JP2002505306A - 選択的ｎｍｄａｎｒ２ｂ拮抗薬とｃｏｘ−２阻害薬の併用 - Google Patents
選択的ｎｍｄａｎｒ２ｂ拮抗薬とｃｏｘ−２阻害薬の併用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、疼痛または侵害受容の治療または予防のための選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣＯＸ−２阻害薬の併用を提供するものである。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とＣＯＸ−２阻害薬の併用物の投 与による疼痛または侵害受容の治療または予防に関する。
【０００２】 （背景技術） 疼痛は、接触、圧力、熱および低温とは異なる神経組織によって知覚される感
覚経験と定義されている。それは多くの場合、明るさ、鈍痛、疼き、刺痛、切れ
た痛み、焼けるような痛みなどの言葉で患者が説明するものである。その感覚の
範囲、ならびに異なる個人による疼痛知覚の変動のため、疼痛の正確な定義はほ
とんど不可能である。しかしながら、苦痛としての疼痛は、元の感覚とその感覚
に対する反応の両方を含むものと考えられる。疼痛が侵害受容器の刺激によって
「引き起こされ」、無傷の神経経路に伝達されると、それは侵害受容性疼痛と称
される。別の形態として、疼痛は神経構造の損傷によって引き起こされる場合が
あり、多くの場合、神経過敏として発現し、神経障害性疼痛に分類される。
覚経験と定義されている。それは多くの場合、明るさ、鈍痛、疼き、刺痛、切れ
た痛み、焼けるような痛みなどの言葉で患者が説明するものである。その感覚の
範囲、ならびに異なる個人による疼痛知覚の変動のため、疼痛の正確な定義はほ
とんど不可能である。しかしながら、苦痛としての疼痛は、元の感覚とその感覚
に対する反応の両方を含むものと考えられる。疼痛が侵害受容器の刺激によって
「引き起こされ」、無傷の神経経路に伝達されると、それは侵害受容性疼痛と称
される。別の形態として、疼痛は神経構造の損傷によって引き起こされる場合が
あり、多くの場合、神経過敏として発現し、神経障害性疼痛に分類される。
【０００３】 疼痛が知覚される刺激のレベルは、「疼痛閾値」と称される。例えば鎮痛薬を
投与することで疼痛閾値が上昇すると、疼痛経験以前より強いまたは長い刺激が
必要となる。鎮痛薬は、そのような治療を必要とする患者に対して投与した後に
、意識を失うことなく疼痛を緩和する種類の医薬品である。それは、意識の途切
れを起こすことで疼痛を鈍くする全身麻酔薬または末梢神経繊維における伝達を
遮断することで疼痛を防止する局所麻酔などの他の疼痛緩和薬とは対照的である
。
投与することで疼痛閾値が上昇すると、疼痛経験以前より強いまたは長い刺激が
必要となる。鎮痛薬は、そのような治療を必要とする患者に対して投与した後に
、意識を失うことなく疼痛を緩和する種類の医薬品である。それは、意識の途切
れを起こすことで疼痛を鈍くする全身麻酔薬または末梢神経繊維における伝達を
遮断することで疼痛を防止する局所麻酔などの他の疼痛緩和薬とは対照的である
。
【０００４】 ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）型グルタミン酸系受容体は、脊
髄を通っての一次感覚ニューロンから脳への興奮信号の伝達において非常に重要
な役割を果たすものと考えられている（A. H. Dickenson (1990) Trends Pharma
col. Sci., 11, 307-309）。ＮＭＤＡ受容体は、ニューロンにおけるＣａ２＋流
入に介在し、それの受容体依存性チャンネル活性は電圧依存的にＭｇ２＋によっ
て遮断される。ＮＭＤＡ受容体のサブユニットは、２種類の遺伝子ファミリー、
すなわちＮＲ１およびＮＲ２に分類される。神経変性障害ならびに急性および／
または慢性の疼痛および痛覚過敏の治療のために、ＮＭＤＡ受容体のこれらサブ
ユニットを標的とする拮抗薬として、各種化合物が設計されている。ＮＲ２Ｂサ
ブユニットは主として、海馬で発現される（Ishii et al., (1993), J. Biol. C
hem. 268, 2836-2843）。
髄を通っての一次感覚ニューロンから脳への興奮信号の伝達において非常に重要
な役割を果たすものと考えられている（A. H. Dickenson (1990) Trends Pharma
col. Sci., 11, 307-309）。ＮＭＤＡ受容体は、ニューロンにおけるＣａ２＋流
入に介在し、それの受容体依存性チャンネル活性は電圧依存的にＭｇ２＋によっ
て遮断される。ＮＭＤＡ受容体のサブユニットは、２種類の遺伝子ファミリー、
すなわちＮＲ１およびＮＲ２に分類される。神経変性障害ならびに急性および／
または慢性の疼痛および痛覚過敏の治療のために、ＮＭＤＡ受容体のこれらサブ
ユニットを標的とする拮抗薬として、各種化合物が設計されている。ＮＲ２Ｂサ
ブユニットは主として、海馬で発現される（Ishii et al., (1993), J. Biol. C
hem. 268, 2836-2843）。
【０００５】 ケタミン、デキストロメトルファンおよびＣＰＰなどのＮＭＤＡ拮抗薬は、ヒ
トにおいて鎮痛性を有することが知られている。しかしながらこれらの薬剤は、
幻覚、不快感ならびに認識障害および運動障害などの許容できない副作用を誘発
するものでもある（Kristensen et al., 1992, Pain, 51, 249ff; Price et al.
, 1994, Pain, 59, 165ffおよびMax et al., Clin. Neuropharmacol., 118, 360
ff参照）。前臨床試験で、デキストロメトルファンが、ＮＳＡＩＤＳおよびモル
ヒネの抗侵害受容効果を強化することが報告されている（Price et al., 1996,
Pain, 68, 119-127; Mao et al., 1996, Pain, 67, 361-368）。しかしながら、
デキストロメトルファンはヒトにおいて鎮痛容量で有害効果を誘発し得ることか
ら、それらの試験からは、そのような併用物になおも望ましくない副作用が伴い
得るか否かについては不明である。
トにおいて鎮痛性を有することが知られている。しかしながらこれらの薬剤は、
幻覚、不快感ならびに認識障害および運動障害などの許容できない副作用を誘発
するものでもある（Kristensen et al., 1992, Pain, 51, 249ff; Price et al.
, 1994, Pain, 59, 165ffおよびMax et al., Clin. Neuropharmacol., 118, 360
ff参照）。前臨床試験で、デキストロメトルファンが、ＮＳＡＩＤＳおよびモル
ヒネの抗侵害受容効果を強化することが報告されている（Price et al., 1996,
Pain, 68, 119-127; Mao et al., 1996, Pain, 67, 361-368）。しかしながら、
デキストロメトルファンはヒトにおいて鎮痛容量で有害効果を誘発し得ることか
ら、それらの試験からは、そのような併用物になおも望ましくない副作用が伴い
得るか否かについては不明である。
【０００６】 一つの選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬であるＣＰ−１０１６０６は、抗侵害 受容活性を有することが知られている（Taniguchi et al., B. J. Pharmacol.,
1997, 122, 809-812参照）。この化合物の強力な鎮静活性は、行動異常を示さな
い用量でのラットにおける痛覚過敏試験および侵害受容試験で示されている。
1997, 122, 809-812参照）。この化合物の強力な鎮静活性は、行動異常を示さな
い用量でのラットにおける痛覚過敏試験および侵害受容試験で示されている。
【０００７】 しかしながら、全ての選択的ＮＭＤＡ−ＮＲ２Ｂ拮抗薬が鎮痛剤として有用で
あることや、それらがＮＭＤＡ／グリシン拮抗薬と比較して、改善された運動副
作用プロファイルを有することの、一般的教示は当業界にはない。その事実を示
す証拠は、本明細書において初めて提供されるものである。
あることや、それらがＮＭＤＡ／グリシン拮抗薬と比較して、改善された運動副
作用プロファイルを有することの、一般的教示は当業界にはない。その事実を示
す証拠は、本明細書において初めて提供されるものである。
【０００８】 さらに、当業界には、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬がモルヒネなどのオピ オイドの効果を強化できることから、それによって運動障害などの副作用が驚く
ほど軽減された鎮痛薬が提供されることについての示唆はない。それによって、
モルヒネなどのオピオイド使用についての安全マージンが驚くほど改善される。
ＮＭＤＡ拮抗薬に関して、当業界には、モルヒネの作用強化の特性が、ＮＲ２Ｂ
サブユニットに対して選択的な化合物に移されることを示す報告はない。
ほど軽減された鎮痛薬が提供されることについての示唆はない。それによって、
モルヒネなどのオピオイド使用についての安全マージンが驚くほど改善される。
ＮＭＤＡ拮抗薬に関して、当業界には、モルヒネの作用強化の特性が、ＮＲ２Ｂ
サブユニットに対して選択的な化合物に移されることを示す報告はない。
【０００９】 本明細書で、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬が、オピオイドと併用すると、 炎症性疼痛および神経障害性疼痛のラットモデルにおいて抗侵害受容効果を、非
競合的ＮＭＤＡ拮抗薬（失調性／抗侵害受容）と比較してかなり改善された副作
用ウインドウ（window）と共に有することを驚くべきことに明らかにしているよ
うに、その併用は予想以上によりよく許容されるものである。
競合的ＮＭＤＡ拮抗薬（失調性／抗侵害受容）と比較してかなり改善された副作
用ウインドウ（window）と共に有することを驚くべきことに明らかにしているよ
うに、その併用は予想以上によりよく許容されるものである。
【００１０】 シクロオキシゲナーゼ−２の阻害薬類は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩ
Ｄ）と称される種類の薬剤の小群である。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジン誘
発疼痛および炎症プロセスに伴う腫脹の軽減において活性であるが、炎症プロセ
スに伴われていない他のプロスタグランジン調節プロセスに影響することにおい
ても活性である。そこで、最も一般的なＮＳＡＩＤを高用量で用いると、生命を
脅かす潰瘍などの重度の副作用が生じる場合があり、そのために治療上の可能性
が制限される。ＮＳＡＩＤに代わるものとしてはコルチコステロイドの使用があ
り、それは特に長期療法が関与する場合に、かなり重大な副作用を生じる。
Ｄ）と称される種類の薬剤の小群である。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジン誘
発疼痛および炎症プロセスに伴う腫脹の軽減において活性であるが、炎症プロセ
スに伴われていない他のプロスタグランジン調節プロセスに影響することにおい
ても活性である。そこで、最も一般的なＮＳＡＩＤを高用量で用いると、生命を
脅かす潰瘍などの重度の副作用が生じる場合があり、そのために治療上の可能性
が制限される。ＮＳＡＩＤに代わるものとしてはコルチコステロイドの使用があ
り、それは特に長期療法が関与する場合に、かなり重大な副作用を生じる。
【００１１】 これまでのＮＳＡＩＤは、酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）などの
、ヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素を阻害することで、
プロスタグランジンの産生を防止することが認められている。ＣＯＸ酵素には２
種類のイソ型、すなわち生理機能に関与する第１のＣＯＸ−１と炎症組織で誘発
される第２のＣＯＸ−２、が存在するという最近の発見から、新たなアプローチ
が行われるようになった。従来のＮＳＡＩＤは、両方の形の酵素を遮断するが、
炎症に関連する誘発性のＣＯＸ−２酵素の同定によって、より効果的に炎症を軽
減し、重大な副作用が少ない可能な阻害目標が設定されるようになった。ＣＯＸ
−２阻害薬としての活性を有する多くの化合物が同定されており、その分野では
多くの研究が続けられている。
、ヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素を阻害することで、
プロスタグランジンの産生を防止することが認められている。ＣＯＸ酵素には２
種類のイソ型、すなわち生理機能に関与する第１のＣＯＸ−１と炎症組織で誘発
される第２のＣＯＸ−２、が存在するという最近の発見から、新たなアプローチ
が行われるようになった。従来のＮＳＡＩＤは、両方の形の酵素を遮断するが、
炎症に関連する誘発性のＣＯＸ−２酵素の同定によって、より効果的に炎症を軽
減し、重大な副作用が少ない可能な阻害目標が設定されるようになった。ＣＯＸ
−２阻害薬としての活性を有する多くの化合物が同定されており、その分野では
多くの研究が続けられている。
【００１２】 ＣＯＸ−２阻害化合物の使用によって副作用が生じ得ることから、臨床医がそ
れを比較的低用量で使用することで、副作用を低減することができる方法を開発
する必要がある。
れを比較的低用量で使用することで、副作用を低減することができる方法を開発
する必要がある。
【００１３】 （発明の開示） 従って本発明は、疼痛または侵害受容の治療用の医薬品製造における、選択的
ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とＣＯＸ−２阻害薬の使用を提供するものである。
ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とＣＯＸ−２阻害薬の使用を提供するものである。
【００１４】 本発明はさらに、疼痛または侵害受容の治療または予防方法であって、そのよ
うな処置を必要とする患者に対して、相まって効果的な疼痛緩和をもたらす量の
選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とそのような量のＣＯＸ−２阻害薬を投与する 段階を有する方法をも提供する。
うな処置を必要とする患者に対して、相まって効果的な疼痛緩和をもたらす量の
選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とそのような量のＣＯＸ−２阻害薬を投与する 段階を有する方法をも提供する。
【００１５】 本発明のさらに別の態様では、１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤
とともに、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とＣＯＸ−２阻害薬とを含む医薬組 成物が提供される。
とともに、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とＣＯＸ−２阻害薬とを含む医薬組 成物が提供される。
【００１６】 選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とＣＯＸ−２阻害薬とは、疼痛の治療または 予防のための、同時、別個または順次使用向けの併用製剤として存在させること
が可能なことは明らかであろう。そのような併用製剤は例えば、２個１組包装の
形とすることができる。
が可能なことは明らかであろう。そのような併用製剤は例えば、２個１組包装の
形とすることができる。
【００１７】 本発明のさらに別または別途の態様においては、疼痛または侵害受容の治療ま
たは予防における同時、別個または順次使用向けの併用品としての、選択的ＮＭ
ＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣＯＸ−２阻害薬を含む医薬品が提供される。
たは予防における同時、別個または順次使用向けの併用品としての、選択的ＮＭ
ＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣＯＸ−２阻害薬を含む医薬品が提供される。
【００１８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の組成物は、急性および慢性疼痛ならびに炎症成分による疼痛などのあ
らゆる病因の疼痛の治療において有用である。急性疼痛の例としては特に、手術
後疼痛、片頭痛、頭痛および三叉神経痛などがある。慢性疼痛の例としては特に
、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、強直性脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節
障害、非関節性リウマチおよび関節周囲障害などの筋骨格障害に伴う疼痛、なら
びに癌、末梢神経障害およびヘルペス後神経痛に伴う疼痛などがある。炎症成分
による疼痛の例には（前述のものの一部に加えて）、リウマチ痛、歯痛および月
経困難症などがある。
らゆる病因の疼痛の治療において有用である。急性疼痛の例としては特に、手術
後疼痛、片頭痛、頭痛および三叉神経痛などがある。慢性疼痛の例としては特に
、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、強直性脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節
障害、非関節性リウマチおよび関節周囲障害などの筋骨格障害に伴う疼痛、なら
びに癌、末梢神経障害およびヘルペス後神経痛に伴う疼痛などがある。炎症成分
による疼痛の例には（前述のものの一部に加えて）、リウマチ痛、歯痛および月
経困難症などがある。
【００１９】 本発明の組成物は、ＣＯＸ−２阻害薬の使用が処方される疼痛治療において特
に有用である。本発明に従って選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とオピオイド系 鎮痛薬を併用することで、最大より低い用量のオピオイド系鎮痛薬で疼痛を治療
し、それによってオピオイド系鎮痛薬使用に伴う副作用（例：呼吸低下、便秘、
吐き気および嘔吐、薬剤の耐性および依存性、ならびに薬剤中止に伴う問題）の
可能性を低下させることができるようになる。
に有用である。本発明に従って選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とオピオイド系 鎮痛薬を併用することで、最大より低い用量のオピオイド系鎮痛薬で疼痛を治療
し、それによってオピオイド系鎮痛薬使用に伴う副作用（例：呼吸低下、便秘、
吐き気および嘔吐、薬剤の耐性および依存性、ならびに薬剤中止に伴う問題）の
可能性を低下させることができるようになる。
【００２０】 本発明の組成物の特に好ましい使用は、手術後疼痛の治療または予防における
ものである。
ものである。
【００２１】 本発明で使用される選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬には、エリプロジル（eli
prodil）（ならびにＥＰ−Ａ−１０９３１７およびフランス用途証明ＦＲ８９０
４８３５のもの）、イフェンプロジル（およびフランス特許ＦＲ５７３３Ｍのも
の）、Ｒｏ２５−６９８１（およびＥＰ−Ａ−６４８７４４のもの）、ファルマ
シア（Pharmacia）に対するＷＯ−Ａ−９７１３７６９に開示の化合物ならびに ＣＰ−１０１６０６（およびＥＰ−Ａ−７６８０８６のもの）などがある。特に
好ましい化合物は、Ｒｏ２５−６９８１である。
prodil）（ならびにＥＰ−Ａ−１０９３１７およびフランス用途証明ＦＲ８９０
４８３５のもの）、イフェンプロジル（およびフランス特許ＦＲ５７３３Ｍのも
の）、Ｒｏ２５−６９８１（およびＥＰ−Ａ−６４８７４４のもの）、ファルマ
シア（Pharmacia）に対するＷＯ−Ａ−９７１３７６９に開示の化合物ならびに ＣＰ−１０１６０６（およびＥＰ−Ａ−７６８０８６のもの）などがある。特に
好ましい化合物は、Ｒｏ２５−６９８１である。
【００２２】
【化１】
【００２３】 特に好適な選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬は、本発明のさらに別の特徴を形 成する以下の一連の手順によって同定することができる。従って、 （ｉ）ヒトＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体で１００ｎＭ未満親和性のＩＣ５０を有 し、放射能標識リガンド結合試験でヒトＩ（Ｋｒ）心臓カリウムチャンネルより
ＮＲ２Ｂ受容体に対して１００倍を超える選択性を有する化合物を同定する段階
； （ｉｉ）前記化合物が、腹腔内投与または皮下投与でＩＤ５０＜３０ｍｇ／ｋ
ｇにて痛覚過敏を阻害し、ラットでのカラギーナン誘発痛覚過敏で抗侵害受容を
生じる用量と運動障害を生じる用量との間で１０倍を超えるウィンドウを有する
ことを決定する段階； （ｉｉｉ）前記化合物が、神経障害性疼痛のラットでの座骨神経結紮アッセイ
において、腹腔内投与または皮下投与で３０ｍｇ／ｋｇ未満のＩＤ５０を有する
ことを決定する段階； （ｉｖ）前記化合物が、ラットでのカラギーナン誘発痛覚過敏において経口で
３０ｍｇ／ｋｇ未満のＩＤ５０を有することを決定する段階； （ｖ）前記化合物が、カラギーナンもしくはフロイントアジュバント誘発の痛
覚過敏の阻害あるいは神経障害ラットにおける異痛の阻害などの侵害受容アッセ
イにおけるＣＯＸ−２阻害薬との併用で相乗的抗侵害受容効果を有することを示
す段階を有する選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬を特定するアッセイが提供され る。
ＮＲ２Ｂ受容体に対して１００倍を超える選択性を有する化合物を同定する段階
； （ｉｉ）前記化合物が、腹腔内投与または皮下投与でＩＤ５０＜３０ｍｇ／ｋ
ｇにて痛覚過敏を阻害し、ラットでのカラギーナン誘発痛覚過敏で抗侵害受容を
生じる用量と運動障害を生じる用量との間で１０倍を超えるウィンドウを有する
ことを決定する段階； （ｉｉｉ）前記化合物が、神経障害性疼痛のラットでの座骨神経結紮アッセイ
において、腹腔内投与または皮下投与で３０ｍｇ／ｋｇ未満のＩＤ５０を有する
ことを決定する段階； （ｉｖ）前記化合物が、ラットでのカラギーナン誘発痛覚過敏において経口で
３０ｍｇ／ｋｇ未満のＩＤ５０を有することを決定する段階； （ｖ）前記化合物が、カラギーナンもしくはフロイントアジュバント誘発の痛
覚過敏の阻害あるいは神経障害ラットにおける異痛の阻害などの侵害受容アッセ
イにおけるＣＯＸ−２阻害薬との併用で相乗的抗侵害受容効果を有することを示
す段階を有する選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬を特定するアッセイが提供され る。
【００２４】 本発明で使用される化合物は、１以上の不斉中心を有し得ることから、エナン
チオマーとして、さらにはジアステレオマーとして存在することができる。理解
しておくべき点として、本発明は、そのような全ての異性体ならびにその混合物
の使用に関するものでもある。
チオマーとして、さらにはジアステレオマーとして存在することができる。理解
しておくべき点として、本発明は、そのような全ての異性体ならびにその混合物
の使用に関するものでもある。
【００２５】 本発明で使用される選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬の好適な医薬的に許容さ れる塩には、例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸
、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬的に許容される無毒性酸の溶液と前記化
合物の溶液とを混和することで形成することができる酸付加塩などがある。アミ
ン基の塩には、アミノ窒素原子がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基また
はアラルキル基を有する４級アンモニウム塩も含まれ得る。前記化合物がカルボ
ン酸基などの酸性基を有する場合、本発明はさらに、それの塩、好ましくはナト
リウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩などの無毒性の医薬的に許容される塩
をも想到するものである。
、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬的に許容される無毒性酸の溶液と前記化
合物の溶液とを混和することで形成することができる酸付加塩などがある。アミ
ン基の塩には、アミノ窒素原子がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基また
はアラルキル基を有する４級アンモニウム塩も含まれ得る。前記化合物がカルボ
ン酸基などの酸性基を有する場合、本発明はさらに、それの塩、好ましくはナト
リウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩などの無毒性の医薬的に許容される塩
をも想到するものである。
【００２６】 本明細書で使用される「シクロオキシゲナーゼ−２の阻害薬」、「シクロオキ
シゲナーゼ−２阻害薬」および「ＣＯＸ−２阻害薬」とは、シクロオキシゲナー
ゼ−１よりシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含むものであ
る。ブリドーらの報告（C. Brideau et al., Inflamm. Res. 45 68-74 (1995)；
引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載のヒト全血ＣＯＸ−１アッ
セイおよびヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを用いた場合、好ましくは前記化合物は
、ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイでは約２ｍＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ ＩＣ５０を有するが、ヒト全血ＣＯＸ−１アッセイでは約５ｍＭより大きいシク
ロオキシゲナーゼ−１ ＩＣ５０を有する。やはり好ましくは前記化合物におい ては、シクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の
選択性比が１０以上、より好ましくは４０以上である。得られる選択性は、一般
的なＮＳＡＩＤ誘発副作用の発生率低下能力を示すと考えられる。
シゲナーゼ−２阻害薬」および「ＣＯＸ−２阻害薬」とは、シクロオキシゲナー
ゼ−１よりシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含むものであ
る。ブリドーらの報告（C. Brideau et al., Inflamm. Res. 45 68-74 (1995)；
引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載のヒト全血ＣＯＸ−１アッ
セイおよびヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを用いた場合、好ましくは前記化合物は
、ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイでは約２ｍＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ ＩＣ５０を有するが、ヒト全血ＣＯＸ−１アッセイでは約５ｍＭより大きいシク
ロオキシゲナーゼ−１ ＩＣ５０を有する。やはり好ましくは前記化合物におい ては、シクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の
選択性比が１０以上、より好ましくは４０以上である。得られる選択性は、一般
的なＮＳＡＩＤ誘発副作用の発生率低下能力を示すと考えられる。
【００２７】 ＣＯＸ−２阻害薬はロフェコキシブ（rofecoxib）またはセレコキシブ（celec
oxib）であることが特に好ましい。
oxib）であることが特に好ましい。
【００２８】 タリーらの報告（J. Talley, Exp. Opin. Ther. Patents (1997), 7(1), pp.5
5-62）に説明されているように、選択的ＣＯＸ−２阻害薬化合物について３種類
の異なる構造群が確認されている。第一の群は、メタンスルホンアニリド類の阻
害薬であり、その例としてはＮＳ−３９８、フロスリド（flosulide）、ニメス リド（nimesulide）およびＬ−７４５３３７などがある。
5-62）に説明されているように、選択的ＣＯＸ−２阻害薬化合物について３種類
の異なる構造群が確認されている。第一の群は、メタンスルホンアニリド類の阻
害薬であり、その例としてはＮＳ−３９８、フロスリド（flosulide）、ニメス リド（nimesulide）およびＬ−７４５３３７などがある。
【００２９】 第二の群には三環系阻害薬群があり、それらはさらに中央に炭素環を有する三
環式阻害薬（例を挙げると、ＳＣ−５７６６６、１および２などがある）、中央
に単環式の複素環を有するもの（例としては、ＤｕＰ６９７、ＳＣ−５８１２５
、ＳＣ−５８６３５ならびに３、４および５などがある）、ならびに中央に二環
式複素環を有するもの（例としては、６、７、８、９および１０などがある）。
化合物３、４、５は、米国特許５４７４９９５号に記載されている。
環式阻害薬（例を挙げると、ＳＣ−５７６６６、１および２などがある）、中央
に単環式の複素環を有するもの（例としては、ＤｕＰ６９７、ＳＣ−５８１２５
、ＳＣ−５８６３５ならびに３、４および５などがある）、ならびに中央に二環
式複素環を有するもの（例としては、６、７、８、９および１０などがある）。
化合物３、４、５は、米国特許５４７４９９５号に記載されている。
【００３０】
【化２】
【００３１】
【化３】
【００３２】 第三の特定されている群は、構造的に修飾されたＮＳＡＩＤＳであるものと言
うことができ、例を挙げるとＬ−７６１０６６および構造１１などがある。
うことができ、例を挙げるとＬ−７６１０６６および構造１１などがある。
【００３３】
【化４】
【００３４】 前記の構造群、小群、具体的なＣＯＸ−２阻害薬化合物例、ならびにタリー（
Talley）の刊行物に記載の参考雑誌および特許公開（それらはいずれも引用によ
って本明細書に含まれるものとする）以外に、選択的にシクロオキシゲナーゼ−
２を阻害する化合物の例が、米国特許５３４４９９１号、５３８０７３８号、５
３９３７９０号、５４０９９４４号、５４３４１７８号、５４３６２６５号、５
４６６８２３号、５４７４９９５号、５５１０３６８号、５５３６７５２号、５
５５０１４２号、５５５２４２２号、５６０４２５３号、５６０４２６０号、５
６３９７８０号；国際特許出願９４／１３６３５、９４／１５９３２、９４／２
０４８０、９４／２６７３１、９４／２７９８０、９５／００５０１、９５／１
５３１６、９６／０３３８７、９６／０３３８８、９６／０６８４０；ならびに
国際公開ＷＯ９４／２０４８０、ＷＯ９６／２１６６７、ＷＯ９６／３１５０９
、ＷＯ９６／３６６２３、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９７／１６４３５という
特許公開（これらはいずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）にも
記載されている。
Talley）の刊行物に記載の参考雑誌および特許公開（それらはいずれも引用によ
って本明細書に含まれるものとする）以外に、選択的にシクロオキシゲナーゼ−
２を阻害する化合物の例が、米国特許５３４４９９１号、５３８０７３８号、５
３９３７９０号、５４０９９４４号、５４３４１７８号、５４３６２６５号、５
４６６８２３号、５４７４９９５号、５５１０３６８号、５５３６７５２号、５
５５０１４２号、５５５２４２２号、５６０４２５３号、５６０４２６０号、５
６３９７８０号；国際特許出願９４／１３６３５、９４／１５９３２、９４／２
０４８０、９４／２６７３１、９４／２７９８０、９５／００５０１、９５／１
５３１６、９６／０３３８７、９６／０３３８８、９６／０６８４０；ならびに
国際公開ＷＯ９４／２０４８０、ＷＯ９６／２１６６７、ＷＯ９６／３１５０９
、ＷＯ９６／３６６２３、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９７／１６４３５という
特許公開（これらはいずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）にも
記載されている。
【００３５】 本発明の範囲に含まれる別のＣＯＸ−２阻害薬化合物には、以下のものもある
。
。
【００３６】
【化５】
【００３７】
【化６】
【００３８】
【化７】
【００３９】 上記化合物の一部は、以下の化学名によって同定することもできる。
【００４０】 ３：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ
）−フラノン； ４：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（
３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−
メチル−５−ピリジニル）ピリジン； １４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン； １５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １７：３−（（２−ジアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １８：３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２０：２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム； ２１：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２２：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール； ２３：３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール； ２４：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ２５：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−
ピリジニル）ピリジン。
）−フラノン； ４：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（
３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−
メチル−５−ピリジニル）ピリジン； １４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン； １５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １７：３−（（２−ジアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １８：３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２０：２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム； ２１：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２２：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール； ２３：３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール； ２４：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ２５：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−
ピリジニル）ピリジン。
【００４１】 以下の刊行物には、指定した化合物の製造方法が記載および／または提供され
ている。すなわち、化合物１２、１５、１７、１８、１９および２１については
ＷＯ９７／１４６９１に、化合物２２、２３および２４についてはＷＯ９７／１
６４３５に、化合物２０についてはＷＯ９６／３６６２３に、化合物１４につい
ては米国特許５５３６７５２号に、化合物１６については米国特許５４７４９９
５号に記載されている。化合物１３および２５については、本明細書の実施例を
参照する。
ている。すなわち、化合物１２、１５、１７、１８、１９および２１については
ＷＯ９７／１４６９１に、化合物２２、２３および２４についてはＷＯ９７／１
６４３５に、化合物２０についてはＷＯ９６／３６６２３に、化合物１４につい
ては米国特許５５３６７５２号に、化合物１６については米国特許５４７４９９
５号に記載されている。化合物１３および２５については、本明細書の実施例を
参照する。
【００４２】 下記に示す構造式Ｉの構造を有するＷＯ９６／４１６４５に記載の化合物、な
らびにその公報に記載の定義および好ましい定義および種類も、引用によって本
明細書に含まれるものとする。
らびにその公報に記載の定義および好ましい定義および種類も、引用によって本
明細書に含まれるものとする。
【００４３】
【化８】
【００４４】 式（Ｉ）の特に好ましい化合物には、 ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベン
ゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［３．４］オクト−６−エン； ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−
５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン
−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メ
チルスルホニルフェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−メチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（２−チエニル）チアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−ベンジルアミノチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（１−プロピルアミノ）チアゾール； ２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； １−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン； ４−（４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，
４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエ
ン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル； ４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−４−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−６−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール； ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）アセトアミド； （４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル
）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール； １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−チオフェニル）−２
−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェ
ニル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
ベンゼン； ５−ジフルオロメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フ
ェニルイソオキサゾール； ４−（３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； ４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチ
ルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−
（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）
−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（
メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４
−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）オキサゾール−２−イル）−２−ベンジル酢酸エチル； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）オキサゾール−２−イル）酢酸； ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）オキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニルオキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）オキサゾール；および ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチ
ル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド；あるいは これらの医薬的に許容される塩などがある。
−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベン
ゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［３．４］オクト−６−エン； ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−
５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン
−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メ
チルスルホニルフェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−メチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（２−チエニル）チアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−ベンジルアミノチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（１−プロピルアミノ）チアゾール； ２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； １−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン； ４−（４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，
４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエ
ン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル； ４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−４−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−６−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール； ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）アセトアミド； （４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル
）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール； １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−チオフェニル）−２
−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェ
ニル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
ベンゼン； ５−ジフルオロメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フ
ェニルイソオキサゾール； ４−（３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； ４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチ
ルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−
（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）
−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（
メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４
−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）オキサゾール−２−イル）−２−ベンジル酢酸エチル； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）オキサゾール−２−イル）酢酸； ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）オキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニルオキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）オキサゾール；および ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチ
ル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド；あるいは これらの医薬的に許容される塩などがある。
【００４５】 本発明で使用される化合物は１以上のキラル中心を有する場合があり、ラセミ
体、ラセミ混合物として、さらには個々のジアステレオマーもしくはエナンチオ
マーとして得られる場合があり、そのような異性体および異性体の混合物はいず
れも、本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明の化合物についての結晶型の一
部のものは多形体として存在する場合があり、それ自体が本発明に含まれるもの
である。さらに、本発明の化合物の一部のものは、水または一般的な有機溶媒と
溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物および水和物ならびに無
水組成物は、本発明の範囲に含まれるものである。本明細書に記載の化合物の一
部はオレフィン性二重結合を有する場合があり、別段の断りがない限り、Ｅおよ
びＺの幾何異性体の両方を含むものである。
体、ラセミ混合物として、さらには個々のジアステレオマーもしくはエナンチオ
マーとして得られる場合があり、そのような異性体および異性体の混合物はいず
れも、本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明の化合物についての結晶型の一
部のものは多形体として存在する場合があり、それ自体が本発明に含まれるもの
である。さらに、本発明の化合物の一部のものは、水または一般的な有機溶媒と
溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物および水和物ならびに無
水組成物は、本発明の範囲に含まれるものである。本明細書に記載の化合物の一
部はオレフィン性二重結合を有する場合があり、別段の断りがない限り、Ｅおよ
びＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００４６】 本発明で使用することができるＣＯＸ−２阻害薬は、その化合物の全ての医薬
的に許容される塩型を含むものである。ＣＯＸ−２阻害薬のそのような塩の形の
例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、
リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、亜マンガン酸塩、カリウム、ナトリウ
ム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、それらに限定されるも
のではない。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩などがある。医薬的に許容される有機無
毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン類、天然の置換ア
ミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩など
があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジ
メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモ
ルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒ
ドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピ
ペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン
、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンな
どの塩がある。
的に許容される塩型を含むものである。ＣＯＸ−２阻害薬のそのような塩の形の
例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、
リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、亜マンガン酸塩、カリウム、ナトリウ
ム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、それらに限定されるも
のではない。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩などがある。医薬的に許容される有機無
毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン類、天然の置換ア
ミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩など
があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジ
メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモ
ルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒ
ドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピ
ペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン
、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンな
どの塩がある。
【００４７】 前述のように、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣＯＸ−２阻害薬は、 本発明に従って、同時、別個または順次使用向けに、単一の医薬組成物の形ある
いは個々の医薬組成物の形で製剤することができる。
いは個々の医薬組成物の形で製剤することができる。
【００４８】 好ましくは本発明による組成物は、経口投与、非経口投与または直腸投与ある
いは吸入もしくは通気による投与向けに、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、
液剤または懸濁液、あるいは坐剤などの単位製剤とする。
いは吸入もしくは通気による投与向けに、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、
液剤または懸濁液、あるいは坐剤などの単位製剤とする。
【００４９】 錠剤などの固体組成物を調製するには、主要有効成分を、コーンスターチ、ラ
クトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウムまたはガム類などの従来の錠剤成分などの医薬担体
ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混合して、本発明の化合物またはその化合
物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。こ
れら前製剤組成物が均一であるという場合、有効成分が組成物全体に均一に分散
していることで、組成物を錠剤、丸薬およびカプセルなどの効果が同等の単位製
剤に容易に小分けすることができることを意味する。次にその固体前製剤組成物
を、本発明の有効成分を０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する上記の種類の単位製
剤に小分けする。前記新規組成物の錠剤または丸薬には、コーティングその他の
配合を施して、長期作用性の長所を与える製剤を提供することができる。例えば
、錠剤または丸薬は、内側製剤成分と外側製剤成分を有し、後者が前者を覆う外
被の形となっていることができる。これら２種類の成分を、胃での崩壊に対して
抵抗性を持たせ、内側成分を崩壊せずに通過して十二指腸に至らせたり、あるい
は徐放したりできるようにする腸溶層によって分離することができる。そのよう
な腸溶層または腸溶コーティングには各種材料を用いることができ、そのような
材料には例えば、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルア
ルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物などがある。
クトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウムまたはガム類などの従来の錠剤成分などの医薬担体
ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混合して、本発明の化合物またはその化合
物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。こ
れら前製剤組成物が均一であるという場合、有効成分が組成物全体に均一に分散
していることで、組成物を錠剤、丸薬およびカプセルなどの効果が同等の単位製
剤に容易に小分けすることができることを意味する。次にその固体前製剤組成物
を、本発明の有効成分を０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する上記の種類の単位製
剤に小分けする。前記新規組成物の錠剤または丸薬には、コーティングその他の
配合を施して、長期作用性の長所を与える製剤を提供することができる。例えば
、錠剤または丸薬は、内側製剤成分と外側製剤成分を有し、後者が前者を覆う外
被の形となっていることができる。これら２種類の成分を、胃での崩壊に対して
抵抗性を持たせ、内側成分を崩壊せずに通過して十二指腸に至らせたり、あるい
は徐放したりできるようにする腸溶層によって分離することができる。そのよう
な腸溶層または腸溶コーティングには各種材料を用いることができ、そのような
材料には例えば、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルア
ルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物などがある。
【００５０】 本発明の新規組成物を経口投与または注射による投与に向けて組み込むことが
できる液体製剤には、水系液剤、好適に香味を施したシロップ、水系または油系
懸濁液、綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくは落花生油などの食用油ならびにエリキ
シル剤および同様の医薬用媒体との香味を施した乳濁液などがある。水系懸濁液
用の好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸、デ
キストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ
ビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然ガムなどがある。
できる液体製剤には、水系液剤、好適に香味を施したシロップ、水系または油系
懸濁液、綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくは落花生油などの食用油ならびにエリキ
シル剤および同様の医薬用媒体との香味を施した乳濁液などがある。水系懸濁液
用の好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸、デ
キストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ
ビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然ガムなどがある。
【００５１】 注射による投与に好ましい組成物には、表面活性剤（または湿展剤もしくは界
面活性剤）とともに、あるいは乳濁液の形で（油中水形もしくは水中油形乳濁液
）、有効成分として選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むものなどがある。
面活性剤）とともに、あるいは乳濁液の形で（油中水形もしくは水中油形乳濁液
）、有効成分として選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むものなどがある。
【００５２】 好適な表面活性剤には、特には、ポリオキシエチレンソルビタン類（例：Ｔｗ
ｅｅｎ（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他のソルビタン
類（例：Ｓｐａｎ（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）などのノニ
オン系剤などがある。表面活性剤を含む組成物は簡便には、０．０５〜５％、好
ましくは０．１〜２．５％の表面活性剤を含む。例えば必要に応じて、マニトー
ルその他の医薬的に許容される媒体などの他の成分を加えることが可能なことは
明らかであろう。
ｅｅｎ（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他のソルビタン
類（例：Ｓｐａｎ（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）などのノニ
オン系剤などがある。表面活性剤を含む組成物は簡便には、０．０５〜５％、好
ましくは０．１〜２．５％の表面活性剤を含む。例えば必要に応じて、マニトー
ルその他の医薬的に許容される媒体などの他の成分を加えることが可能なことは
明らかであろう。
【００５３】 好適な乳濁液は、市販の脂肪乳濁液（例：Intralipid（登録商標）、Liposyn （登録商標）、Infonutrol（登録商標）、Lipofundin（登録商標）およびLipiph
ysan（登録商標）など）を用いて調製することができる。有効成分は、前混合乳
濁液組成物に溶かすことができるか、あるいは別法として、それを油（例：大豆
油、紅花油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油または扁桃油）に溶かし、リン脂
質（例：卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）および水と混合して乳
濁液を形成することができる。例えばグリセリンまたはグルコースなどの他の成
分を加えることで、乳濁液の張度を調節できることは明らかであろう。好適な乳
濁液は代表的には、２０％以下の油、例えば５〜２０％の油を含む。脂肪乳濁液
は好ましくは、０．１〜１．０μｍ、特には０．１〜０．５μｍの脂肪滴を含み
、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。
ysan（登録商標）など）を用いて調製することができる。有効成分は、前混合乳
濁液組成物に溶かすことができるか、あるいは別法として、それを油（例：大豆
油、紅花油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油または扁桃油）に溶かし、リン脂
質（例：卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）および水と混合して乳
濁液を形成することができる。例えばグリセリンまたはグルコースなどの他の成
分を加えることで、乳濁液の張度を調節できることは明らかであろう。好適な乳
濁液は代表的には、２０％以下の油、例えば５〜２０％の油を含む。脂肪乳濁液
は好ましくは、０．１〜１．０μｍ、特には０．１〜０．５μｍの脂肪滴を含み
、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。
【００５４】 特に好ましい乳濁液組成物は、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とイントラリ ピッド（Intralipid；登録商標）またはそれの成分（大豆油、卵リン脂質、グリ
セリンおよび水）とを混合することで製造されるものである。
セリンおよび水）とを混合することで製造されるものである。
【００５５】 吸入または通気用の組成物には、医薬的に許容される水系もしくは油系溶媒ま
たはそれらの混合液中での溶液および懸濁液、ならびに粉剤などがある。その液
体または固体組成物には、上記のような好適な医薬的に許容される賦形剤を含有
させることができる。好ましくは組成物は、局所的効果または全身効果を得るた
めに、経口もしくは経鼻呼吸器経路で投与する。好ましくは無菌の医薬的に許容
される溶媒中での組成物は、不活性ガスを使用して噴霧化することができる。噴
霧化液を噴霧装置から直接吸入することができるか、あるいは噴霧装置を顔面マ
スク、テントまたは間歇的陽圧吸入器に取り付けることができる。液剤、懸濁液
または粉剤組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、適切な形で製剤を投与す
る機器から投与することができる。
たはそれらの混合液中での溶液および懸濁液、ならびに粉剤などがある。その液
体または固体組成物には、上記のような好適な医薬的に許容される賦形剤を含有
させることができる。好ましくは組成物は、局所的効果または全身効果を得るた
めに、経口もしくは経鼻呼吸器経路で投与する。好ましくは無菌の医薬的に許容
される溶媒中での組成物は、不活性ガスを使用して噴霧化することができる。噴
霧化液を噴霧装置から直接吸入することができるか、あるいは噴霧装置を顔面マ
スク、テントまたは間歇的陽圧吸入器に取り付けることができる。液剤、懸濁液
または粉剤組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、適切な形で製剤を投与す
る機器から投与することができる。
【００５６】 本発明はさらに、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣＯＸ−２阻害薬を 含む医薬組成物の製造方法であって、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣ ＯＸ−２阻害薬を医薬的に許容される担体または賦形剤と組み合わせる段階を有
する方法をも提供する。
する方法をも提供する。
【００５７】 単一または別個の医薬組成物として併用で投与する場合、選択的ＮＭＤＡ Ｎ Ｒ２Ｂ拮抗薬およびＣＯＸ−２阻害薬は、所望の効果発現に一致した比率で提供
される。詳細には、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬のＣＯＸ−２阻害薬に対す る重量比は好適には、約１／１である。好ましくはこの比は、０．００１／１〜
１０００／１、特には０．０１／１〜１００／１である。
される。詳細には、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬のＣＯＸ−２阻害薬に対す る重量比は好適には、約１／１である。好ましくはこの比は、０．００１／１〜
１０００／１、特には０．０１／１〜１００／１である。
【００５８】 選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬の好適な用量レベルは、約０．００１〜２５ ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．
００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、１日６回以下、好ましくは１
日１〜４回の投与法で投与することができる。
００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、１日６回以下、好ましくは１
日１〜４回の投与法で投与することができる。
【００５９】 ＣＯＸ−２阻害薬は、そのような鎮痛薬についての従来の用量レベル以下の用
量レベルで投与することができるが、本発明によれば好ましくは、低いレベルで
投与する。好適な用量レベルは、選択されるＣＯＸ−２阻害薬の鎮痛効果によっ
て決まるが、代表的に好適なレベルは、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、特には０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／
日である。前記化合物は、１日６回以下、好ましくは１日１〜４回の投与法で投
与することができる。
量レベルで投与することができるが、本発明によれば好ましくは、低いレベルで
投与する。好適な用量レベルは、選択されるＣＯＸ−２阻害薬の鎮痛効果によっ
て決まるが、代表的に好適なレベルは、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、特には０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／
日である。前記化合物は、１日６回以下、好ましくは１日１〜４回の投与法で投
与することができる。
【００６０】 疼痛または侵害受容の治療または予防での使用が必要とされる選択的ＮＭＤＡ
ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣＯＸ−２阻害薬の量は、選択される特定の化合物また は組成物だけでなく、投与経路、治療対象の状態の性質、患者の年齢および状態
によっても決まるものであり、最終的には担当医の裁量に委ねられる。
ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣＯＸ−２阻害薬の量は、選択される特定の化合物また は組成物だけでなく、投与経路、治療対象の状態の性質、患者の年齢および状態
によっても決まるものであり、最終的には担当医の裁量に委ねられる。
【００６１】 以下の実施例は、本発明による医薬組成物について説明するものである。
【００６２】 これらの製剤は、別個の有効成分を用いて、あるいは１個の組成物中で有効成
分を組み合わせて製造することができる。そのような併用製剤では、選択的ＮＭ
ＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬のＣＯＸ−２阻害薬に対する比は、有効成分の選択によっ て決まる。
分を組み合わせて製造することができる。そのような併用製剤では、選択的ＮＭ
ＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬のＣＯＸ−２阻害薬に対する比は、有効成分の選択によっ て決まる。
【００６３】 実施例１Ａ：化合物１〜２５ｍｇを含む錠剤
【００６４】
【表１】
【００６５】 実施例１Ｂ：化合物２６〜１００ｍｇを含む錠剤
【００６６】
【表２】
【００６７】 有効成分、セルロース、乳糖およびコーンスターチの一部を混合し、１０％コ
ーンスターチペーストを用いて造粒する。得られる顆粒を篩にかけ、乾燥し、残
りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に得られた
顆粒を圧縮して、１錠当たり活性化合物を１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５．０ｍ
ｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００ｍｇ含む錠剤を得る。
ーンスターチペーストを用いて造粒する。得られる顆粒を篩にかけ、乾燥し、残
りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に得られた
顆粒を圧縮して、１錠当たり活性化合物を１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５．０ｍ
ｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００ｍｇ含む錠剤を得る。
【００６８】 実施例２：非経口注射剤
【００６９】
【表３】
【００７０】 リン酸ナトリウム、クエン酸・１水和物および塩化ナトリウムを一部の水に溶
かす。得られた溶液に有効成分を溶かすか懸濁させ、規定量とする。
かす。得られた溶液に有効成分を溶かすか懸濁させ、規定量とする。
【００７１】 実施例３：局所投与製剤
【００７２】
【表４】
【００７３】 白色軟パラフィンを、溶融するまで加熱する。液体パラフィンと乳化ロウを加
え、溶解するまで撹拌する。有効成分を加え、分散するまで撹拌を継続する。次
に、混合物を固体になるまで冷却する。
え、溶解するまで撹拌する。有効成分を加え、分散するまで撹拌を継続する。次
に、混合物を固体になるまで冷却する。
【００７４】 実施例４Ａ：（表面活性剤）注射用製剤
【００７５】
【表５】 ［５％マニトール水溶液（等張）中］。
【００７６】 有効成分を、市販のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ポリオキシエチレンソルビ
タン・モノオレエート）および５％マニトール水溶液（等張）の溶液に直接溶か
す。
タン・モノオレエート）および５％マニトール水溶液（等張）の溶液に直接溶か
す。
【００７７】 実施例４Ｂ：（乳濁液）注射用製剤
【００７８】
【表６】
【００７９】 有効成分を、市販のイントラリピッド（登録商標）（１０％または２０％）に
溶かして、乳濁液を形成する。
溶かして、乳濁液を形成する。
【００８０】 実施例４Ｃ：別途（乳濁液）注射用製剤
【００８１】
【表７】
【００８２】 材料はいずれも、滅菌されており、発熱物質を含まない。有効成分を大豆油に
溶かす。次に、その溶液を卵リン脂質、グリセリンおよび水と混合することで乳
濁液を形成する。次に、乳濁液を無菌の試薬瓶に封入する。
溶かす。次に、その溶液を卵リン脂質、グリセリンおよび水と混合することで乳
濁液を形成する。次に、乳濁液を無菌の試薬瓶に封入する。
【００８３】 以下の実施例は、ＮＭＤＡ／グリセリン拮抗薬と比較して、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬の方が運動副作用プロファイルが軽減されていることを示
すものである。
すものである。
【００８４】 実施例５ 本実施例では、ラットにおける抗鎮痛効果と運動障害誘発傾向とを比較するこ
とで、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬が、非選択的ＮＭＤＡ／グリシン拮抗薬 ならびにラモトリジン（lamotrigine）およびガバペンチンなどの他のイオンチ ャンネル遮断薬と比較して、改良された治療ウィンドウを有するか否かを調べた
。抗鎮痛活性は、ラットにおける神経障害性疼痛のアッセイを用いて（座骨神経
結紮）およびカラギーナン誘発痛覚過敏アッセイで評価した。運動障害は、加速
ロータロッドを用いて測定した。
とで、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬が、非選択的ＮＭＤＡ／グリシン拮抗薬 ならびにラモトリジン（lamotrigine）およびガバペンチンなどの他のイオンチ ャンネル遮断薬と比較して、改良された治療ウィンドウを有するか否かを調べた
。抗鎮痛活性は、ラットにおける神経障害性疼痛のアッセイを用いて（座骨神経
結紮）およびカラギーナン誘発痛覚過敏アッセイで評価した。運動障害は、加速
ロータロッドを用いて測定した。
【００８５】 方法 座骨神経結紮の場合、雄スプレーグ・ドーリーラット（１８０〜２２０ｇ）に
イソフルオランで麻酔を施し、左座骨神経を露出させ、４本のクロム腸線（４．
０）結紮糸を、三叉箇所のごく近位にある神経周囲に（１〜２ｍｍの間隔を設け
て）ゆるく結んだ。擬似手術動物では、同じ切開を行ったが、結紮は行わなかっ
た。４０ｍｍＨｇの一定の力を後足に加えるランダル−セリット（Randall-Seli
tto）痛覚計を用いて、結紮から７日後に物理的圧力に対する応答を評価し、も がきが生じるまでの潜伏期間を反応時間として記録した。物理的異痛は、疑似ラ
ットと結紮ラットについての反応時間の差と定義した。薬剤投与ラットにおける
反応時間を、この応答のパーセントとして表した。化合物の投与は、試験の１時
間前に行った。
イソフルオランで麻酔を施し、左座骨神経を露出させ、４本のクロム腸線（４．
０）結紮糸を、三叉箇所のごく近位にある神経周囲に（１〜２ｍｍの間隔を設け
て）ゆるく結んだ。擬似手術動物では、同じ切開を行ったが、結紮は行わなかっ
た。４０ｍｍＨｇの一定の力を後足に加えるランダル−セリット（Randall-Seli
tto）痛覚計を用いて、結紮から７日後に物理的圧力に対する応答を評価し、も がきが生じるまでの潜伏期間を反応時間として記録した。物理的異痛は、疑似ラ
ットと結紮ラットについての反応時間の差と定義した。薬剤投与ラットにおける
反応時間を、この応答のパーセントとして表した。化合物の投与は、試験の１時
間前に行った。
【００８６】 カラギーナン誘発痛覚過敏アッセイでは、雄スプレーグ・ドーリーラット（１
００〜１２０ｇ）にカラギーナン（４．５ｍｇ）の足底注射を行い、物理的閾値
を、改良型ウーゴ・バシル（Ugo Basile）痛覚計を用いて３時間後に測定した。
対照ラットには生理食塩水を投与した（胸膜内注射で０．１５ｍＬ）。痛覚過敏
は、生理食塩水注射ラットとカラギーナン注射ラットについての発声閾値の差と
定義した。薬剤投与ラットについての足圧評点を、この応答のパーセントとして
表した。化合物の投与はカラギーナンの２時間後に行った。
００〜１２０ｇ）にカラギーナン（４．５ｍｇ）の足底注射を行い、物理的閾値
を、改良型ウーゴ・バシル（Ugo Basile）痛覚計を用いて３時間後に測定した。
対照ラットには生理食塩水を投与した（胸膜内注射で０．１５ｍＬ）。痛覚過敏
は、生理食塩水注射ラットとカラギーナン注射ラットについての発声閾値の差と
定義した。薬剤投与ラットについての足圧評点を、この応答のパーセントとして
表した。化合物の投与はカラギーナンの２時間後に行った。
【００８７】 運動協調に対する化合物の効果を測定するため、最初に試験前の午前中に、雄
スプレーグ・ドーリーラット（１６０〜１８０ｇ）を訓練して、１２ｒｐｍで回
転するロータロッド装置上に１２０秒間留まるようにした。次に、動物に薬剤投
与を行い、１時間後に、加速ロータロッド（５分間の間に４ｒｐｍから４０ｒｐ
ｍまで上昇）上に乗せ、ラットがロータロッド上に留まっていることができる時
間を記録した。ラモトリジン、ガバペンチンおよび±−ＣＰ−１０１６０６を０
．５％メトセルに懸濁させ、経口投与した（１ｍＬ／ｋｇ）。イフェンプロジル
、Ｌ−７０１３２４、Ｌ−６８７４１４および（±）−Ｒｏ２５−６９８１を０
．５％メトセルに溶解または懸濁させ、腹腔内投与した（１ｍＬ／ｋｇ）。ＭＫ
−８０１を蒸留水に溶かし、腹腔内投与した（１ｍＬ／ｋｇ）。化合物用量は、
遊離塩基についてのものである。
スプレーグ・ドーリーラット（１６０〜１８０ｇ）を訓練して、１２ｒｐｍで回
転するロータロッド装置上に１２０秒間留まるようにした。次に、動物に薬剤投
与を行い、１時間後に、加速ロータロッド（５分間の間に４ｒｐｍから４０ｒｐ
ｍまで上昇）上に乗せ、ラットがロータロッド上に留まっていることができる時
間を記録した。ラモトリジン、ガバペンチンおよび±−ＣＰ−１０１６０６を０
．５％メトセルに懸濁させ、経口投与した（１ｍＬ／ｋｇ）。イフェンプロジル
、Ｌ−７０１３２４、Ｌ−６８７４１４および（±）−Ｒｏ２５−６９８１を０
．５％メトセルに溶解または懸濁させ、腹腔内投与した（１ｍＬ／ｋｇ）。ＭＫ
−８０１を蒸留水に溶かし、腹腔内投与した（１ｍＬ／ｋｇ）。化合物用量は、
遊離塩基についてのものである。
【００８８】 結果 抗痛覚試験 座骨神経結紮を行った動物は、損傷を受けた足を、動物足圧力装置から引き抜
く反応時間の短縮によって測定される物理的異痛を示した。疑似ラットと結紮ラ
ットについての代表的反応時間はそれぞれ、２２±１秒および８±１秒であった
。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬である（±）−ＣＰ−１０１６０６および（±）− Ｒｏ２５−６９８１、ＮＭＤＡ／グリシン受容体拮抗薬Ｌ−７０１３２４および
部分作働薬Ｌ−６８７４１４ならびに非競争的ＮＭＤＡ拮抗薬ＭＫ−８０１が、
用量依存的に、座骨神経結紮誘発の物理的異痛を逆転させた（第１表）。同様に
、新規な抗痙攣薬であるラモトリジンおよびガバペンチンならびにＮＭＤＡ Ｎ Ｒ２Ｂ受容体に対する親和性を有する血管拡張剤イフェンプロジルが物理的異痛
を逆転させた。強力さの順序は、ＭＫ−８０１＞Ｌ−７０１３２４＞（±）−Ｒ
ｏ２５−６９８１＞（±）−ＣＰ−１０１６０６＞イフェンプロジル＞Ｌ−６８
７４１４＞ラモトリジン＞ガバペンチンであった。
く反応時間の短縮によって測定される物理的異痛を示した。疑似ラットと結紮ラ
ットについての代表的反応時間はそれぞれ、２２±１秒および８±１秒であった
。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬である（±）−ＣＰ−１０１６０６および（±）− Ｒｏ２５−６９８１、ＮＭＤＡ／グリシン受容体拮抗薬Ｌ−７０１３２４および
部分作働薬Ｌ−６８７４１４ならびに非競争的ＮＭＤＡ拮抗薬ＭＫ−８０１が、
用量依存的に、座骨神経結紮誘発の物理的異痛を逆転させた（第１表）。同様に
、新規な抗痙攣薬であるラモトリジンおよびガバペンチンならびにＮＭＤＡ Ｎ Ｒ２Ｂ受容体に対する親和性を有する血管拡張剤イフェンプロジルが物理的異痛
を逆転させた。強力さの順序は、ＭＫ−８０１＞Ｌ−７０１３２４＞（±）−Ｒ
ｏ２５−６９８１＞（±）−ＣＰ−１０１６０６＞イフェンプロジル＞Ｌ−６８
７４１４＞ラモトリジン＞ガバペンチンであった。
【００８９】 カラギーナンの足底注射（４．５ｍｇ）により、顕著な足浮腫と炎症後足の物
理的圧迫に対する痛覚過敏が誘された。いずれの化合物も、カラギーナン誘発の
物理的痛覚過敏の用量依存的阻害を起こした（第１表）。強力さの順序は、ＭＫ
−８０１＞Ｌ−７０１３２４＞（±）−Ｒｏ２５−６９８１＞イフェンプロジル
＞（±）−ＣＰ−１０１６０６＞Ｌ−６８７４１４＝ガバペンチン＞ラモトリジ
ンであった。
理的圧迫に対する痛覚過敏が誘された。いずれの化合物も、カラギーナン誘発の
物理的痛覚過敏の用量依存的阻害を起こした（第１表）。強力さの順序は、ＭＫ
−８０１＞Ｌ−７０１３２４＞（±）−Ｒｏ２５−６９８１＞イフェンプロジル
＞（±）−ＣＰ−１０１６０６＞Ｌ−６８７４１４＝ガバペンチン＞ラモトリジ
ンであった。
【００９０】 行動および運動協調に対する効果 媒体投与ラットは、約１４０秒にわたって加速ロータロッド上に留まることが
できた。ＭＫ−８０１は用量依存的にロータロッド成績の低下を誘発し、ＩＤ５ ０ は腹腔内投与０．２２ｍｇ／ｋｇであった。用量０．３ｍｇ／ｋｇおよび１ｍ
ｇ／ｋｇのＭＫ−８０１投与後には、身体横転や頭部の揺れも認められた。ＮＭ
ＤＡ／グリシン受容体拮抗薬Ｌ−７０１３２４および部分作働薬Ｌ−６８７４１
４も、ロータロッド成績低下を誘発した（ＩＤ５０は、腹腔内投与１．９ｍｇ／
ｋｇおよび腹腔内投与５３．３ｍｇ／ｋｇ）。Ｌ−７０１３２４の腹腔内投与１
０および３０ｍｇ／ｋｇで運動失調が明らかであり、Ｌ−６８７４１４により、
腹腔内投与１００および３００ｍｇ／ｋｇで身体横転と運動失調が誘発された。
イフェンプロジルは５０ｍｇ／ｋｇでロータロッド成績に約５０％障害を起こし
た。しかしながら、この用量では重度の有害効果も認められた（眼瞼下垂症、ピ
ロレセション（pilorecetion）、活動低下および換気亢進）。ガバペンチンは、
用量３０〜３０ｍｇ／ｋｇで運動障害（運動失調）を引き起こした（ロータロッ
ドについてのＩＤ５０は腹腔内投与で１３３ｍｇ／ｋｇであった）。経口５００
ｍｇ／ｋｇでのラモトリジン投与によって、ロータロッド上での経過時間に４０
％阻害が生じた。この用量では他の効果は認められなかった。同様に、（±）−
Ｒｏ２５−６９８１によって、腹腔内投与１００ｍｇ／ｋｇの用量でロータロッ
ド成績に４７％阻害が誘発された。（±）−ＣＰ−１０１６０６は、経口３００
ｍｇ／ｋｇまで、ロータロッドでの運動成績を阻害しなかった。実際、媒体投与
ラットと比較して、３００ｍｇ／ｋｇ投与後の潜伏期間に有意な増加があった。
できた。ＭＫ−８０１は用量依存的にロータロッド成績の低下を誘発し、ＩＤ５ ０ は腹腔内投与０．２２ｍｇ／ｋｇであった。用量０．３ｍｇ／ｋｇおよび１ｍ
ｇ／ｋｇのＭＫ−８０１投与後には、身体横転や頭部の揺れも認められた。ＮＭ
ＤＡ／グリシン受容体拮抗薬Ｌ−７０１３２４および部分作働薬Ｌ−６８７４１
４も、ロータロッド成績低下を誘発した（ＩＤ５０は、腹腔内投与１．９ｍｇ／
ｋｇおよび腹腔内投与５３．３ｍｇ／ｋｇ）。Ｌ−７０１３２４の腹腔内投与１
０および３０ｍｇ／ｋｇで運動失調が明らかであり、Ｌ−６８７４１４により、
腹腔内投与１００および３００ｍｇ／ｋｇで身体横転と運動失調が誘発された。
イフェンプロジルは５０ｍｇ／ｋｇでロータロッド成績に約５０％障害を起こし
た。しかしながら、この用量では重度の有害効果も認められた（眼瞼下垂症、ピ
ロレセション（pilorecetion）、活動低下および換気亢進）。ガバペンチンは、
用量３０〜３０ｍｇ／ｋｇで運動障害（運動失調）を引き起こした（ロータロッ
ドについてのＩＤ５０は腹腔内投与で１３３ｍｇ／ｋｇであった）。経口５００
ｍｇ／ｋｇでのラモトリジン投与によって、ロータロッド上での経過時間に４０
％阻害が生じた。この用量では他の効果は認められなかった。同様に、（±）−
Ｒｏ２５−６９８１によって、腹腔内投与１００ｍｇ／ｋｇの用量でロータロッ
ド成績に４７％阻害が誘発された。（±）−ＣＰ−１０１６０６は、経口３００
ｍｇ／ｋｇまで、ロータロッドでの運動成績を阻害しなかった。実際、媒体投与
ラットと比較して、３００ｍｇ／ｋｇ投与後の潜伏期間に有意な増加があった。
【００９１】 神経障害ラットにおける運動障害および異痛阻害を誘発するＩＤ５０について
の比の平均値は、ＭＫ−８０１（比１．１）、ＮＭＤＡ／グリシン拮抗薬（比＜
６）、ガバペンチン（比１．５）およびイフェンプロジル（比５．３）で認めら
れたものと比較して、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬である（±）−ＣＰ−１ ０１６０６（比＞４９）および（±）−Ｒｏ２５−６９８１（比≧２６）におい
て４倍以上大きかった。ラモトリジンは、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と同 様のプロファイルを有していた（比＞４５）。
の比の平均値は、ＭＫ−８０１（比１．１）、ＮＭＤＡ／グリシン拮抗薬（比＜
６）、ガバペンチン（比１．５）およびイフェンプロジル（比５．３）で認めら
れたものと比較して、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬である（±）−ＣＰ−１ ０１６０６（比＞４９）および（±）−Ｒｏ２５−６９８１（比≧２６）におい
て４倍以上大きかった。ラモトリジンは、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬と同 様のプロファイルを有していた（比＞４５）。
【００９２】 結論 これらのデータは、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬がヒトでの神経障害性疼痛の治 療において有用であって、臨床的に使用される非選択的イオンチャンネル遮断薬
より改善された治療ウィンドウを有し得ることを示唆している。
より改善された治療ウィンドウを有し得ることを示唆している。
【００９３】 第１表：ＮＭＤＡ受容体拮抗薬および他のイオンチャンネル遮断薬の抗鎮痛性
および運動失調性のまとめ
および運動失調性のまとめ
【００９４】
【表８】
【００９５】 以下の実施例は、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬（±）−Ｒｏ２５−６９８ １とＣＯＸ−２阻害薬Ｌ−７４５３３７の併用投与の相乗的抗侵害受容効果を示
すものである。
すものである。
【００９６】
【化９】
【００９７】 実施例６ 本実施例は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬（±）−Ｒｏ２５−６９８１が、ラッ トでの炎症性痛覚過敏アッセイにおいて、ＣＯＸ−２阻害薬Ｌ−７４５３３７の
抗侵害受容効果を強化するか否かを調べて、そのような併用療法がヒトにおける
鎮痛効力を改善し、しかも副作用を軽減し得るか否かを明らかにした。
抗侵害受容効果を強化するか否かを調べて、そのような併用療法がヒトにおける
鎮痛効力を改善し、しかも副作用を軽減し得るか否かを明らかにした。
【００９８】 方法 雄スプレーグ・ドーリーラット（１００〜１２０ｇ）にカラギーナン（４．５
ｍｇ）の足底注射を行い、物理的閾値を、改良型ウーゴ・バシル痛覚計を用いて
３時間後に測定した。対照ラットには生理食塩水を投与した（胸膜内注射で０．
１５ｍＬ）。痛覚過敏は、生理食塩水注射ラットとカラギーナン注射ラットにつ
いての発声閾値の差と定義した。薬剤投与ラットについての足圧評点を、この応
答のパーセントとして表した。化合物の投与はカラギーナンの２時間後に行った
。
ｍｇ）の足底注射を行い、物理的閾値を、改良型ウーゴ・バシル痛覚計を用いて
３時間後に測定した。対照ラットには生理食塩水を投与した（胸膜内注射で０．
１５ｍＬ）。痛覚過敏は、生理食塩水注射ラットとカラギーナン注射ラットにつ
いての発声閾値の差と定義した。薬剤投与ラットについての足圧評点を、この応
答のパーセントとして表した。化合物の投与はカラギーナンの２時間後に行った
。
【００９９】 運動協調に対する（±）−Ｒｏ２５−６９８１の効果を測定するため、最初に
試験前の午前中に、雄スプレーグ・ドーリーラット（１６０〜１８０ｇ）を訓練
して、１２ｒｐｍで回転するロータロッド装置上に１２０秒間留まるようにした
。次に、動物に薬剤投与を行い、１時間後に、加速ロータロッド（５分間の間に
４ｒｐｍから４０ｒｐｍまで上昇）上に乗せ、ラットがロータロッド上に留まっ
ていることができる時間を記録した。
試験前の午前中に、雄スプレーグ・ドーリーラット（１６０〜１８０ｇ）を訓練
して、１２ｒｐｍで回転するロータロッド装置上に１２０秒間留まるようにした
。次に、動物に薬剤投与を行い、１時間後に、加速ロータロッド（５分間の間に
４ｒｐｍから４０ｒｐｍまで上昇）上に乗せ、ラットがロータロッド上に留まっ
ていることができる時間を記録した。
【０１００】 （±）−Ｒｏ２５−６９８１を０．５％メトセルに懸濁させて、腹腔内投与し
た（１ｍＬ／ｋｇ）。Ｌ−７４５３３７を、０．５％メトセルに懸濁させ、経口
投与した（２ｍＬ／ｋｇ）。化合物用量は、遊離塩基についてのものである。
た（１ｍＬ／ｋｇ）。Ｌ−７４５３３７を、０．５％メトセルに懸濁させ、経口
投与した（２ｍＬ／ｋｇ）。化合物用量は、遊離塩基についてのものである。
【０１０１】 結果 カラギーナン誘発痛覚過敏に対する（±）−Ｒｏ２５−６９８１の効果 カラギーナンの足底注射（４．５ｍｇ）により、顕著な足浮腫と炎症後足の物
理的圧迫に対する痛覚過敏が誘発された。腹腔内投与（±）−Ｒｏ２５−６９８
１により、用量１０および３０ｍｇ／ｋｇでのカラギーナンによって誘発された
物理的痛覚過敏の用量依存液逆転が生じた（図１）。重大な抗侵害受容を生じな
かったことから、併用実験には用量１ｍｇ／ｋｇを選択した。
理的圧迫に対する痛覚過敏が誘発された。腹腔内投与（±）−Ｒｏ２５−６９８
１により、用量１０および３０ｍｇ／ｋｇでのカラギーナンによって誘発された
物理的痛覚過敏の用量依存液逆転が生じた（図１）。重大な抗侵害受容を生じな
かったことから、併用実験には用量１ｍｇ／ｋｇを選択した。
【０１０２】 （±）−Ｒｏ２５−６９８１とＣＯＸ−２阻害薬Ｌ−７４５３３７の併用 Ｌ−７４５３３７単独の経口投与（０．３〜３ｍｇ／ｋｇ）により、用量依存
的な痛覚過敏阻害が生じ、それは単独での用量３ｍｇ／ｋｇで有意であった（７
５％阻害）（図２）。（±）−Ｒｏ２５−６９８１（腹腔内投与１ｍｇ／ｋｇ）
およびＬ−７４５３３７（０．３〜３ｍｇ／ｋｇ）の併用投与によって、やはり
痛覚過敏の阻害が大きくなった（図２）。
的な痛覚過敏阻害が生じ、それは単独での用量３ｍｇ／ｋｇで有意であった（７
５％阻害）（図２）。（±）−Ｒｏ２５−６９８１（腹腔内投与１ｍｇ／ｋｇ）
およびＬ−７４５３３７（０．３〜３ｍｇ／ｋｇ）の併用投与によって、やはり
痛覚過敏の阻害が大きくなった（図２）。
【０１０３】 結論 これらのデータは、自体では効果がない用量での（±）−Ｒｏ２５−６９８１
投与が、Ｌ−７４５３３７の抗侵害受容効果を顕著に強化し得ることを示してい
る。これらの所見は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬がＮＳＡＩＤとの併用療 法として有用であって、その薬剤の用量低下を可能とすることで、ヒトでの鎮痛
効力を上昇させ、副作用発生率を低下させ得ることを示唆している。
投与が、Ｌ−７４５３３７の抗侵害受容効果を顕著に強化し得ることを示してい
る。これらの所見は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬がＮＳＡＩＤとの併用療 法として有用であって、その薬剤の用量低下を可能とすることで、ヒトでの鎮痛
効力を上昇させ、副作用発生率を低下させ得ることを示唆している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラットでのＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬Ｒｏ２５−６９８１によるカラギーナン 誘発物理的痛覚過敏の阻害を示すグラフである。
【０１０４】
【図２】 カラギーナン誘発痛覚過敏に対するＣＯＸ−２阻害薬Ｌ−７４５３３７および
ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬Ｒｏ２５−６９８１の併用の効果を示すグラフである 。
ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬Ｒｏ２５−６９８１の併用の効果を示すグラフである 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） //(Ａ６１Ｋ 31/445 (Ａ６１Ｋ 31/445 31:34） 31:34） (Ａ６１Ｋ 31/445 (Ａ６１Ｋ 31/445 31:18） 31:18） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA20 MA02 NA05 ZA081 ZA671 ZA811 ZA961 ZA971 ZB111 ZB151 ZC202 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC21 MA02 MA04 NA05 ZA08 ZA67 ZA81 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 ZC42
Claims (7)
- 【請求項１】 疼痛または侵害受容の治療または予防における同時、別個ま
たは順次使用向けの併用品としての、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣ ＯＸ−２阻害薬を含む産物。 - 【請求項２】 前記ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬がエリプロジルまたはイフェ ンプロジルである請求項１に記載の産物。
- 【請求項３】 前記ＣＯＸ−２阻害薬がセレボキシブまたはロフェコキシブ
である請求項１に記載の産物。 - 【請求項４】 １以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とともに、選
択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とＣＯＸ−２阻害薬とを含む医薬組成物。 - 【請求項５】 疼痛または侵害受容の治療用の医薬品製造における、選択的
ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とＣＯＸ−２阻害薬の使用。 - 【請求項６】 疼痛または侵害受容の治療または予防方法であって、そのよ
うな処置を必要とする患者に対して、相まって効果的な疼痛緩和をもたらす量の
選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬とそのような量のＣＯＸ−２阻害薬を投与する 段階を有する方法。 - 【請求項７】 選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣＯＸ−２阻害薬を 含む医薬組成物の製造方法であって、選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗薬およびＣ ＯＸ−２阻害薬を医薬的に許容される担体または賦形剤と組み合わせる段階を有
する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9804886.1A GB9804886D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Therapeutic combination |
| GB9804886.1 | 1998-03-06 | ||
| PCT/GB1999/000581 WO1999044640A1 (en) | 1998-03-06 | 1999-02-26 | Combination of a selective nmda nr2b antagonist and a cox-2 inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002505306A true JP2002505306A (ja) | 2002-02-19 |
Family
ID=10828173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000534241A Pending JP2002505306A (ja) | 1998-03-06 | 1999-02-26 | 選択的ｎｍｄａｎｒ２ｂ拮抗薬とｃｏｘ−２阻害薬の併用 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2002505306A (ja) |
| AT (1) | ATE266420T1 (ja) |
| AU (1) | AU753079B2 (ja) |
| CA (1) | CA2321687C (ja) |
| DE (1) | DE69917230T2 (ja) |
| ES (1) | ES2220047T3 (ja) |
| GB (1) | GB9804886D0 (ja) |
| WO (1) | WO1999044640A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA991744B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP1186303A3 (en) * | 2000-09-06 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist |
| EP1674087A1 (en) * | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| ZA200108038B (en) * | 2000-10-02 | 2003-04-01 | Pfizer Prod Inc | Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists. |
| IL145584A0 (en) * | 2000-10-02 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Nmda nr2b antagonists for treatment |
| US20040204341A1 (en) * | 2001-06-12 | 2004-10-14 | Christopher Allen | Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| EP1675590A1 (en) * | 2003-10-21 | 2006-07-05 | Arakis Ltd. | The use of ifenprodil in the treatment of pain |
| WO2005089741A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Sosei R&D Ltd. | The treatment of inflammatory disorders and pain using beta-aminoalcohols |
| CA3156590A1 (en) * | 2019-11-01 | 2021-05-06 | Piedmont Animal Health Inc. | Therapeutic formulations and uses thereof |
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