmującej niesterydowe leki przeciwzapalne (oznaczane dalej skrótem NSAID).
Opracowano związki wykazujące aktywność przeciwzapalną, przeciwbólową i przeciwgorączkową (oprócz aktywności polegającej na hamowaniu skurczów macicy, wywoływanych działaniem hormonów, i hamowaniu rozwoju pewnych typów raka) polegającą na hamowaniu czynności syntezy prostaglandynowej G/H, znanej także pod nazwą cyklooksygenazy. Początkowo, znano jedną tylko formę cyklooksygenazy, a mianowicie tę, która odpowiada cyklooksygenazie-1 czyli enzymowi konstytutywnemu, pierwotnie zidentyfikowanemu w bydlęcych pęcherzykach nasiennych. Enzym ten, uzyskany z różnych źródeł, włącznie z owcą, myszą i człowiekiem, sklonowano, poddano sekwencjonowaniu i scharakteryzowano. Stwierdzono także, że prostaglandyny odgrywają rolę tak w fizjologii jak i patologii. Cyklooksygenaza-1 jest odpowiedzialna za endogenne podstawowe uwalnianie prostaglandyn i ma ważne znaczenie dla ich funkcji fizjologicznych, takich jak utrzymanie integralności żołądkowo-jelitowej i nerkowego przepływu krwi. Stwierdzono, że niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAIDS) hamują czynność cyklooksygenazy-1, a przez to wykazują właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe.
Aczkolwiek NSAID odznaczają się doskonałymi właściwościami przeciwzapalnymi, przeciwbólowymi i przeciwgorączkowymi i wykazują dodatkowe zalety, takie jak szybkie zapoczątkowanie działania, to jednak posiadają one potencjał toksycznego oddziaływania na przewód pokarmowy i/lub działań ubocznych w nerkach.
Niedawno temu, sklonowano, poddano sekwencjonowaniu i scharakteryzowano uzyskany z różnych źródeł (kurczę, myszy, człowiek) gen dla drugiej, indukowalnej, formy cyklooksygenazy, określanej jako cyklooksygenaza-2. Ten gen, nazywany cyklooksygenazą-2, daje się szybko i łatwo indukować działaniem szeregu czynników, włączając w to mitogeny, endotoksyny, hormony, cytokiny i czynniki wzrostu. W przeciwieństwie do cyklooksygenazy-1, cyklooksygenaza-2 jest głównie odpowiedzialna za patologiczne działanie prostaglandyn, kiedy to, normalnie, do szybkiej indukcji enzymu dochodzi w odpowiedzi na działanie takich czynników, jak środki zapalne, hormony, czynniki wzrostu i cytokiny. Dlatego też , selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 ma właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe podobne do odpowiednich właściwości, które obserwuje się w przypadku inhibicji cyklooksygenazy-1 przy stosowaniu NSAID.
Znany jest szereg inhibitorów cyklooksygenazy-2. I tak, na przykład, inhibitory cyklooksygenazy-2 ujawnione są w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 5393790, 5409944, 5418254, 5420343, 5436265, 5474995, 5476944, 5486534, 5510368, 5521213, 5536752, 5547975, 5550142, 5552422, 5565482, 5576339, 5580985, 5585504, 5593994 i 5596008.
Chociaż inhibitory cyklooksygenazy-2 wykazują aktywność przeciwzapalną, przeciwbólową i przeciwgorączkową podobną do aktywności NSAID, to przejawiają słabszą tendencję do powodowania pewnych, opartych na określonym mechanizmie, skutków ubocznych, które mogą zdarzać się w przypadku uż ycia NSAID. W szczególnoś ci, jak się wydaje, inhibitory cyklooksygenazy-2 maj ą mniejszy potencjał toksycznego oddziaływania na przewód pokarmowy i/lub działań ubocznych w nerkach, sł abszy wpł yw na czas krwawienia i, prawdopodobnie, mniejszą zdolność wywoł ywania ataków astmy u chorych na astmę wrażliwych na aspirynę.
Aczkolwiek inhibitory cyklooksygenazy-2 odznaczają się potencjalnymi zaletami polegającymi na słabszych działaniach ubocznych, to jednak, na ogół, działają one wolniej od inhibitorów cyklooksygenazy-1, takich jak NSAID. Toteż, chory stosujący je dla uśmierzenia bólu odczuwa, że mają one niezadowalająco długi okres zapoczątkowania działania powodującego znieczulenie.
Obecnie zastrzegane kompozycje zapewniają korzyści polegające na szybszym zapoczątkowaniu działania znoszącego czucie bólu niż ma to miejsce w przypadku inhibitorów cyklooksygenazy-2 zastosowanych osobno. Następnie, zastrzegane kompozycje umożliwiają zmniejszenie ilości podawanych inhibitorów cyklooksygenazy-1, tym samym obniżając potencjał toksycznego oddziaływania na przewód pokarmowy. Dalej, omawiane kompozycje zapewniają dłuższy czas działania, taki, jaki okrePL 206 268 B1 ślany jest potocznie terminem „dawkowanie raz na dzień, bez utraty korzyści wynikających z szybkiego zapoczątkowania uśmierzania bólu, związanych z użyciem inhibitorów cyklooksygenazy-1. Dalsza korzyść odnoszona z obecnego wynalazku polega na tym, że, jak stwierdzono, zastrzegane kompozycje działają synergistycznie w tym sensie, że czas zapoczątkowania działania inhibitorów cyklooksygenazy-1 (a tym samym zastrzeganej kompozycji) jest krótszy od czasu zapoczątkowania działania każdego ze składników użytych pojedynczo. Innymi słowy, zapoczątkowanie działania składnika stanowiącego inhibitor cyklooksygenazy-1 (na przykład NSAID) jest nieoczekiwanie potęgowane obecnością inhibitora cyklooksygenazy-2.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja przeciwbólowa i/lub przeciwzapalna składająca się z (a) ibuprofenu, oraz (b) celekoksibu, przy czym kompozycja korzystnie zawiera celekoksib w ilości mieszczącej się w zakresie od 25 do 200 mg i ibuprofen w ilości mieszczącej się w zakresie od 50 do 800 mg, korzystniej kompozycja zawiera celekoksib w ilości mieszczącej się w zakresie od 100 do 200 mg i ibuprofen w ilości mieszczącej się w zakresie od 200 do 400 mg a najkorzystniej kompozycja ta zawiera celekoksib w ilości wynoszącej 200 i ibuprofen w ilości wynoszącej 400 mg.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji składającej się z ibuprofenu i celekoksibu do wytwarzania leku do łagodzenia bólu i/lub stanu zapalnego, przy czym korzystnie celekoksib stosuje się w ilości mieszczącej się w zakresie od 25 do 200 mg a ibuprofen stosuje się w ilości mieszczącej się w zakresie od 50 do 800 mg, korzystniej celekoksib stosuje się w ilości mieszczącej się w zakresie od 100 do 200 mg a ibuprofen stosuje się w ilości mieszczącej się w zakresie od 200 do 400 mg, a najkorzystniej celekoksib stosuje się w ilości 200 mg a ibuprofen stosuje się w ilości 400 mg.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie celekoksibu do wzmagania działania ibuprofenu.
Kompozycja terapeutyczna według wynalazku nadaje się do wykorzystania w leczeniu wszelkich odmian bólu. Należy rozumieć, że stosowany w opisie termin „łagodzący ból obejmuje swym zakresem takie określenia jak „tłumiący ból i „hamujący ból, ponieważ wynalazek nadaje się do zastosowania tak do łagodzenia bólu już istniejącego, jak i do tłumienia lub zahamowania bólu, który skądinąd mógłby wyniknąć z grożącego dopiero zdarzenia powodującego ból.
Wyrażenie „ilość wywołująca znieczulenie stosowane w odniesieniu do inhibitorów cyklooksygenazy-1 i/lub cyklooksygenazy-2 używanych w opisie należy rozumieć w ten sposób, że oznacza ono taką ich ilość, która przy podawaniu choremu zapewnia uzyskanie znaczących skutków aktywności znoszącej czucie bólu.
Konkretnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, stosowanymi w praktycznej realizacji wynalazku, są te związki, których czas działania wynosi nie mniej niż 12 godzin. Należy do nich celekoksib.
Celekoksib jest to 4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonoamid. Jest on obecnie produkowany przez firmę G.D. Searle & Co. i sprzedawany pod nazwą handlową Celebrex®.
Jeśli chodzi o składnik w postaci inhibitora cyklooksygenazy-1, zastosować można jakikolwiek związek z grupy obejmującej NSAID używany do łagodzenia bólu. NSAID do zastosowania w kompozycji według wynalazku można dobrać spośród pochodnych kwasu propionowego.
Do pochodnych kwasu propionowego nadających się do zastosowania w wynalazku należy ibuprofen.
Zgodnie z przyjętą tu definicją, pochodne kwasu propionowego są to pochodne z wolną grupą -CH(CH3)COOH lub -CH2CH2COOH (która, ewentualnie, może występować w postaci grupy typu farmaceutycznie dozwolonej soli, na przykład jako -CH(CH3)COONa+ lub -CH2CH2COO-Na+), typowo związaną bezpośrednio, albo poprzez grupę karbonylową, z układem pierścieniowym, korzystnie aromatycznym układem pierścieniowym. W zamierzeniu twórców wynalazku, omawiana tu grupa związków obejmuje także strukturalnie pokrewne pochodne kwasu propionowego o podobnych właściwościach przeciwbólowych i przeciwzapalnych. Opis pochodnych kwasu propionowego obejmuje swym zakresem także wydzielone postacie izomeryczne, takie jak S-(+) ibuprofen, jak to ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4851444, który włączony jest do obecnego opisu jak odnośnik. Wynalazek w praktycznej realizacji obejmuje swym zakresem także farmaceutycznie dozwolone sole tych związków.
Jeśli chodzi o poziom dawkowania, inhibitor cyklooksygenazy-2 powinien być obecny w ilości powodującej zniesienie czucia bólu i/lub w ilości doprowadzającej do złagodzenia bólu. Inhibitor cyklooksygenazy-2, celekoksib, jest obecny w zastrzeganych kompozycjach w ilości mieszczącej się w zakresie od około 25 do około 200 mg. Korzystnie jest obecny w zakresie od około 100 do około 200 mg.
PL 206 268 B1
Jeśli chodzi o poziom dawkowania inhibitora cyklogenazy-1 w zastrzeganej kompozycji, on także musi być obecny w ilości powodującej zniesienie czucia bólu i/lub w ilości doprowadzającej do złagodzenia bólu. Inhibitor cyklooksygenazy-1, ibuprofen, może być obecny w zastrzeganych kompozycjach w ilości mieszczącej się w zakresie od około 50 do około 400 mg. Korzystnie jest on obecny w zakresie od około 200 do około 400 mg. Najkorzystniej jest on obecny w ilości wynoszącej około 400 mg.
Aczkolwiek inhibitor cyklooksygenazy-2 i inhibitor cyklooksygenazy-1 nie muszą być podane w jednej i tej samej tabletce czy innej postaci dawkowania, to jednak musz ą one znajdować się w organizmie pacjenta, w ilości skutecznej, w tym samym czasie. Chociaż wynalazek obejmuje swym zakresem oddzielne podawanie składników zastrzeganej kompozycji, z uwagi na dogodność takiego postępowania, to jednak korzystnie podaje się je wspólnie, jako pojedynczą kompozycję terapeutyczną. Wchodzą tu w grę wszelkie sposoby stosowania leku, który można podawać, na przykład, doustnie, doodbytniczo, donosowo, podjęzykowo, miejscowo lub za pomocą wstrzyknięć dożylnych, domięśniowych, domostkowych lub podskórnych. Jeżeli jest to właściwe, omawiane preparaty mogą dogodnie, występować w postaci oddzielnych dawek jednostkowych i można je sporządzać jakąkolwiek metodą dobrze znaną w dziedzinie farmacji.
Zazwyczaj, zastrzeganą kompozycję formułuje się z udziałem jednego, lub więcej niż jednego farmaceutycznie dozwolonego nośnika, zgodnie ze znaną i ustaloną praktyką w tej dziedzinie. I tak, kompozycję można sformułować jako płyn, proszek, zawiesinę lub eliksir. Preparaty do podawania drogą doustną można wytworzyć w postaci tabletek, jako „płynny żel (Tm z firmy R.P. Scherer) lub kapsułek twardych, w przypadku których składniki farmakologicznie aktywne miesza się z obojętnym rozcieńczalnikiem stałym, takim jak węglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin, albo jako kapsułki żelatynowe miękkie, w przypadku których składniki aktywne miesza się z wodą lub rozpuszczalnikami mieszającymi się z wodą, takimi jak glikol propylenowy, glikole polietylenowe (PEGs) i etanol, albo z podłożem olejowym, takim jak olej arachidowy, olej parafinowy lub oliwa.
Kompozycje farmaceutyczne przeznaczone do stosowania miejscowego mogą mieć postać tabletek podpoliczkowych lub podjęzykowych, kropli lub mogą być formułowane w zwykły sposób.
Do podawania miejscowego na naskórek, związki stosowane w wynalazku można sformułować w postać kremów, ż elów, maś ci, aerozolów lub lotionów, albo plastrów przezskórnych. Kompozycje takie można sformułować, na przykład, przy użyciu podłoża wodnego lub olejowego, z dodaniem odpowiednich środków zagęszczających, żelujących, emulgujących, stabilizujących, dyspergujących, zawieszających i/lub barwiących.
Związki stosowane w wynalazku można sformułować w postacie przeznaczone do podawania drogą pozajelitową, we wstrzyknięciach, dogodnie wstrzyknięciach dożylnych, domięśniowych lub podskórnych, na przykład jako wstrzyknięcie dużej dawki, albo w postacie przeznaczone do prowadzenia ciągłego wlewu dożylnego. Preparaty do wstrzykiwania można wytworzyć jako dawki jednostkowe, na przykład w ampułkach lub pojemnikach wielodawkowych, z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycjom można nadać takie formy, jak postać zawiesiny, roztworu lub emulsji w zaróbkach olejowych lub wodnych, przy czym mogą one zawierać środki używane przy formułowaniu, takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może mieć postać proszku, który przygotowuje się do użycia stosując odpowiedniego vehiculum, na przykład jałową wodę bez pirogenów.
Związki stosowane w wynalazku można sformułować także jako kompozycje doodbytnicze, takie jak czopki lub wlewy retencyjne, na przykład zawierające typowe podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Zawiesiny wodne mogą zawierać farmaceutycznie dozwolone zaróbki, takie jak środki utrzymujące w zawiesinie, na przykład, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środki dyspergujące lub zwilżające, takie jak występujące w przyrodzie fosfatydy, na przykład lecytyna, albo produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, na przykład stearynian polioksyetylenu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, na przykład heptadekaetylenooksycetanol, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami wywodzącymi się z kwasów tłuszczowych i heksytolu, na przykład monooleinian (polioksyetyleno)sorbitolu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami wywodzącymi się z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinian (polioksyetyleno)sorbitanu. Zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden, lub więcej niż jeden środek konserwujący, na przykład p-hydroksybenzoesan etylu lub p-hydroksybenzoesan propylu, jeden, lub większą ilość środków barPL 206 268 B1 wiących oraz jeden, lub więcej niż jeden środek słodzący, taki jak sacharoza, sacharyna albo cyklamian sodu lub wapnia.
Następujące przykłady przedstawiają różne sposoby realizacji zastrzeganego wynalazku. Jednakże, przykładów tych nie należy interpretować jako ograniczających zakres wynalazku.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Przeprowadzono zmodyfikowany test wicia się wywołanego kwasem octowym [jak ujawniono w: F. Porreca, H.I. Mosberg, J.R. Omnaas, T.F. Burks i A. Cowan, „Supraspinal and spinał potency of selective opioid agonists in the mouse writhing test, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 890 - 894 (1987)]. Opisany model wicia się myszy jest powszechnie stosowany do badania skuteczności działania przeciwbólowego i potencjalnego synergizmu działania kombinacji leków.
Myszy Swiss, samce, o masie ciała 25 - 30 g, otrzymano z Ace Laboratories. Myszy umieszczono w indywidualnych prostokątnych komorach obserwacyjnych i pozostawiono w celu zaklimatyzowania się na co najmniej godzinę. Sporządzono stanowiące placebo vehiculum złożone z 1% roztworu Tween 80 w wodzie.
Myszy w grupach po 8-10 sztuk otrzymały doustnie, poprzez zgłębnik żołądkowy, środek badany lub placebo, w ilości wynoszącej 0,25 ml/25 g masy ciała. Te myszy, które otrzymały vehiculum jako placebo stanowiły grupę kontrolną. Po upływie 20, 30, 40 lub 60 minut, każdej myszy wstrzyknięto pozajelitowo 0,6% roztwór kwasu octowego (0,25 ml/25 g masy ciała).
Po upływie 5 minut zliczono liczbę skrętów brzusznych wykonanych przez każde zwierzę w ciągu 10 minut. Następnie, liczbę skrętów wykonanych przez każde zwierzę w okresie tych 10 minut znormalizowano do średniej liczby wykazanej przez grupę kontrolną (otrzymującą vehiculum). Procent zahamowania wicia się wyrażono jako:
(średnia skrętów w grupie kontrolnej)-(skręty poszczególnej myszy) x 100 (średnia skrętów w grupie kontrolnej)
Wyniki
Badanie wstępne przeprowadzono w +30 minucie w celu ustalenia antynocyceptywnych krzywych dawka-odpowiedź dla, odpowiednio, ibuprofenu (otrzymanego z firmy Sigma Chemical) i celecoxibu (wytwarzanego przez firmę G.D. Searle & Co., w postaci 200 mg kapsułek i sprzedawanego pod nazwą handlową Celebrex®). Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1. Dla podawania drogą doustną otrzymano w przypadku ibuprofenu wartość A50 wynoszącą 29,07 mg/kg (18,57 - 40,58) (granice 95% przedziału ufności). Odpowiednia wartość dla celecoxibu wynosiła > 80 mg/kg.
T a b e l a 1
Związek Dawka (mg/kg) Średni % zahamowania = s.e.m.
Ibuprofen 20 38,7 ± 11,2
40 59,4 ± 9,58
80 74,0 ± 4,68
Celecoxib 20 7,5 ± 3,38
40 21,7 ± 4,17
80 28,3 ± 8,34
W celu zbadania skutków zastosowania związków w kombinacji, jednej grupie myszy (n = 8-10) podano 29 mg/kg ibuprofenu, i natychmiast po tym nieaktywną w zasadzie dawkę (20 mg/kg) celecoxibu. Druga grupa myszy otrzymała 29 mg ibuprofenu, a natychmiast po tym vehiculum stanowiące placebo. W każdej +20, +40 i +60 minucie po podaniu, zwierzętom wstrzyknięto dootrzewnowo (i.p.) 0,6% roztwór kwasu octowego (0,25 ml/25 g masy ciała) i przeprowadzono test wicia się. Otrzymane dane przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Związek Czas (min) Średni % zahamowania + s.e.m.
1 2 3
Ibuprofen + vehiculum 20 36,4 ± 3,2
Ibuprofen + celecoxib 20 63,2 ± 8,7
PL 206 268 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
Ibuprofen + vehiculum 40 14,1 ± 6,2
Ibuprofen + celecoxib 40 52,7 ± 9,6
Ibuprofen + vehiculum 60 27,3 ± 8,2
Ibuprofen + celecoxib 60 63,6 ± 9,2
Z danych zamieszczonych w powyż szych tabelach 1 i 2 widać wyraź nie, ż e obecność nawet nieaktywnej w zasadzie dawki celekoksybu wzmagała aktywność ibuprofenu przez szybsze zapoczątkowanie działania i wydłużenie czasu działania.
P r z y k ł a d 2
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania stosowanym przy otrzymywaniu tabletek, wytworzono tabletki o następującym składzie.
Receptura I
Składnik mg/tabletkę % wag./
Ibuprofen 200 38,6
Celecoxib 100 19,3
Skrobia wstępnie zżelatynowana 75 14,5
Celuloza mikrokrystaliczna 60 11,6
Laktoza, uwodniona 50 9,7
Sól sodowa kroskarmelozy 20 3,9
Tlenek glinu koloidalny 5 1,0
Siarczan laurylo-sodowy 3 0,6
Kwas stearynowy 5 1,0
Zastrzeżenia patentowe

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja przeciwbólowa i/lub przeciwzapalna, znamienna tym, że składa się z (a) ibuprofenu oraz (b) celekoksibu.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera celekoksib w ilości mieszczącej się w zakresie od 25 do 200 mg i ibuprofen w ilości mieszczącej się w zakresie od 50 do 800 mg.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera celekoksib w ilości mieszczącej się w zakresie od 100 do 200 mg i ibuprofen w ilości mieszczącej się w zakresie od 200 do 400 mg.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera celekoksib w ilości wynoszącej 200 i ibuprofen w ilości wynoszącej 400 mg.
  5. 5. Zastosowanie kompozycji składającej się z ibuprofenu i celekoksibu do wytwarzania leku do łagodzenia bólu i/lub stanu zapalnego.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym celekoksib stosuje się w ilości mieszczącej się w zakresie od 25 do 200 mg a ibuprofen stosuje się w ilości mieszczącej się w zakresie od 50 do 800 mg.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym celekoksib stosuje się w ilości mieszczącej się w zakresie od 100 do 200 mg a ibuprofen stosuje się w ilości mieszczącej się w zakresie od 200 do 400 mg.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym celekoksib stosuje się w ilości 200 mg a ibuprofen stosuje się w ilości 400 mg.
  9. 9. Zastosowanie celekoksibu do wzmagania działania ibuprofenu.
PL360469A 2000-06-13 2001-06-13 Kompozycja przeciwbólowa i/lub przeciwzapalna oraz jej zastosowanie PL206268B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21130700P 2000-06-13 2000-06-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360469A1 PL360469A1 (pl) 2004-09-06
PL206268B1 true PL206268B1 (pl) 2010-07-30

Family

ID=22786362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360469A PL206268B1 (pl) 2000-06-13 2001-06-13 Kompozycja przeciwbólowa i/lub przeciwzapalna oraz jej zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6924303B2 (pl)
EP (1) EP1296665B1 (pl)
JP (1) JP5579958B2 (pl)
KR (1) KR20030019422A (pl)
CN (1) CN100588395C (pl)
AT (1) ATE511844T1 (pl)
AU (2) AU6837701A (pl)
BR (1) BR0111767A (pl)
CA (1) CA2411960C (pl)
DK (1) DK1296665T3 (pl)
EA (2) EA200802070A1 (pl)
ES (1) ES2365387T3 (pl)
HU (1) HU229440B1 (pl)
IL (2) IL153303A0 (pl)
MX (1) MXPA02012344A (pl)
NO (1) NO331092B1 (pl)
NZ (1) NZ522957A (pl)
PL (1) PL206268B1 (pl)
PT (1) PT1296665E (pl)
RU (1) RU2003100874A (pl)
WO (1) WO2001095898A1 (pl)
ZA (1) ZA200209944B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE511844T1 (de) 2000-06-13 2011-06-15 Wyeth Llc Analgetische und entzündungshemmende zusammensetzungen enthaltend celecoxib und ibuprofen
IL163637A0 (en) * 2002-02-19 2005-12-18 Adcock Ingram Ltd Pharmaceutical combinations of cox-2 inhibitors and opiates
US20040161481A1 (en) * 2002-12-18 2004-08-19 Algorx Administration of capsaicinoids
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
FR2881049B1 (fr) * 2005-01-24 2008-12-26 Vetoquinol Sa Sa Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation
US20060281775A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Applied Pharmacy Services, Inc. Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain
AU2007309281B2 (en) 2006-10-20 2013-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Acetaminophen / ibuprofen combinations
TR200904862A1 (tr) * 2009-05-29 2010-12-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Sukraloz formülasyonu ve üretim prosesi
CA3025734A1 (en) * 2016-05-27 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5331000A (en) * 1992-03-09 1994-07-19 Sepracor Inc. Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
RU2139281C1 (ru) * 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
CZ291463B6 (cs) 1996-05-17 2003-03-12 Merck And Co., Inc. Farmaceutický prostředek
DE69724788T2 (de) 1996-07-18 2004-08-05 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Substituierte pyridine als selektive cyclooxygenase inhibitoren
US6160020A (en) * 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
RU2182016C2 (ru) * 1997-03-20 2002-05-10 Панацея Биотек Лтд. Спазмолитическая композиция, способ получения спазмолитической композиции
EP0868915A1 (en) 1997-04-02 1998-10-07 Panacea Biotec Limited An anti-spasmodic and antiinflammatory composition containing a NSAID, pentifenone and fenpiverinium
DZ2479A1 (fr) 1997-05-05 2003-02-01 Pfizer Composés inhibiteurs sélectifs de cox-2 anti-inflammatoires et compositions pharmaceutiques les contenant.
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
FR2770131A1 (fr) * 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
TR200102958T2 (tr) 1999-04-14 2002-05-21 Pacific Corporation Siklooksijenaz-2 inhibitörleri olarak 4,5-diaril-3(2H)-furanon türevleri.
US6524623B1 (en) * 1999-11-12 2003-02-25 Milton Hodosh Therapeutic compositions and methods of use thereof
BR0016705A (pt) * 1999-12-22 2002-09-24 Pharmacia Corp Composições de liberação dupla de um inibidor de ciclooxigenase-2
US6306842B1 (en) * 2000-06-02 2001-10-23 Medinox, Inc. Protected forms of a combination of pharmacologically active agents and uses therefor
ATE511844T1 (de) 2000-06-13 2011-06-15 Wyeth Llc Analgetische und entzündungshemmende zusammensetzungen enthaltend celecoxib und ibuprofen

Also Published As

Publication number Publication date
DK1296665T3 (da) 2011-07-18
JP5579958B2 (ja) 2014-08-27
RU2003100874A (ru) 2004-06-27
IL153303A0 (en) 2003-07-06
ATE511844T1 (de) 2011-06-15
CN100588395C (zh) 2010-02-10
NZ522957A (en) 2004-03-26
EA011309B1 (ru) 2009-02-27
CN1443067A (zh) 2003-09-17
KR20030019422A (ko) 2003-03-06
US20030216461A1 (en) 2003-11-20
EP1296665B1 (en) 2011-06-08
AU6837701A (en) 2001-12-24
AU2001268377B2 (en) 2005-07-07
US20050090538A1 (en) 2005-04-28
WO2001095898A1 (en) 2001-12-20
PT1296665E (pt) 2011-07-05
US6924303B2 (en) 2005-08-02
US7754753B2 (en) 2010-07-13
NO20025983L (no) 2003-02-10
CA2411960A1 (en) 2001-12-20
EP1296665A4 (en) 2005-07-27
NO331092B1 (no) 2011-10-03
ZA200209944B (en) 2003-10-08
BR0111767A (pt) 2003-07-08
JP2004503497A (ja) 2004-02-05
HU229440B1 (en) 2013-12-30
HK1059378A1 (zh) 2004-07-02
EP1296665A1 (en) 2003-04-02
HUP0301348A2 (hu) 2003-08-28
NO20025983D0 (no) 2002-12-12
HUP0301348A3 (en) 2005-05-30
PL360469A1 (pl) 2004-09-06
ES2365387T3 (es) 2011-10-03
MXPA02012344A (es) 2004-02-26
EA200802070A1 (ru) 2009-06-30
IL153303A (en) 2010-11-30
CA2411960C (en) 2010-10-12
EA200300692A1 (ru) 2003-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002525298A (ja) トロンビン阻害剤の投与による炎症疾患の処置法
KR20010023331A (ko) 혈관신생 촉진제 및 혈관신생 작용증강제
WO1998050075A1 (en) Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
EP1146905A1 (en) Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
US20040235802A1 (en) Combinations comprising cox-2-inhibitors and aspirin
US4766117A (en) Antiinflammatory compositions and methods
PL206268B1 (pl) Kompozycja przeciwbólowa i/lub przeciwzapalna oraz jej zastosowanie
CN100418526C (zh) 依贝沙坦在制备用来预防或治疗肺动脉高压的药物中的应用
AU2001268377A1 (en) Analgesic and anti-inflammatory compositions containing COX-2 inhibitors
RS20050618A (sr) Upotreba dipiridamola u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i antagonistom angiotenzina ii za prevenciju moždanog udara
CN110290788A (zh) 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途
US4874757A (en) Antinflammatory compositions and methods
MX2010006520A (es) Metodo y composicion para el tratamiento de una condicion mediada por alfa-adrenoceptor.
EP0971714B1 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
US4812455A (en) Antiinflammatory compositions and methods
JP4733348B2 (ja) 心不全、他の加齢関連臓器機能不全および加齢関連障害の予防のための、ならびに寿命を延長するための、ナトリウム−水素交換阻害剤であるカリポライドとａｃｅ阻害剤との組み合わせ製剤
WO2005007155A1 (ja) 医薬組成物
KR20050057272A (ko) 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약
JPS6358809B2 (pl)
TWI462923B (zh) Ｋｍｕｐ－３之心肌梗塞疾患用途
JP2000086518A (ja) 血管攣縮の予防・治療剤
CN103285003A (zh) 盐酸异丙肾上腺素降低达沙替尼所致肝脏毒性的用途
JP2005035995A (ja) イブプロフェン含有経口用組成物
HK40015213A (en) Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder
HK1059378B (en) Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors