EA011309B1 - Составы для ослабления боли, содержащие целекоксиб - Google Patents

Составы для ослабления боли, содержащие целекоксиб Download PDF

Info

Publication number
EA011309B1
EA011309B1 EA200300692A EA200300692A EA011309B1 EA 011309 B1 EA011309 B1 EA 011309B1 EA 200300692 A EA200300692 A EA 200300692A EA 200300692 A EA200300692 A EA 200300692A EA 011309 B1 EA011309 B1 EA 011309B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ibuprofen
celecoxib
amount
cyclooxygenase
present
Prior art date
Application number
EA200300692A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300692A1 (ru
Inventor
Стефан Ален Купер
Original Assignee
Вайет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вайет filed Critical Вайет
Publication of EA200300692A1 publication Critical patent/EA200300692A1/ru
Publication of EA011309B1 publication Critical patent/EA011309B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к составу для ослабления боли, который содержит в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 целекоксиб и в качестве нестероидного противовоспалительного препарата ибупрофен. Настоящее изобретение относится также к способу ослабления боли посредством введения пациенту указанного состава и к применению целекоксиба для усиления действия ибупрофена в составе для ослабления боли.

Description

Настоящее изобретение относится к составу, ослабляющему боль и обеспечивающему быстрый и продолжительный эффект. Более конкретно данное изобретение относится к составу, содержащему в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 (называемого также ингибитором циклооксигеназы II, СОХ-2 или СОХ II) целекоксиб и в качестве Ν8ΆΙΌ (нестероидного противовоспалительного вещества) ибупрофен. Изобретение обеспечивает также способ ослабления боли путем введения такого состава. Настоящее изобретение относится также к применению целекоксиба для усиления действия ибупрофена в составе для ослабления боли.
Получены соединения, которые проявляют противовоспалительную, анальгетическую и противолихорадочную активность (дополнительно к подавлению маточных сокращений, вызванных гормонами, и росту некоторых типов раковых клеток) посредством ингибирования простагландин С/Н синтазы, известной также как циклооксигеназа. Вначале была известна только одна форма циклооксигеназы, соответствующая циклооксигеназе-1 или конститутивному ферменту, вначале обнаруженному в бычьих семенных пузырьках. Этот фермент клонировали, секвенировали и характеризовали из различных источников, включая овцу, мышь и человека. Установлено также, что простагландины играют как физиологические, так и патологические роли. Циклооксигеназа-1 ответственна за эндогенное базальное выделение простагландинов и имеет важные физиологические функции, в частности поддержание работоспособности желудочно-кишечной системы и почечного кровообращения. Было установлено, что нестероидные противовоспалительные препараты ЩБЛГО) подавляют фермент циклооксигеназу-1, проявляя при этом противовоспалительные, анальгетические и противолихорадочные свойства.
ΝΈΑ^ проявляют противовоспалительные, анальгетические и противолихорадочные свойства и обладают дополнительными достоинствами, в частности быстродействием, однако, являются потенциально токсичными для желудочно-кишечного тракта и/или могут иметь побочные почечные эффекты.
Позднее клонировали, секвенировали и характеризовали у цыплят, морских животных и человека ген второй индуцируемой формы циклооксигеназы, которую называют циклооксигеназой-2. Этот ген, называемый циклооксигеназой-2, быстро и просто индуцируется рядом агентов, включая митогены, эндотоксин, гормоны, цитокины и факторы роста. В отличие от циклооксигеназы-1 циклооксигеназа-2 ответственна в основном за патологическое влияние простагландинов, когда быстрая индукция обычно происходит как реакция на такие агенты, как воспалительные агенты, гормоны, факторы роста и цитокины. Поэтому селективный ингибитор циклооксигеназы-2 имеет противовоспалительные, анальгетические и противолихорадочные свойства, аналогичные свойствам, полученным путем ингибирования циклооксигеназы-1 за счет применения ΝδΑΚ.
Известен ряд ингибиторов циклооксигеназы-2. Так, например, ингибиторы циклооксигеназы-2 описаны в патентах США 5.393.790, 5.409.944, 5.418.254, 5.420.343, 5.436.265, 5.474.995, 5.476.944, 5.486.534, 5.510.368, 5.521.213, 5.536.752, 5.547.975, 5.550.142, 5.552.422, 5.565.482, 5.576.339, 5.580.985, 5.585.504, 5.593.994 и 5.596.008.
Ингибиторы циклооксигеназы-2 обладают противовоспалительными, анальгетическими и противолихорадочными свойствами, аналогичными свойствам ΝδΑΚ, и вместе с тем имеют уменьшенную тенденцию вызывать некоторые, основанные на их механизме, побочные эффекты, которые могут проявляться в случае применения ΝδΑΚ. В частности, ингибиторы циклооксигеназы-2 имеют пониженный потенциал желудочно-кишечной токсичности и почечных побочных эффектов, уменьшенное влияние на время кровотечения и, возможно, уменьшенную способность вызывать приступы астмы у астматических субъектов, чувствительных к аспирину.
Однако, если ингибиторы циклооксигеназы-2 действительно имеют потенциальные достоинства, касающиеся уменьшения побочных эффектов, они, как правило, медленнее действуют по сравнению с ингибиторами циклооксигеназы-1, в частности ΝδΑΚ или ацетаминофен. Поэтому пациент, использующий их для обезболивания, ощущает, что они имеют неудовлетворительно длительный период до начала обеспечения желательного обезболивания.
Составы согласно настоящему изобретению обладают достоинством более быстрого обеспечения обезболивания по сравнению с ингибиторами циклооксигеназы-2, используемыми отдельно. Предлагаемые составы уменьшают также количество вводимого ингибитора циклооксигеназы-1 и тем самым снижают потенциал желудочно-кишечной токсичности. Такие комбинации обеспечивают также более длительное действие, в частности одну дневную дозу, не утрачивая своего достоинства быстрого обезболивания, связанного с применением ингибиторов циклооксигеназы-1. Еще одним достоинством настоящего изобретения является тот факт, что сочетание соединений согласно изобретению является синергическим и обеспечивает снижение времени начала обезболивания ингибитором циклооксигеназы-1 (и, следовательно, соединением согласно изобретению) по сравнению с временем начала действия каждого компонента, используемого отдельно. Иными словами, оказалось, что действие компонента ингибитора циклооксигеназы-1 (например, ΝδΑΚ) усиливается в присутствии ингибитора циклооксигеназы-2.
В соответствии с настоящим изобретением получен состав для ослабления боли, который содержит целекоксиб в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 и ибупрофен в качестве ингибитора циклооксигеназы-1.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предложен способ ослабления боли, кото
- 1 011309 рый включает введение млекопитающему, испытывающему боль, состава, который содержит целекоксиб и ибупрофен.
Таким образом, способ и терапевтический состав согласно изобретению могут применяться для лечения всех видов боли. Следует понимать, что термин болеутоляющий в данном описании включает выражения подавление боли и сдерживание боли, поскольку изобретение может применяться к ослаблению существующей боли, а также к подавлению или сдерживанию боли, которая в противном случае возникла бы в результате события, неизбежно вызывающего боль. Ингибитором циклооксигеназы-2, подходящим для применения в настоящем изобретении, является целекоксиб.
Выражение доза, вызывающая обезболивание применительно к ингибиторам циклооксигеназы-1 и/или ингибиторам циклооксигеназы-2, используемым в способе и составе согласно настоящему изобретению, следует понимать как их дозу, которая при введении обеспечивает существенную обезболивающую активность.
Продолжительность активности целекоксиба - специфического ингибитора циклооксигеназы-2, который можно использовать на практике согласно данному изобретению составляет не менее 12 ч.
Целекоксиб представляет собой 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид и в настоящее время производится компанией Ο.Ό. 8еаг1е & Со. Он поставляется на рынок под торговой маркой Се1еЬгех®. Рофекоксиб представляет собой 4-[4-(метилсульфонил)фенил)]-3-фенил -2(5Н)-фуранон и в настоящее время производится компанией Мегск & Со., 1пс. Он поставляется на рынок под торговой маркой Уюхх®. Мелоксикам представляет собой 4-гидрокси-2-метил-Ы-(5-метил-2тиазолил)-2-Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид. Его производство описано в патенте США № 4233299, содержание которого приводится здесь в качестве ссылки. Продукт разрешен для продажи в Соединенных Штатах Америки под торговой маркой МоЫс®. Нимесулид представляет собой N-(44нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид. Его производство описано в патенте США № 3.840.597, содержание которого приводится здесь в качестве ссылки.
В качестве ингибитора циклооксигеназы-1 для ослабления боли используют соединения из группы, включающей Ν8ΑΙΌ, ацетоминофен и их смеси. Известно, что Ν8ΑΙΌ включают следующие категории соединений:
(1) производные пропионовой кислоты, (2) производные уксусной кислоты, (3) производные фенаминовой кислоты, (4) производные бифенилкарбоновой кислоты и (5) оксикамы.
Для применения согласно настоящему изобретению в качестве Ν8ΑΙΌ подходит ибупрофен, относящийся к производным пропионовой кислоты. В настоящее изобретение включены выделенные изомерные формы ибупрофена, в частности 8+ ибупрофен, как описано в патенте США № 4.851.444, содержание которого приводится здесь в качестве ссылки. Кроме того, в настоящее изобретение включены его фармацевтически допустимые соли.
Особенно предпочтительными являются ибупрофен и 8+ ибупрофен.
Что касается дозировки, ингибитор циклооксигеназы-2 должен присутствовать в количестве, вызывающем обезболивание и/или облегчение боли. Из предпочтительных ингибиторов циклооксигеназы-2 целекоксиб может присутствовать в соединениях согласно изобретению в пределах примерно от 25 до 200 мг. Предпочтительно он присутствует в пределах примерно от 100 до 200 мг.
Что касается дозировки компонента циклооксигеназы-1 в соединении согласно настоящему изобретению, то он также должен присутствовать в количестве, вызывающем обезболивание и/или облегчение боли. В соединениях согласно настоящему изобретению в качестве ингибитора циклооксигеназы-1 используют ибупрофен, который может присутствовать в пределах примерно от 50 до 400 мг. Предпочтительно он присутствует в пределах примерно от 200 до 400 мг. Наиболее предпочтительно он присутствует в количестве около 400 мг.
Ингибитор циклооксигеназы-2 и ингибитор циклооксигеназы-1 не обязательно вводить пациенту в одной таблетке или в другом дозированном продукте, однако, они оба должны присутствовать в организме пациента в эффективном количестве в одно и то же время. Хотя в целях удобства изобретение допускает возможность раздельного введения компонентов состава согласно изобретению, предпочтительно вводить их совместно в одном терапевтическом составе. Допускаются любые способы введения, например перорально, ректально, интраназально, сублингвально, локально или путем внутривенной, внутримышечной, внутристволовой или подкожной инъекции. В соответствующих случаях составы могут быть получены в удобной дискретной дозированной форме любыми известными фармацевтическими способами.
Составы согласно изобретению получают с одним или несколькими фармацевтически допустимыми ингредиентами в соответствии с известной и установленной практикой. Так, например, состав можно приготовить в форме жидкости, порошка, суспензии или эликсира. Составы для перорального введения можно получить в форме таблеток, ликвигеля (торговая марка Я. Р. 8сйетет) или твердых капсул, когда
- 2 011309 фармакологически активные ингредиенты смешивают с инертным твердым разбавителем, в частности с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, когда активные ингредиенты смешивают с водой или со смешивающимися растворителями, например пропиленгликолем, полиэтиленгликолями и этанолом или с масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Для местного введения в полость рта фармацевтические составы могут иметь форму защечной или подъязычной таблетки, капель или выполнены обычным образом.
Для местного введения в эпидермис составы согласно изобретению могут быть выполнены в форме кремов, гелей, притираний, аэрозолей, лосьонов или пластыря. Такие составы можно получать, например, на водной или масляной основе с добавлением соответствующих загущающих, желатинизирующих, эмульгирующих, стабилизирующих, диспергирующих, суспендирующих и/или окрашивающих агентов.
Соединения согласно изобретению можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, обычно - внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции, например, путем инъекции ударной дозы или непрерывного внутривенного вливания. Составы для инъекций можно изготавливать в форме стандартной дозы, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Составы могут иметь такие формы, как суспензия, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать вспомогательные агенты, в частности суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В альтернативном исполнении активный ингредиент может иметь порошкообразную форму для смешивания перед применением с соответствующим наполнителем, например со стерильной водой, не содержащей пирогенов.
Составы согласно изобретению можно также получить в форме для ректального введения, например свечей или удерживающих клизм, содержащих, в частности, обычные основы для свечей, такие как масло какао или другой глицерид.
Водные составы могут включать фармацевтически допустимые наполнители, в частности суспендирующие агенты, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагант и аравийская камедь, диспергирующие или смачивающие агенты, в частности, природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида (оксида двухатомного радикала) с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации оксида этилена с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтилен-оксицетанол, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами многоатомных спиртов, полученными из жирных ксилот и гексита, например моноолеата полиоксиэтиленсорбитола, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами многоатомных спиртов, полученными из жирных ксилот и ангидридами гексита, например моноолеата полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил-ор-н-пропил-п-оксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, один или несколько ароматизирующих агентов и один или несколько подслащивающих агентов, например сахарозу, сахарин или цикламат натрия или кальция.
Приведенные ниже примеры показывают различные варианты реализации настоящего изобретения, однако, их не следует рассматривать как ограничение пределов его применения.
Примеры
Пример 1. Проводили модифицированный тест на болевой спазм (етгйЫид 1С51). индуцированный уксусной кислотой (как описано в работе Роггеса, Ρ., Η.Ι. МокЬегд, ТВ. Отпаак, Т.Р. Вигкк аиб Со\\'ап ίη 8ирга5рша1 апб κρίηηΙ ро1епсу οί 5е1есбуе ορίοί6 адошйк ίη 1Не тоике \νπΐ1ιίη§ 1ек1 (1оита1 οί Рйагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 Тйегареибск 240: 890-894, 1987)). Как описано, модель болевого спазма мыши обычно используют для исследования эффективности обезболивания и потенциального синергизма при сочетаниях лекарственных препаратов.
Мужских особей швейцарской мыши весом 25-30 г получили из Асе ЬаЬога1ог1е8. Каждую из них поместили в отдельный прямоугольный ящик наблюдения и позволили акклиматизироваться по меньшей мере 1 ч. Приготовили носитель плацебо из 1% Т\гееп 80 и воды.
Группы по 8-10 мышей каждая получали испытуемый агент или носитель плацебо (в количестве 0,25 мл/25 г массы тела) перорально через желудочный зонд. Мыши, которые получали носитель плацебо, составляли контрольную группу. Через 20, 30, 40 или 60 мин каждой мыши вводили парентерально инъекцию 0,6% раствора уксусной кислоты (0,25 мл/25 г массы тела).
Еще через 5 мин производили отсчет числа брюшных болевых спазмов у каждого животного в течение 10-минутного периода. Количество болевых спазмов у каждого животного в течение такого 10минутного испытательного периода затем нормализовали по среднему количеству, показанному контрольной группой (с носителем). Процент подавления болевых спазмов выразили как:
(Среднее число болевых спазмов в контрольной группе)-(Число болевых спазмов у отдельной мыши)х100 (среднее число болевых спазмов в контрольной группе)
Результаты
Предварительное исследование проводили с интервалом 30 мин для определения антинотицепторных кривых зависимости от дозы для ибупрофена (полученного от 8щта Сйетюа1) и целекоксиба (про
- 3 011309 изводства С. Ό. 8еат1е & Со. в ампулах по 200 мг, выпускаемых под торговой маркой Се1еЬгех®), соот ветственно.
Результаты представлены в приведенной ниже табл. 1. Для ибупрофена получили пероральное значение А50 29,07 мг/кг (17,57-40,58) (доверительные пределы 95%). Соответствующее значение для целекоксиба составило > 80 мг/кг.
Соединение
Ибупрофен
Целекоксиб
Таблица 1
Доза (мг/кг) Средний % ослабления + з.е.ш.
38.7 ± 11,2
59,4 + 9,58
74,0 + 4,68
7,5 + 3,38
21.7 ± 4,17
28,3 ± 8,34
Для изучения влияния введения комбинации соединений одна группа мышей (п = 8-10) получала 29 мг/кг ибупрофена, а затем незамедлительно - практически инактивную дозу целекоксиба (20 мг/кг). Вторая группа мышей (п = 8-10) получала 29 мг ибупрофена, а затем незамедлительно - носитель плацебо. Через 20, 40 или 60 мин после указанного введения животным вводили ί. р. с 0,6% уксусной кислоты (0,25 мл/25 г массы тела) и проводили \νπ11ιίπ§ тест.
Полученные данные представлены в табл. 2.
Таблица 2 Соединение Время (мин) Средний % ослабления + з.е.т.
Ибупрофен + носитель 20 36,4 ± 3,2
Ибупрофен + целекоксиб 20 63,2 + 8,7
Ибупрофен + носитель 40 14,1 ±6,2
Ибупрофен + целекоксиб 40 52,7 ± 9,6
Ибупрофен + носитель 60 27,3 ±8,2
Ибупрофен + целекоксиб 60 63,6 ± 9,2
Из данных, приведенных в табл. 1 и 2, очевидно, что присутствие даже практически инактивной дозы целекоксиба усиливало действие ибупрофена, вызывая более быстрый и продолжительный эффект.
Пример 2. Таблетки, имеющие следующий состав, изготовили в соответствии с общим технологическим процессом производства таблеток.
Формула I
Ингредиент мг/таблетка % по массе
Ибупрофен 200 38,6
Целекоксиб 100 19,3
Преджелатинизированный крахмал 75 14,5
Микрокристаллическая целлюлоза 60 11,6
Лактоза, водная 50 9,7
СговсагтеПове натрий 20 3,9
Коллоидный диоксид кремния 5 1,0
Лаурилсульфат натрия 3 0,6
Стеариновая кислота 5 1,0
- 4 011309 массе
Формула II
Ингредиент мг/таблетка % по
Кетопрофен 12,5 4,8
Целекоксиб 100 38,5
Преджелатинизированный крахмал 40 15,4
Микрокристаллическая целлюлоза 50 19,3
Лактоза, водная 40 15,4
СгозсагтеПозе натрий 10 3,9
Коллоидный диоксид кремния 2,5 1,0
Лаурилсульфат натрия 2 0,8
Стеариновая кислота 2,6 1,0
Формула III
Ингредиент мг/таблетка % по
Ибупрофен 200 52,2
Рефококсиб 25 3,3
Преджелатинизированный крахмал 60 15,6
Микрокристаллическая целлюлоза 60 15,6
Лактоза, водная 25 6,5
СгозсагтеНозе натрий 15 3,9
Коллоидный диоксид кремния 4 1,0
Лаурилсульфат натрия 3 0,8
Стеариновая кислота 4 1,0
Формула IV
Ингредиент мг/таблетка % по массе
Кетопрофен 12,5 6,0
Рефококсиб 25 6,0
Преджелатинизированный крахмал 30 14,4
Микрокристаллическая целлюлоза 100 48
Лактоза, водная 40 19,2
СговсагтеПове натрий 8 3,2
Коллоидный диоксид кремния 2 1,0
Лаурилсульфат натрия 1,5 0,7
Стеариновая кислота 2 1,0

Claims (13)

1. Состав для ослабления боли, содержащий целекоксиб и ибупрофен, причем целекоксиб присутствует в количестве, эффективном для усиления действия ибупрофена.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что целекоксиб присутствует в количестве в пределах примерно от 25 до 200 мг, а ибупрофен присутствует в количестве в пределах примерно от 50 до 800 мг.
3. Состав по п.1, отличающийся тем, что целекоксиб присутствует в количестве в пределах примерно от 100 до 200 мг, а ибупрофен присутствует в количестве в пределах примерно от 200 до 400 мг.
4. Состав по п.1, отличающийся тем, что целекоксиб присутствует в количестве примерно 200 мг, а ибупрофен присутствует в количестве примерно 400 мг.
5. Способ ослабления боли, включающий введение млекопитающему состава, содержащего целекоксиб и ибупрофен, причем целекоксиб присутствует в указанном составе в количестве, эффективном для усиления действия ибупрофена.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что состав содержит целекоксиб в количестве в пределах примерно от 25 до 200 мг, а ибупрофен в количестве в пределах примерно от 50 до 800 мг.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что состав содержит целекоксиб в пределах примерно от 100 до 200 мг, а ибупрофен в количестве в пределах примерно от 200 до 400 мг.
8. Способ по п.5, отличающийся тем, что состав содержит целекоксиб в количестве примерно 200
- 5 011309 мг, а ибупрофен в количестве примерно 400 мг.
9. Способ усиления обезболивающего действия ибупрофена путем введения этого соединения одновременно с целекоксибом, причем целекоксиб вводят в количестве, эффективном для усиления действия ибупрофена.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что целекоксиб вводят в количестве в пределах примерно от 25 до 200 мг, а ибупрофен вводят в количестве в пределах примерно от 50 до 800 мг.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что целекоксиб вводят в количестве в пределах примерно от 100 до 200 мг, а ибупрофен вводят в количестве в пределах примерно от 200 до 400 мг.
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что целекоксиб вводят в количестве примерно 200 мг, а ибупрофен вводят в количестве примерно 400 мг.
13. Применение целекоксиба для усиления действия ибупрофена в составе для ослабления боли, содержащем целекоксиб и ибупрофен, при этом целекоксиб присутствует в количестве, эффективном для усиления действия ибупрофена.
EA200300692A 2000-06-13 2001-06-13 Составы для ослабления боли, содержащие целекоксиб EA011309B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21130700P 2000-06-13 2000-06-13
PCT/US2001/018990 WO2001095898A1 (en) 2000-06-13 2001-06-13 Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300692A1 EA200300692A1 (ru) 2003-12-25
EA011309B1 true EA011309B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=22786362

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802070A EA200802070A1 (ru) 2000-06-13 2001-06-13 Болеутоляющее и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
EA200300692A EA011309B1 (ru) 2000-06-13 2001-06-13 Составы для ослабления боли, содержащие целекоксиб

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802070A EA200802070A1 (ru) 2000-06-13 2001-06-13 Болеутоляющее и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6924303B2 (ru)
EP (1) EP1296665B1 (ru)
JP (1) JP5579958B2 (ru)
KR (1) KR20030019422A (ru)
CN (1) CN100588395C (ru)
AT (1) ATE511844T1 (ru)
AU (2) AU2001268377B2 (ru)
BR (1) BR0111767A (ru)
CA (1) CA2411960C (ru)
DK (1) DK1296665T3 (ru)
EA (2) EA200802070A1 (ru)
ES (1) ES2365387T3 (ru)
HK (1) HK1059378A1 (ru)
HU (1) HU229440B1 (ru)
IL (2) IL153303A0 (ru)
MX (1) MXPA02012344A (ru)
NO (1) NO331092B1 (ru)
NZ (1) NZ522957A (ru)
PL (1) PL206268B1 (ru)
PT (1) PT1296665E (ru)
RU (1) RU2003100874A (ru)
WO (1) WO2001095898A1 (ru)
ZA (1) ZA200209944B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745196C2 (ru) * 2016-05-27 2021-03-22 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6924303B2 (en) 2000-06-13 2005-08-02 Wyeth Analgesic and anti-inflammatory compositions containing COX-2 inhibitors
WO2003070251A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Adcock Ingram Limited Pharmaceutical combinations of cox-2 inhibitors and opiates
SI1587506T1 (sl) * 2002-12-18 2009-04-30 Algorx 101 Interchange Plaza S Zdravljenje s kapsaicinom
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
US20060281775A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Applied Pharmacy Services, Inc. Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain
ES2651444T3 (es) 2006-10-20 2018-01-26 Johnson & Johnson Consumer Inc. Combinación de acetaminofeno con ibuprofeno para el tratamiento del dolor
TR200904862A1 (tr) * 2009-05-29 2010-12-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Sukraloz formülasyonu ve üretim prosesi

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU97104487A (ru) * 1997-03-20 1999-04-20 Панацея Биотек Лтд. Спазмолитическая композиция
RU2131423C1 (ru) * 1993-06-24 1999-06-10 Мерк Фросст Кэнада Инк. Дизамещенные фураноны, тиазолы и пентеноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5331000A (en) * 1992-03-09 1994-07-19 Sepracor Inc. Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen
KR100229343B1 (ko) * 1993-11-30 1999-11-01 윌리암스 로저 에이 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드
KR100373622B1 (ko) 1996-05-17 2003-07-12 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 사이클로옥시게나제-2로매개된질환의1일1회치료용조성물
IL127441A (en) 1996-07-18 2003-02-12 Merck Frosst Canada Inc Substituted pyridines, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of anti-inflammatory medicaments or as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6160020A (en) * 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
RU2182016C2 (ru) * 1997-03-20 2002-05-10 Панацея Биотек Лтд. Спазмолитическая композиция, способ получения спазмолитической композиции
EP0868915A1 (en) 1997-04-02 1998-10-07 Panacea Biotec Limited An anti-spasmodic and antiinflammatory composition containing a NSAID, pentifenone and fenpiverinium
DZ2479A1 (fr) 1997-05-05 2003-02-01 Pfizer Composés inhibiteurs sélectifs de cox-2 anti-inflammatoires et compositions pharmaceutiques les contenant.
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
FR2770131A1 (fr) * 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
DZ3265A1 (fr) 1999-04-14 2000-10-19 Pacific Corp Derives de 4,5-diaryl-3(2h)-furanone comme inhibiteurs de cyclo-oxygenase-2
US6524623B1 (en) * 1999-11-12 2003-02-25 Milton Hodosh Therapeutic compositions and methods of use thereof
WO2001045706A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Pharmacia Corporation Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor
US6306842B1 (en) * 2000-06-02 2001-10-23 Medinox, Inc. Protected forms of a combination of pharmacologically active agents and uses therefor
US6924303B2 (en) * 2000-06-13 2005-08-02 Wyeth Analgesic and anti-inflammatory compositions containing COX-2 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2131423C1 (ru) * 1993-06-24 1999-06-10 Мерк Фросст Кэнада Инк. Дизамещенные фураноны, тиазолы и пентеноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU97104487A (ru) * 1997-03-20 1999-04-20 Панацея Биотек Лтд. Спазмолитическая композиция

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Database MEDLINE on STN, (Columbus, OH, USA), No. 1998379691, SCHNITZER, T.J. 'Non-NSAID pharmacologic treatment options for the management of chronic pain,' abstract, Am. J. Med., 27 July 1998, 105(1B), 45S-52S. *
Database MEDLINE on STN, (Columbus, OH, USA), No. 2000107788, TINDALL, E. "Celecoxib for the treatment of pain and inflammation: the preclinical and clinical results,' abstract, J. Am. Osteopathic Assoc, November 1999, 99(11 Suppl), S13-7. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745196C2 (ru) * 2016-05-27 2021-03-22 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02012344A (es) 2004-02-26
EP1296665B1 (en) 2011-06-08
US20050090538A1 (en) 2005-04-28
CN1443067A (zh) 2003-09-17
ATE511844T1 (de) 2011-06-15
EP1296665A1 (en) 2003-04-02
RU2003100874A (ru) 2004-06-27
BR0111767A (pt) 2003-07-08
HUP0301348A3 (en) 2005-05-30
PL360469A1 (en) 2004-09-06
US7754753B2 (en) 2010-07-13
AU6837701A (en) 2001-12-24
HU229440B1 (en) 2013-12-30
US6924303B2 (en) 2005-08-02
KR20030019422A (ko) 2003-03-06
NO20025983L (no) 2003-02-10
NO331092B1 (no) 2011-10-03
JP2004503497A (ja) 2004-02-05
PL206268B1 (pl) 2010-07-30
HUP0301348A2 (hu) 2003-08-28
HK1059378A1 (en) 2004-07-02
PT1296665E (pt) 2011-07-05
AU2001268377B2 (en) 2005-07-07
DK1296665T3 (da) 2011-07-18
EA200802070A1 (ru) 2009-06-30
EP1296665A4 (en) 2005-07-27
IL153303A0 (en) 2003-07-06
NZ522957A (en) 2004-03-26
NO20025983D0 (no) 2002-12-12
IL153303A (en) 2010-11-30
CA2411960A1 (en) 2001-12-20
ES2365387T3 (es) 2011-10-03
JP5579958B2 (ja) 2014-08-27
CA2411960C (en) 2010-10-12
ZA200209944B (en) 2003-10-08
US20030216461A1 (en) 2003-11-20
EA200300692A1 (ru) 2003-12-25
CN100588395C (zh) 2010-02-10
WO2001095898A1 (en) 2001-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1126841B1 (en) Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
JP6257326B2 (ja) 神経因性疼痛におけるマロノニトリルアミドの使用
PT622077E (pt) Antagonistas da angiotensina ii como farmacos profilacticos ou terapeuticos para doencas renais
JP2002505306A (ja) 選択的ｎｍｄａｎｒ２ｂ拮抗薬とｃｏｘ−２阻害薬の併用
EA011309B1 (ru) Составы для ослабления боли, содержащие целекоксиб
US8193177B2 (en) Hepatocyte growth factor pathway activators in fibrotic connective tissue diseases
CN110290788A (zh) 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途
AU2001268377A1 (en) Analgesic and anti-inflammatory compositions containing COX-2 inhibitors
JP2001247481A (ja) 医薬組成物
EP0971714B1 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
WO1988009675A1 (en) Inhibition of arachidonic acid metabolism
US20040242667A1 (en) Method of using cyclooxegenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
JP2000355551A (ja) 医薬組成物
JP2001521889A (ja) 早期分娩の治療及び予防中における胎児動脈管の維持にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を使用する方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU