JP2005519923A - シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬の組み合わせを用いる風邪および咳の治療ならびにそれらの組成物 - Google Patents
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Abstract
風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための方法であって、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤またはそのプロドラッグならびに1以上の風邪および咳止め薬を被験者に投与することを含んでなる該方法。該方法を実施するための組成物、医薬組成物およびキットもまた開示されている。
Description
関連特許および関連出願とのクロスレファレンス
(0001)本発明の主題は、同時係属中であり、本願と同一の譲受人に譲渡された米国仮特許出願第60/354,135号(2002年2月4日出願、該出願の全体を本願に引用して援用する)に関連し、それに基づく優先権を主張します。
(0001)本発明の主題は、同時係属中であり、本願と同一の譲受人に譲渡された米国仮特許出願第60/354,135号(2002年2月4日出願、該出願の全体を本願に引用して援用する)に関連し、それに基づく優先権を主張します。
発明の背景
(1)発明の属する技術分野:
(0002)本発明は、風邪および咳の治療に関し、特に、被験者にシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬の組み合わせを投与することによる風邪および咳の治療に関する。
(1)発明の属する技術分野:
(0002)本発明は、風邪および咳の治療に関し、特に、被験者にシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬の組み合わせを投与することによる風邪および咳の治療に関する。
(2)先行技術の記載:
(0003)風邪は、多くの場合、副鼻腔を含む、鼻および咽頭の粘膜の急性ウイルス感染である。典型的な咽頭痛、くしゃみ、および疲労には、身体の痛み、頭痛、微熱、および悪寒を伴う場合がある。粘膜充血および分泌は、細菌の二次感染のための肥沃な土地を提供することができ、この感染は、咽頭、気管支、肺、または耳に広がる可能性がある。併発症を伴わない感染は、通常3日から10日間続く。
(0004)風邪は、ライノウイルス、コロナウイルス、または呼吸器多核体ウイルスなどの、200種に至るウイルスのいずれか1つにより引き起こされる。ウイルス株による感染は、その株に対する一次的な免疫を与えるに過ぎない。呼吸器多角体ウイルスによって引き起こされる乳幼児の風邪は、肺炎および他の合併症に進行する可能性があり、結果として死に至る可能性がある。
(0005)症状を緩和し、身体の休息、食料供給、および水分補給を十分に維持する事を目指す以外は、風邪の治療法は無いと考えられている。しかしながら、疼痛の緩和(鎮痛剤、通常は非ステロイド性抗炎症薬、即ちNSAID)、くしゃみおよび鼻水の軽減(抗ヒスタミン剤)、咳の抑制(鎮咳剤)、鼻および副鼻腔の充血の解消(充血除去剤)、および肺からの過剰な粘液の除去の促進(去痰薬)に有用な多くの化合物が見出されている。これらの医薬の多くが市販されており、さらに多くのものが現在開発中である。
(0006)風邪薬の有望な領域の1つが、新規抗ウイルス剤の開発である。アシクロビルなどの従来の抗ウイルス化合物は、ヘルペスウイルスに対して有効であることが確認されており、ジピリダモール、インプルシン、およびプレコナリルなどの新規物質は、風邪の予防および/または改善に関して有望であることが示されている。例えば、 Jefferson, T.O. et al., Cochrane Database Syst. Rev., 1:3 CD002743 (2001);および Romero, J.R., Expert. Opin. Investig. Drugs, 10(2):369 - 379 (2001).を参照のこと。
(0007)最近、炎症の分野、ならびに変形性関節症およびリウマチ様関節炎などの炎症性疾患の治療に有望な薬剤の開発においても、著しい進歩がなされている。多くの一般的な非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、アラキドン酸の変換(プロスタグランジン合成経路における最初のステップ)を触媒するシクロオキシゲナーゼを阻害することによりプロスタグランジン合成を調節することがかねてから知られている。しかしながら、多くの一般的なNSAIDの高用量の使用は重篤な副作用をもたらす可能性があり、このことが、これらの薬剤の治療の可能性を制限している。
(0008)一般的なNSAIDの好ましくない副作用を減少させる努力の過程で、プロスタグランジン合成経路における最初のステップとして、アラキドン酸の変換に2種類のシクロオキシゲナーゼが関与することが見出された。これらの酵素は、シクロオキシゲナーゼ-1(Cox-1)およびシクロオキシゲナーゼ-2(Cox-2)と命名された。 Needleman, P. et al., J. Rheumatol., 24, Suppl.49:6 - 8 (1997).を参照のこと。Fu, J. Y., et al., J. Biol. Chem., 265(28):16737-40 (1990).を参照のこと。
(0009)Cox-1は、プロスタグランジンが関連する多くの非炎症性制御機能に関与する、構成的に産生される酵素であることが示されている。これに引き換え、Cox-2は、炎症プロセスに著しい関与を有する誘導酵素である。炎症はCox-2の誘導を引き起こし、プロスタノイドの放出を導き、これは、末梢侵害受容器を感作し、限局性疼痛過敏症をもたらす。例えば、 Samad, T. A. et al., Nature, 410(6827):471-5 (2001).を参照のこと。一般的なNSAIDの多くは、現在、Cox-1およびCox-2の両方の阻害剤であることが知られている。したがって、十分な高用量で投与された場合、これらのNSAIDは、Cox−2活性の炎症結果ばかりでなく、Cox−1の有益な活性にも影響する。
(00010)最近、Cox−1の活性よりも、Cox−2を、より強く選択的に阻害する化合物が発見された。新規Cox−2選択的阻害剤は、Cox−1の阻害に伴う有害な副作用を避けながら、炎症を予防または抑制する能力を含む利点を提供すると考えられている。
(00011)興味深いことに、本発明の目的に関して、アセトアミノフェンの単離されたアルカリ金属塩およびアルカリ土塁金属塩は、鎮痛剤または解熱剤を必要とする哺乳動物の治療に用いることができることが報告されている。Ohannesianらへの米国特許第6,160,020号。しかしながら、該発明の目的は、水溶性および味が改善したアセトアミノフェンの金属塩を提供することであった。アセトアミノフェン塩は、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、利尿薬、胃腸薬、気管支拡張剤、および睡眠導入剤などの他の活性成分と組み合わせることができる。鎮痛剤は、とりわけ、アセチルサリチル酸(アスピリン)、インドメタシン、ならびにフロスリド、ニメスリド、セレコキシブ、5−(4−アミノスルホニル−3−フルオロフェニル)−4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール、メロキシカム、ナンブメトン、およびエトドラクなどのCox−2阻害剤により提供することができる。しかしながら、鎮痛剤が、Cox−2選択的阻害剤でなければならないという指摘は何もなされていない。さらに、アセトアミノフェンの酸形よりも、アセトアミノフェンの単離された金属塩のほうが、得るために余分な化学反応および分離を必要とし、結果として余分な費用とさらに複雑な製造方法を必要とする。
(00012)Carterらへの、米国特許第6,271,253号、第6,034,256号、第6,077,850号、および第6,271,253号は、炎症の治療のための置換ベンゾピランCox−2阻害剤の使用を記載している。置換ベンゾピランCox−2阻害剤が、他の抗炎症剤と一緒に、そしてオピオイドおよび他の鎮痛剤、コデイン、ヒドロコドン、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、利尿薬および鎮咳剤と組み合わせて使用することができることもまた記載している。
(00013)Nakaoらへの米国特許第6,303,628号は、Cox−2選択的阻害活性を有するとして2環性カルボニルインドール化合物を記載しており、これらの化合物が、他の鎮痛剤、増強剤、充血除去剤、鎮咳剤、プロスタグランジン、利尿薬、抗ヒスタミン剤、抗癌剤などの他の成分との同時投与を含む、Cox−2介在性疾患の治療に有用であることも述べている。
(00014)前記に基づいて、風邪および咳のための改良治療法および組成物の必要性が存在することを理解することができる。同様に、Cox-2選択的阻害剤の有効性と風邪および/または咳の症状の改善に有用な1以上の化合物を組み合わせるような改善法および組成物を提供することができれば、有用であると思われる。さらに、かかる方法および組成物が、活性成分の特別な形の必要性を避けることができれば、特に、例えば
アセトアミノフェンの金属塩などの、活性成分の単離された金属塩のような物質を必要としなければ、有用であると思われる。
(0003)風邪は、多くの場合、副鼻腔を含む、鼻および咽頭の粘膜の急性ウイルス感染である。典型的な咽頭痛、くしゃみ、および疲労には、身体の痛み、頭痛、微熱、および悪寒を伴う場合がある。粘膜充血および分泌は、細菌の二次感染のための肥沃な土地を提供することができ、この感染は、咽頭、気管支、肺、または耳に広がる可能性がある。併発症を伴わない感染は、通常3日から10日間続く。
(0004)風邪は、ライノウイルス、コロナウイルス、または呼吸器多核体ウイルスなどの、200種に至るウイルスのいずれか1つにより引き起こされる。ウイルス株による感染は、その株に対する一次的な免疫を与えるに過ぎない。呼吸器多角体ウイルスによって引き起こされる乳幼児の風邪は、肺炎および他の合併症に進行する可能性があり、結果として死に至る可能性がある。
(0005)症状を緩和し、身体の休息、食料供給、および水分補給を十分に維持する事を目指す以外は、風邪の治療法は無いと考えられている。しかしながら、疼痛の緩和(鎮痛剤、通常は非ステロイド性抗炎症薬、即ちNSAID)、くしゃみおよび鼻水の軽減(抗ヒスタミン剤)、咳の抑制(鎮咳剤)、鼻および副鼻腔の充血の解消(充血除去剤)、および肺からの過剰な粘液の除去の促進(去痰薬)に有用な多くの化合物が見出されている。これらの医薬の多くが市販されており、さらに多くのものが現在開発中である。
(0006)風邪薬の有望な領域の1つが、新規抗ウイルス剤の開発である。アシクロビルなどの従来の抗ウイルス化合物は、ヘルペスウイルスに対して有効であることが確認されており、ジピリダモール、インプルシン、およびプレコナリルなどの新規物質は、風邪の予防および/または改善に関して有望であることが示されている。例えば、 Jefferson, T.O. et al., Cochrane Database Syst. Rev., 1:3 CD002743 (2001);および Romero, J.R., Expert. Opin. Investig. Drugs, 10(2):369 - 379 (2001).を参照のこと。
(0007)最近、炎症の分野、ならびに変形性関節症およびリウマチ様関節炎などの炎症性疾患の治療に有望な薬剤の開発においても、著しい進歩がなされている。多くの一般的な非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、アラキドン酸の変換(プロスタグランジン合成経路における最初のステップ)を触媒するシクロオキシゲナーゼを阻害することによりプロスタグランジン合成を調節することがかねてから知られている。しかしながら、多くの一般的なNSAIDの高用量の使用は重篤な副作用をもたらす可能性があり、このことが、これらの薬剤の治療の可能性を制限している。
(0008)一般的なNSAIDの好ましくない副作用を減少させる努力の過程で、プロスタグランジン合成経路における最初のステップとして、アラキドン酸の変換に2種類のシクロオキシゲナーゼが関与することが見出された。これらの酵素は、シクロオキシゲナーゼ-1(Cox-1)およびシクロオキシゲナーゼ-2(Cox-2)と命名された。 Needleman, P. et al., J. Rheumatol., 24, Suppl.49:6 - 8 (1997).を参照のこと。Fu, J. Y., et al., J. Biol. Chem., 265(28):16737-40 (1990).を参照のこと。
(0009)Cox-1は、プロスタグランジンが関連する多くの非炎症性制御機能に関与する、構成的に産生される酵素であることが示されている。これに引き換え、Cox-2は、炎症プロセスに著しい関与を有する誘導酵素である。炎症はCox-2の誘導を引き起こし、プロスタノイドの放出を導き、これは、末梢侵害受容器を感作し、限局性疼痛過敏症をもたらす。例えば、 Samad, T. A. et al., Nature, 410(6827):471-5 (2001).を参照のこと。一般的なNSAIDの多くは、現在、Cox-1およびCox-2の両方の阻害剤であることが知られている。したがって、十分な高用量で投与された場合、これらのNSAIDは、Cox−2活性の炎症結果ばかりでなく、Cox−1の有益な活性にも影響する。
(00010)最近、Cox−1の活性よりも、Cox−2を、より強く選択的に阻害する化合物が発見された。新規Cox−2選択的阻害剤は、Cox−1の阻害に伴う有害な副作用を避けながら、炎症を予防または抑制する能力を含む利点を提供すると考えられている。
(00011)興味深いことに、本発明の目的に関して、アセトアミノフェンの単離されたアルカリ金属塩およびアルカリ土塁金属塩は、鎮痛剤または解熱剤を必要とする哺乳動物の治療に用いることができることが報告されている。Ohannesianらへの米国特許第6,160,020号。しかしながら、該発明の目的は、水溶性および味が改善したアセトアミノフェンの金属塩を提供することであった。アセトアミノフェン塩は、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、利尿薬、胃腸薬、気管支拡張剤、および睡眠導入剤などの他の活性成分と組み合わせることができる。鎮痛剤は、とりわけ、アセチルサリチル酸(アスピリン)、インドメタシン、ならびにフロスリド、ニメスリド、セレコキシブ、5−(4−アミノスルホニル−3−フルオロフェニル)−4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール、メロキシカム、ナンブメトン、およびエトドラクなどのCox−2阻害剤により提供することができる。しかしながら、鎮痛剤が、Cox−2選択的阻害剤でなければならないという指摘は何もなされていない。さらに、アセトアミノフェンの酸形よりも、アセトアミノフェンの単離された金属塩のほうが、得るために余分な化学反応および分離を必要とし、結果として余分な費用とさらに複雑な製造方法を必要とする。
(00012)Carterらへの、米国特許第6,271,253号、第6,034,256号、第6,077,850号、および第6,271,253号は、炎症の治療のための置換ベンゾピランCox−2阻害剤の使用を記載している。置換ベンゾピランCox−2阻害剤が、他の抗炎症剤と一緒に、そしてオピオイドおよび他の鎮痛剤、コデイン、ヒドロコドン、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、利尿薬および鎮咳剤と組み合わせて使用することができることもまた記載している。
(00013)Nakaoらへの米国特許第6,303,628号は、Cox−2選択的阻害活性を有するとして2環性カルボニルインドール化合物を記載しており、これらの化合物が、他の鎮痛剤、増強剤、充血除去剤、鎮咳剤、プロスタグランジン、利尿薬、抗ヒスタミン剤、抗癌剤などの他の成分との同時投与を含む、Cox−2介在性疾患の治療に有用であることも述べている。
(00014)前記に基づいて、風邪および咳のための改良治療法および組成物の必要性が存在することを理解することができる。同様に、Cox-2選択的阻害剤の有効性と風邪および/または咳の症状の改善に有用な1以上の化合物を組み合わせるような改善法および組成物を提供することができれば、有用であると思われる。さらに、かかる方法および組成物が、活性成分の特別な形の必要性を避けることができれば、特に、例えば
アセトアミノフェンの金属塩などの、活性成分の単離された金属塩のような物質を必要としなければ、有用であると思われる。
発明の概要
(00015)したがって、簡潔に言えば、本発明は、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規方法であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグならびに1以上の風邪および咳止め薬を被験者に投与することを含んでなる該方法に関する。
(00016)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物にも関する。
(00017)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規組成物であって、セレコキシブ、パレコキシブおよびバルデコキシブからなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびにクロルフェニラミン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ヒドロコドン、カルベタペンタン、デキストロメトルファン、アスピリン、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、インプルシン、プレコナリル、アシクロビル、およびガンシクロビルからなるグループから選択される風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物に関する。
(00018)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに2以上の風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる該組成物にも関する。
(00019)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規医薬組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、風邪および咳止め薬、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含んでなる該組成物にも関する。
(00020)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防または改善における使用に適した新規キットであって、風邪および/または咳の治療、予防、または改善のための化合物の組み合わせの治療的有効量を含む量で、風邪および咳止め薬を含んでなる第1の製剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第2の製剤を含む該キットにも関する。
(00021)したがって、本発明により達成されたと考えられるいくつかの利点には、風邪および咳のための改良された治療法および組成物の提供、Cox-2選択的阻害剤の有効性と風邪および/または咳の症状を改善するために有用な1以上の化合物の有効性を組み合わせた、かかる改良された治療法および組成物の提供、活性成分の特別な形の必要性を避けた、かかる治療法および組成物の提供、活性成分の単離された金属塩としてのかかる物質を含まない、かかる治療法および組成物の提供、および、特に、アセトアミノフェンの単離された金属塩を含まない、かかる治療法および組成物の提供を挙げることができる。
(00015)したがって、簡潔に言えば、本発明は、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規方法であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグならびに1以上の風邪および咳止め薬を被験者に投与することを含んでなる該方法に関する。
(00016)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物にも関する。
(00017)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規組成物であって、セレコキシブ、パレコキシブおよびバルデコキシブからなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびにクロルフェニラミン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ヒドロコドン、カルベタペンタン、デキストロメトルファン、アスピリン、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、インプルシン、プレコナリル、アシクロビル、およびガンシクロビルからなるグループから選択される風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物に関する。
(00018)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに2以上の風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる該組成物にも関する。
(00019)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規医薬組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、風邪および咳止め薬、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含んでなる該組成物にも関する。
(00020)本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防または改善における使用に適した新規キットであって、風邪および/または咳の治療、予防、または改善のための化合物の組み合わせの治療的有効量を含む量で、風邪および咳止め薬を含んでなる第1の製剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第2の製剤を含む該キットにも関する。
(00021)したがって、本発明により達成されたと考えられるいくつかの利点には、風邪および咳のための改良された治療法および組成物の提供、Cox-2選択的阻害剤の有効性と風邪および/または咳の症状を改善するために有用な1以上の化合物の有効性を組み合わせた、かかる改良された治療法および組成物の提供、活性成分の特別な形の必要性を避けた、かかる治療法および組成物の提供、活性成分の単離された金属塩としてのかかる物質を含まない、かかる治療法および組成物の提供、および、特に、アセトアミノフェンの単離された金属塩を含まない、かかる治療法および組成物の提供を挙げることができる。
好ましい実施態様の詳細な説明
(00022)本発明に基づき、風邪および咳の症状の一部または全部の、治療、予防または改善を必要とする被験者において、被験者にシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤またはそれらのプロドラッグならびに1以上の風邪および咳止め薬を投与することにより、かかる治療、予防または改善がなされうることが見出された。新規組み合わせを製造する費用および厄介な問題を減らすために、アセトアミノフェンを含んでなる組み合わせが、アセトアミノフェンの単離された金属塩を含むことを必要としないことが見出された。実際、鎮痛剤を含んでなる組み合わせにおいて、鎮痛剤が鎮痛剤の単離された金属塩であることを必要としないことが見出された。
(00023)特定の実施態様において、本発明の組成物は、2以上の風邪および咳止め薬と組み合わせた1以上のCox-2選択的阻害剤の組み合わせを含む。
(00024)主題の方法および組成物の実施態様のそれぞれにおいて、一部の他の一般的なNSAIDの副作用なしに、Cox-2選択的阻害剤の抗炎症および鎮痛効果が発揮されうることが見出されている。加えて、新規方法および組成物は、含まれている風邪および咳止め薬の利点を提供する。
(00025)本発明の組み合わせの構成成分の1つは、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤である。”シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤”、または”Cox-2選択的阻害剤”という用語(本明細書において交互に用いうる)は、シクロオキシゲナーゼ-1以上にシクロオキシゲナーゼ-2を選択的に阻害する化合物を含み、かつこれらの化合物の薬学的に許容される塩をも含む。
(00026)実際には、Cox−2阻害剤の選択性は試験の実施条件および試験阻害剤に依存して変化する。しかしながら、本明細書の目的のために、Cox−2阻害剤の選択性は、in vitro またはin vivo におけるCox−1阻害に関するIC50値を、Cox−2阻害に関するIC50値で割った比(Cox−1IC50/Cox−2IC50)として測定することができる。Cox−2選択的阻害剤は、Cox−2IC50に対するCox−1IC50の比が1より大きいいずれかの阻害剤を言う。好ましい実施態様において、この比は2より大きく、さらに好ましくは5より大きく,よりさらに好ましくは10より大きく、よりさらに好ましくは50より大きく、そしてさらに好ましくは、100よりもさらに大きい。
(00027)本明細書においては、”IC50”という用語は、シクロオキシゲナーゼ活性を50%阻害するために必要な化合物の濃度のことを言う。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、約1μM未満、さらに好ましくは約0.5μM未満、よりさらに好ましくは約0.2μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2IC50を有する。
(00028)好ましいシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、約1μMより大きい、そしてさらに好ましくは20μMより大きいシクロオキシゲナーゼ−1IC50を有する。かかる好ましい選択性は、通常のNSAIDによってもたらされる副作用の発生率を減少させる能力を示すことができる。
(00029)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤のプロドラッグとして作用する化合物もまた、本発明の範囲に含まれる。Cox−2選択的阻害剤に関して本明細書に用いる時、”プロドラッグ”という用語は、被験者の体内で代謝過程または単純な化学過程により、活性なCox−2選択的阻害剤に変換することができる化学化合物のことを言う。Cox−2選択的阻害剤のプロドラッグの1例は、パレコキシブであり、これは3環性シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤であるバルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである。好ましいCox−2選択的阻害剤のプロドラッグの1つの例は、パレコキシブ・ナトリウムである。Cox−2のプロドラッグの1つのクラスは、米国特許第5,932,598号に記載されている。
(00030)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤を、例えば、Cox−2選択的阻害剤・メロキシカム(式B−1、CAS登録番号71125−38−7)、またはその薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグとすることができる。
(00022)本発明に基づき、風邪および咳の症状の一部または全部の、治療、予防または改善を必要とする被験者において、被験者にシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤またはそれらのプロドラッグならびに1以上の風邪および咳止め薬を投与することにより、かかる治療、予防または改善がなされうることが見出された。新規組み合わせを製造する費用および厄介な問題を減らすために、アセトアミノフェンを含んでなる組み合わせが、アセトアミノフェンの単離された金属塩を含むことを必要としないことが見出された。実際、鎮痛剤を含んでなる組み合わせにおいて、鎮痛剤が鎮痛剤の単離された金属塩であることを必要としないことが見出された。
(00023)特定の実施態様において、本発明の組成物は、2以上の風邪および咳止め薬と組み合わせた1以上のCox-2選択的阻害剤の組み合わせを含む。
(00024)主題の方法および組成物の実施態様のそれぞれにおいて、一部の他の一般的なNSAIDの副作用なしに、Cox-2選択的阻害剤の抗炎症および鎮痛効果が発揮されうることが見出されている。加えて、新規方法および組成物は、含まれている風邪および咳止め薬の利点を提供する。
(00025)本発明の組み合わせの構成成分の1つは、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤である。”シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤”、または”Cox-2選択的阻害剤”という用語(本明細書において交互に用いうる)は、シクロオキシゲナーゼ-1以上にシクロオキシゲナーゼ-2を選択的に阻害する化合物を含み、かつこれらの化合物の薬学的に許容される塩をも含む。
(00026)実際には、Cox−2阻害剤の選択性は試験の実施条件および試験阻害剤に依存して変化する。しかしながら、本明細書の目的のために、Cox−2阻害剤の選択性は、in vitro またはin vivo におけるCox−1阻害に関するIC50値を、Cox−2阻害に関するIC50値で割った比(Cox−1IC50/Cox−2IC50)として測定することができる。Cox−2選択的阻害剤は、Cox−2IC50に対するCox−1IC50の比が1より大きいいずれかの阻害剤を言う。好ましい実施態様において、この比は2より大きく、さらに好ましくは5より大きく,よりさらに好ましくは10より大きく、よりさらに好ましくは50より大きく、そしてさらに好ましくは、100よりもさらに大きい。
(00027)本明細書においては、”IC50”という用語は、シクロオキシゲナーゼ活性を50%阻害するために必要な化合物の濃度のことを言う。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、約1μM未満、さらに好ましくは約0.5μM未満、よりさらに好ましくは約0.2μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2IC50を有する。
(00028)好ましいシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、約1μMより大きい、そしてさらに好ましくは20μMより大きいシクロオキシゲナーゼ−1IC50を有する。かかる好ましい選択性は、通常のNSAIDによってもたらされる副作用の発生率を減少させる能力を示すことができる。
(00029)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤のプロドラッグとして作用する化合物もまた、本発明の範囲に含まれる。Cox−2選択的阻害剤に関して本明細書に用いる時、”プロドラッグ”という用語は、被験者の体内で代謝過程または単純な化学過程により、活性なCox−2選択的阻害剤に変換することができる化学化合物のことを言う。Cox−2選択的阻害剤のプロドラッグの1例は、パレコキシブであり、これは3環性シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤であるバルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである。好ましいCox−2選択的阻害剤のプロドラッグの1つの例は、パレコキシブ・ナトリウムである。Cox−2のプロドラッグの1つのクラスは、米国特許第5,932,598号に記載されている。
(00030)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤を、例えば、Cox−2選択的阻害剤・メロキシカム(式B−1、CAS登録番号71125−38−7)、またはその薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグとすることができる。
(00031)本発明のもう1つの実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤を、Cox−2選択的阻害剤・RS57067(6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)−ピリダジノン、式B−2、CAS登録番号179382−91−3)、またはその薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグとすることができる。
(00032)本発明のもう1つの実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピランの類似体のクロメン/クロマン構造クラスのものであり、よりさらに好ましくは、下記の一般式I、II、III、IV、V、およびVIにより示される構造を有するいずれか1つの化合物の構造を有し、そして、例としてあげるが制限ではない、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む、表1に示す構造を有する、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、またはジヒドロナフタレンからなるグループから選択される。
(00033)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できるベンゾピランは、米国特許第6,271,253号に記載されている置換ベンゾピラン誘導体を含む。かかる化合物のクラスの1つは、以下の式Iに示す一般式またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩で定義される:
(00033)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できるベンゾピランは、米国特許第6,271,253号に記載されている置換ベンゾピラン誘導体を含む。かかる化合物のクラスの1つは、以下の式Iに示す一般式またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩で定義される:
[式中、X1はO、S、CRc、RbおよびNRaから選択され;
ここで、Raはヒドリド、C1−C3−アルキル、(置換されていても良いフェニル)−C1−C3−アルキル、アシルおよびカルボキシ−C1−C6−アルキルから選択され;
ここで、RbおよびRcのそれぞれは、ヒドリド、C1−C3−アルキル、フェニル−C1−C3−アルキル、C1−C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6−アルキルチオ、C1-C6−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−C1−C3−アルキルから独立して選択され;あるいは、ここでCRbRcは3−6員シクロアルキル環を形成し;
ここで、R1はカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6−アルコキシカルボニルから選択され;
ここで、R2はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6−アルキルおよびC2-C6−アルケニルから選択され;
ここで、R3はC1−C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6−アルキルチオ、C1-C6−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−C1−C3−アルキルから選択され;
ここで、R4はヒドリド、ハロ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、ハロ−C2-C6−アルキニル、アリール−C1−C3−アルキル、アリール−C2-C6−アルキニル、アリール−C2-C6−アルケニル、C1-C6−アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6−アルキルチオ、C1-C6−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、アリール−C1-C6−アルキルオキシ、ヘテロアリール−C1-C6−アルキルオキシ、アリール−C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6−ハロアルコキシ、C1-C6−ハロアルキルチオ、C1-C6−ハロアルキルスルフィニル、C1-C6−ハロアルキルスルホニル、C1−C3−(ハロアルキル−C1−C3−ヒドロキシアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−C1-C6−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−C1-C6−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6−アルキルスルホニル、アリール−C1-C6−アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アリール−C1-C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−C1-C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C1−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6−ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6−アルキルカルボニルから独立して選択される1以上の基であり;そして
ここで、A環原子のA1、A2、A3およびA4は炭素および窒素から独立して選択され、但し少なくとも2個のA1、A2、A3およびA4は炭素であり;
あるいは、ここで、R4は環Aと一緒になってナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびベンゾフリルジベンゾフリルから選択される基を形成する]。
(00034)本発明のCox−2選択的阻害剤として使用できるベンゾピランのもう1つのクラスは、式IIの構造を有する化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩を含む:
ここで、Raはヒドリド、C1−C3−アルキル、(置換されていても良いフェニル)−C1−C3−アルキル、アシルおよびカルボキシ−C1−C6−アルキルから選択され;
ここで、RbおよびRcのそれぞれは、ヒドリド、C1−C3−アルキル、フェニル−C1−C3−アルキル、C1−C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6−アルキルチオ、C1-C6−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−C1−C3−アルキルから独立して選択され;あるいは、ここでCRbRcは3−6員シクロアルキル環を形成し;
ここで、R1はカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6−アルコキシカルボニルから選択され;
ここで、R2はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6−アルキルおよびC2-C6−アルケニルから選択され;
ここで、R3はC1−C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6−アルキルチオ、C1-C6−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−C1−C3−アルキルから選択され;
ここで、R4はヒドリド、ハロ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、ハロ−C2-C6−アルキニル、アリール−C1−C3−アルキル、アリール−C2-C6−アルキニル、アリール−C2-C6−アルケニル、C1-C6−アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6−アルキルチオ、C1-C6−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、アリール−C1-C6−アルキルオキシ、ヘテロアリール−C1-C6−アルキルオキシ、アリール−C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6−ハロアルコキシ、C1-C6−ハロアルキルチオ、C1-C6−ハロアルキルスルフィニル、C1-C6−ハロアルキルスルホニル、C1−C3−(ハロアルキル−C1−C3−ヒドロキシアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−C1-C6−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−C1-C6−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6−アルキルスルホニル、アリール−C1-C6−アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アリール−C1-C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−C1-C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C1−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6−ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6−アルキルカルボニルから独立して選択される1以上の基であり;そして
ここで、A環原子のA1、A2、A3およびA4は炭素および窒素から独立して選択され、但し少なくとも2個のA1、A2、A3およびA4は炭素であり;
あるいは、ここで、R4は環Aと一緒になってナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびベンゾフリルジベンゾフリルから選択される基を形成する]。
(00034)本発明のCox−2選択的阻害剤として使用できるベンゾピランのもう1つのクラスは、式IIの構造を有する化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩を含む:
[式中、X2はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され;
ここで、Raは、ヒドリド、C1−C3−アルキル、(置換されていても良いフェニル)−C1−C3−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ−C1−C6−アルキルから選択され;
ここで、RbおよびRcのそれぞれは、ヒドリド、C1−C3−アルキル、フェニル−C1−C3−アルキル、C1−C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−C1−C3−アルキルから独立して選択され;
あるいは、ここで、CRcRbはシクロプロピル環を形成し;
ここで、R5はカルボキシル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルから選択され;
ここで、R6はヒドリド、フェニル、チエニル、C2−C6−アルキニルおよびC2−C6−アルケニルから選択され;
ここで、R7はC1−C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−C1−C3−アルキルから選択され;
ここで、R8はヒドリド、ハロ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、ハロ−C2−C6−アルキニル、アリール−C1−C3−アルキル、アリール−C2−C6−アルキニル、アリール−C2−C6−アルケニル、C1−C6−アルコキシ、メチレンジオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C6−アルキルオキシ、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルオキシ、アリール−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−ハロアルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルスルフィニル、C1−C6−ハロアルキルスルホニル、C1−C3−(ハロアルキル−C1−C3-ヒドロキシアルキル)、C1−C6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−C1−C6−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1−C6−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アリール−C1−C6−アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アリール−C1−C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1−C6−ハロアルキルカルボニルおよびC1−C6−アルキルカルボニルから独立して選択される1以上の基であり;そして
ここで、D環原子のD1、D2、D3およびD4は、D1、D2、D3およびD4のうち少なくとも2個が炭素であるという条件で炭素および窒素から選択され、;あるいは
ここで、R8は環Dと一緒になってナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択される基を形成する]。
(00035)本発明の実施に有用な他のベンゾピランCox−2選択的阻害剤は、米国特許第6,034,256号および第6,077,850号に記載されている。これらの化合物の一般式を式IIIに示す:
(00036)式IIIまたはその異性体あるいは薬学的に許容される塩を、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含めて以下に示す:
ここで、Raは、ヒドリド、C1−C3−アルキル、(置換されていても良いフェニル)−C1−C3−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ−C1−C6−アルキルから選択され;
ここで、RbおよびRcのそれぞれは、ヒドリド、C1−C3−アルキル、フェニル−C1−C3−アルキル、C1−C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−C1−C3−アルキルから独立して選択され;
あるいは、ここで、CRcRbはシクロプロピル環を形成し;
ここで、R5はカルボキシル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルから選択され;
ここで、R6はヒドリド、フェニル、チエニル、C2−C6−アルキニルおよびC2−C6−アルケニルから選択され;
ここで、R7はC1−C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−C1−C3−アルキルから選択され;
ここで、R8はヒドリド、ハロ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、ハロ−C2−C6−アルキニル、アリール−C1−C3−アルキル、アリール−C2−C6−アルキニル、アリール−C2−C6−アルケニル、C1−C6−アルコキシ、メチレンジオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C6−アルキルオキシ、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルオキシ、アリール−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−ハロアルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルスルフィニル、C1−C6−ハロアルキルスルホニル、C1−C3−(ハロアルキル−C1−C3-ヒドロキシアルキル)、C1−C6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−C1−C6−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1−C6−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アリール−C1−C6−アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アリール−C1−C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1−C6−ハロアルキルカルボニルおよびC1−C6−アルキルカルボニルから独立して選択される1以上の基であり;そして
ここで、D環原子のD1、D2、D3およびD4は、D1、D2、D3およびD4のうち少なくとも2個が炭素であるという条件で炭素および窒素から選択され、;あるいは
ここで、R8は環Dと一緒になってナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択される基を形成する]。
(00035)本発明の実施に有用な他のベンゾピランCox−2選択的阻害剤は、米国特許第6,034,256号および第6,077,850号に記載されている。これらの化合物の一般式を式IIIに示す:
(00036)式IIIまたはその異性体あるいは薬学的に許容される塩を、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含めて以下に示す:
[式中、X3はOまたはSまたはNRaからなるグループから選択され;
ここで、Raはアルキルであり;
ここで、R9はHまたはアリールからなるグループから選択され;
ここで、R10はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルからなるグループから選択され;
ここで、R11はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1以上の基により置換されていても良いアリールからなるグループから選択され;そして
ここで、R12はH、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択される1以上の基からなるグループから選択され;あるいは
ここで、R12は環Eと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00037)本発明におけるシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤として有用な化合物の関連するクラスを式IVおよびVに示す。式IVまたはその異性体あるいは薬学的に許容される塩は以下のものである:
ここで、Raはアルキルであり;
ここで、R9はHまたはアリールからなるグループから選択され;
ここで、R10はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルからなるグループから選択され;
ここで、R11はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1以上の基により置換されていても良いアリールからなるグループから選択され;そして
ここで、R12はH、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択される1以上の基からなるグループから選択され;あるいは
ここで、R12は環Eと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00037)本発明におけるシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤として有用な化合物の関連するクラスを式IVおよびVに示す。式IVまたはその異性体あるいは薬学的に許容される塩は以下のものである:
[式中、X4はOまたはSまたはNRaから選択され;
ここで、Raはアルキルであり;
ここで、R13はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択され;
ここで、R14はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1以上の基により置換されていても良いアリールから選択され;そして
ここで、R15はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択される1以上の基であり;
あるいは、ここで、R15は環Gと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00038)式Vまたはその異性体あるいは薬学的に許容される塩は以下のものである:
ここで、Raはアルキルであり;
ここで、R13はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択され;
ここで、R14はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1以上の基により置換されていても良いアリールから選択され;そして
ここで、R15はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択される1以上の基であり;
あるいは、ここで、R15は環Gと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00038)式Vまたはその異性体あるいは薬学的に許容される塩は以下のものである:
[式中、X5はOまたはSまたはNRbからなるグループから選択され;
Rbはアルキルであり;
R16はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなるグループから選択され;
R17はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでハロアルキル,アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールのそれぞれはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなるグループから選択される1以上の基で独立して置換されていても良く;そして
R18はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良い、ヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいは
ここで、R18は環Aと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00039)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式Vの化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩であることもできる:
[式中、X5は酸素および硫黄からなるグループから選択され;
R16はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなるグループから選択され;
R17は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなるグループから選択され;そして
R18はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいは
ここでR18は環Aと共にナフチル基を形成する]。
(00040)シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤はまた、式Vの化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩であることもできる:
[式中、X5は酸素および硫黄からなるグループから選択され;
R16はカルボキシルであり;
R17は低級ハロアルキルであり;そして
R18はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいはここで、R18は環Aと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00041)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式Vの化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩であることもできる:
[式中、X5は酸素および硫黄からなるグループから選択され;
R16はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、および低級アルコキシカルボニルからなるグループから選択され;
R17はフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなるグループから選択され;そして
R18はヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tertブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−エチルスルホニル、2,2−ジメチルアミノエチルスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−(2−メチルプロピル)アミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいは
ここで、R2は環Aと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00042)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式Vの化合物またはその異性体あるいはプロドラッグであることもできる:
[式中、X5は酸素および硫黄からなるグループから選択され;
R16はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなるグループから選択され;そして
R17はトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなるグループから選択され;そして
R18はヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−(2,2−ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2−メチルプロピルアミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいは
ここで、R18は環Aと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00043)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式VIの構造を有する化合物またはその異性体あるいはプロドラッグであることができる:
Rbはアルキルであり;
R16はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなるグループから選択され;
R17はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでハロアルキル,アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールのそれぞれはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなるグループから選択される1以上の基で独立して置換されていても良く;そして
R18はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良い、ヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいは
ここで、R18は環Aと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00039)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式Vの化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩であることもできる:
[式中、X5は酸素および硫黄からなるグループから選択され;
R16はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなるグループから選択され;
R17は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなるグループから選択され;そして
R18はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいは
ここでR18は環Aと共にナフチル基を形成する]。
(00040)シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤はまた、式Vの化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩であることもできる:
[式中、X5は酸素および硫黄からなるグループから選択され;
R16はカルボキシルであり;
R17は低級ハロアルキルであり;そして
R18はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいはここで、R18は環Aと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00041)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式Vの化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩であることもできる:
[式中、X5は酸素および硫黄からなるグループから選択され;
R16はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、および低級アルコキシカルボニルからなるグループから選択され;
R17はフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなるグループから選択され;そして
R18はヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tertブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−エチルスルホニル、2,2−ジメチルアミノエチルスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−(2−メチルプロピル)アミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいは
ここで、R2は環Aと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00042)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式Vの化合物またはその異性体あるいはプロドラッグであることもできる:
[式中、X5は酸素および硫黄からなるグループから選択され;
R16はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなるグループから選択され;そして
R17はトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなるグループから選択され;そして
R18はヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−(2,2−ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2−メチルプロピルアミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニルからなるグループから選択される1以上の基であり;あるいは
ここで、R18は環Aと一緒になってナフチル基を形成する]。
(00043)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式VIの構造を有する化合物またはその異性体あるいはプロドラッグであることができる:
[式中、X6はOおよびSからなるグループから選択され;
R19は低級ハロアルキルであり;
R20はヒドリドおよびハロからなるグループから選択され;
R21はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、5−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルおよび6−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなるグループから選択され;
R22はヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシおよびアリールからなるグループから選択され;そして
R23はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールからなるグループからなるグループから選択される]。
(00044)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式VIの構造を有する化合物またはその異性体あるいはプロドラッグであることもできる:
[式中、X6はOおよびSからなるグループから選択され;
R19はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルからなるグループから選択され;
R20はヒドリド、クロロおよびフルオロからなるグループから選択され;
R21はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルおよびモルホリノスルホニルからなるグループから選択され;
R22はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルからなるグループから選択され;そして
R23はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシおよびフェニルからなるグループから選択される]。
R19は低級ハロアルキルであり;
R20はヒドリドおよびハロからなるグループから選択され;
R21はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、5−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルおよび6−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなるグループから選択され;
R22はヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシおよびアリールからなるグループから選択され;そして
R23はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールからなるグループからなるグループから選択される]。
(00044)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤はまた、式VIの構造を有する化合物またはその異性体あるいはプロドラッグであることもできる:
[式中、X6はOおよびSからなるグループから選択され;
R19はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルからなるグループから選択され;
R20はヒドリド、クロロおよびフルオロからなるグループから選択され;
R21はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルおよびモルホリノスルホニルからなるグループから選択され;
R22はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルからなるグループから選択され;そして
R23はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシおよびフェニルからなるグループから選択される]。
(00045)シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤のために有用な特定化合物の例は、以下またはその薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグを(限定せずに)含む:
a1) 8−アセチル−3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルホニル)フェニル−イミダゾ(1,2−a)ピリジン;
a2) 5,5−ジメチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−3−フェニル−2−(5H)−フラノン;
a3) 5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a4) 4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a5) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
a6) 4−(3,5−ビス(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
a7) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
a8) 4−(3,5−ビス(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
a9) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
a10) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
b1) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(5−クロロ−2−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
b2) 4−(4−クロロ−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
b3) 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b4) 4−[5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b5) 4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b6) 4−[5−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b7) 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b8) 4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b9) 4−[4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b10) 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c1) 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c2) 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c3) 4−[3−シアノ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c4) 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c5) 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c6) 4−[4−クロロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c7) 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c8) 4−[5−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c9) 5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト−5−エン;
c10) 4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
d1) 6−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オクト−6−エン;
d2) 5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト−5−エン;
d3) 4−[6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプト−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
d4) 5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト−5−エン;
d5) 5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト−5−エン;
d6) 4−[6−(3,4−ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
d7) 2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)チアゾール;
d8) 2−(2−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)チアゾール;
d9) 5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−メチルチアゾール;
d10) 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−トリフルオロメチルチアゾール;
e1) 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−(2−チエニル)チアゾール;
e2) 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−ベンジルアミノチアゾール;
e3) 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−(1−プロピルアミノ)チアゾール;
e4) 2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール;
e5) 5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−トリフルオロメチルチアゾール;
e6) 1−メチルスルホニル−4−[1,1−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−3−イル]ベンゼン;
e7) 4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルシクロペンタ−2,4−ジエン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
e8) 5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン;
e9) 4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
e10) 6−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル;
f1) 2−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル;
f2) 6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−ピリジン−3−カルボニトリル;
f3) 4−[2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
f4) 4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
f5) 4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
f6) 3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
f7) 2−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
f8) 2−メチル−4−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
f9) 2−メチル−6−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
f10) 4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
g1) 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール;
g2) 4−[2−(4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
g3) 2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−1H−イミダゾール;
g4) 2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−フェニル−1H−イミダゾール;
g5) 2−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール;
g6) 2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール;
g7) 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
g8) 2−(4−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
g9) 4−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
g10) 2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール;
h1) 4−[2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h2) 2−(3−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
h3) 4−[2−(3−メチルフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h4) 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
h5) 4−[2−(3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h6) 4−[2−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h7) 4−[2−(4−メトキシ−3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h8) 1−アリル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
h10) 4−[1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
i1) N−フェニル−[4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
i2) [4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル;
i3) 4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール;
i4) 4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール;
i5) 1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
i6) 5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
i7) 4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(2−チオフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール;
i8) 5−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
i9) 2−エトキシ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
i10) 5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(2−プロピニルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
j1) 2−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
j2) 4−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4,5−ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド;
j3) 1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン;
j4) 5−ジフルオロメチル−4−(4−メチルスルフォニルフェニル)−3−フェニルイソオキサゾール;
j5) 4−[3−エチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
j6) 4−[5−ジフルオロメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
j7) 4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
j8) 4−[5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
j9) 1−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
j10) 1−[2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k1) 1−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k2) 1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k3) 1−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k4) 1−[2−(4−メチルチオフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k5) 1−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k6) 4−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
k7) 1−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k8) 4−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
k9) 4−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
k10) 4−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
l1) 1−[2−(4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
l2) 1−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
l3) 4−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
l4) 1−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
l5) 4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
l6) 4−[2−(2−メチルピリジン−5−イル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
l7) 2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−2−イル]−2−ベンジル−酢酸エチル;
l8) 2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−2−イル]酢酸;
l9) 2−(tert−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール;
l10) 4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニルオキサゾール;
m1) 4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール;
および
m2) 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド。
m3) 6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m4) 6−クロロ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m5) 8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m6) 6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m7) 6−クロロ−8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m8) 2−トリフルオロメチル−3H−ナフトピラン−3−カルボン酸;
m9) 7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m10) 6−ブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n1) 8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n2) 6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n3) 5,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n4) 8−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n5) 7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n6) 6,8−ビス(ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n7) 7−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n8) 7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n9) 6−クロロ−7−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n10) 6−クロロ−8−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o1) 6−クロロ−7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o2) 6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o3) 6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o4) 2−トリフルオロメチル−3H−ナフト[2,1−b]ピラン−3−カルボン酸;
o5) 6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o6) 8−クロロ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o7) 8−クロロ−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o8) 6−ブロモ−8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o9) 8−ブロモ−6−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o10) 8−ブロモ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p1) 8−ブロモ−5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p2) 6−クロロ−8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p3) 6−ブロモ−8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p4) 6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p5) 6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p6) 6−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p7) 6−[(4−モルホリノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p8) 6−[(1,1−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p9) 6−[(2−メチルプロピル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p10) 6−メチルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q1) 8−クロロ−6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q2) 6−フェニルアセチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q3) 6,8−ジブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q4) 8−クロロ−5,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q5) 6,8−ジクロロ−(S)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q6) 6−ベンジルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q7) 6−[[N−(2−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q8) 6−[[N−(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q9) 6−ヨード−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q10) 7−(1,1−ジメチルエチル)−2−ペンタフルオロエチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
r1) 5,5−ジメチル−3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチル−スルホニル−2(5H)−フラノン;
r2) 6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸;
r3) 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r4) 4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r5) 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r6) 3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
r7) 2−メチル−5−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
r8) 4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r9) 4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r10) 4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
s1) [2−トリフルオロメチル−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
s2) 4−[2−メチル−4−フェニル−5−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;あるいは
s3) 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル−2−トリフルオロメチル)−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド。
(00046)本発明のさらなる好ましい実施態様において、式VIIの一般構造またはそのプロドラッグにより表される3環性シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤のクラスからシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を選択することができる:
a1) 8−アセチル−3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルホニル)フェニル−イミダゾ(1,2−a)ピリジン;
a2) 5,5−ジメチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−3−フェニル−2−(5H)−フラノン;
a3) 5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a4) 4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a5) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
a6) 4−(3,5−ビス(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
a7) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
a8) 4−(3,5−ビス(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
a9) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
a10) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
b1) 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(5−クロロ−2−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
b2) 4−(4−クロロ−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
b3) 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b4) 4−[5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b5) 4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b6) 4−[5−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b7) 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b8) 4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b9) 4−[4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
b10) 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c1) 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c2) 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c3) 4−[3−シアノ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c4) 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c5) 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c6) 4−[4−クロロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c7) 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c8) 4−[5−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
c9) 5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト−5−エン;
c10) 4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
d1) 6−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オクト−6−エン;
d2) 5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト−5−エン;
d3) 4−[6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプト−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
d4) 5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト−5−エン;
d5) 5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト−5−エン;
d6) 4−[6−(3,4−ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
d7) 2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)チアゾール;
d8) 2−(2−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)チアゾール;
d9) 5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−メチルチアゾール;
d10) 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−トリフルオロメチルチアゾール;
e1) 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−(2−チエニル)チアゾール;
e2) 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−ベンジルアミノチアゾール;
e3) 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−(1−プロピルアミノ)チアゾール;
e4) 2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール;
e5) 5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−トリフルオロメチルチアゾール;
e6) 1−メチルスルホニル−4−[1,1−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−3−イル]ベンゼン;
e7) 4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルシクロペンタ−2,4−ジエン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
e8) 5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン;
e9) 4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
e10) 6−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル;
f1) 2−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル;
f2) 6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−ピリジン−3−カルボニトリル;
f3) 4−[2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
f4) 4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
f5) 4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
f6) 3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
f7) 2−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
f8) 2−メチル−4−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
f9) 2−メチル−6−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
f10) 4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
g1) 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール;
g2) 4−[2−(4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
g3) 2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−1H−イミダゾール;
g4) 2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−フェニル−1H−イミダゾール;
g5) 2−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール;
g6) 2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール;
g7) 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
g8) 2−(4−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
g9) 4−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
g10) 2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール;
h1) 4−[2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h2) 2−(3−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
h3) 4−[2−(3−メチルフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h4) 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
h5) 4−[2−(3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h6) 4−[2−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h7) 4−[2−(4−メトキシ−3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
h8) 1−アリル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
h10) 4−[1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
i1) N−フェニル−[4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
i2) [4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル;
i3) 4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール;
i4) 4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール;
i5) 1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
i6) 5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルフォニルフェニル)−2−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール;
i7) 4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(2−チオフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール;
i8) 5−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
i9) 2−エトキシ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
i10) 5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(2−プロピニルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
j1) 2−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
j2) 4−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4,5−ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド;
j3) 1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン;
j4) 5−ジフルオロメチル−4−(4−メチルスルフォニルフェニル)−3−フェニルイソオキサゾール;
j5) 4−[3−エチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
j6) 4−[5−ジフルオロメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
j7) 4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
j8) 4−[5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
j9) 1−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
j10) 1−[2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k1) 1−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k2) 1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k3) 1−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k4) 1−[2−(4−メチルチオフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k5) 1−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k6) 4−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
k7) 1−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
k8) 4−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
k9) 4−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
k10) 4−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
l1) 1−[2−(4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
l2) 1−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
l3) 4−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
l4) 1−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン;
l5) 4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
l6) 4−[2−(2−メチルピリジン−5−イル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
l7) 2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−2−イル]−2−ベンジル−酢酸エチル;
l8) 2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−2−イル]酢酸;
l9) 2−(tert−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール;
l10) 4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニルオキサゾール;
m1) 4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール;
および
m2) 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド。
m3) 6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m4) 6−クロロ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m5) 8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m6) 6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m7) 6−クロロ−8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m8) 2−トリフルオロメチル−3H−ナフトピラン−3−カルボン酸;
m9) 7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
m10) 6−ブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n1) 8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n2) 6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n3) 5,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n4) 8−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n5) 7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n6) 6,8−ビス(ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n7) 7−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n8) 7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n9) 6−クロロ−7−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
n10) 6−クロロ−8−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o1) 6−クロロ−7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o2) 6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o3) 6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o4) 2−トリフルオロメチル−3H−ナフト[2,1−b]ピラン−3−カルボン酸;
o5) 6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o6) 8−クロロ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o7) 8−クロロ−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o8) 6−ブロモ−8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o9) 8−ブロモ−6−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
o10) 8−ブロモ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p1) 8−ブロモ−5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p2) 6−クロロ−8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p3) 6−ブロモ−8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p4) 6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p5) 6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p6) 6−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p7) 6−[(4−モルホリノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p8) 6−[(1,1−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p9) 6−[(2−メチルプロピル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
p10) 6−メチルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q1) 8−クロロ−6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q2) 6−フェニルアセチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q3) 6,8−ジブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q4) 8−クロロ−5,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q5) 6,8−ジクロロ−(S)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q6) 6−ベンジルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q7) 6−[[N−(2−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q8) 6−[[N−(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q9) 6−ヨード−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
q10) 7−(1,1−ジメチルエチル)−2−ペンタフルオロエチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;
r1) 5,5−ジメチル−3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチル−スルホニル−2(5H)−フラノン;
r2) 6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸;
r3) 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r4) 4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r5) 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r6) 3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
r7) 2−メチル−5−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン;
r8) 4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r9) 4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
r10) 4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
s1) [2−トリフルオロメチル−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
s2) 4−[2−メチル−4−フェニル−5−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;あるいは
s3) 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル−2−トリフルオロメチル)−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド。
(00046)本発明のさらなる好ましい実施態様において、式VIIの一般構造またはそのプロドラッグにより表される3環性シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤のクラスからシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を選択することができる:
[式中、Z1は部分不飽和または不飽和へテロシクリルおよび部分不飽和または不飽和炭素式環からなるグループから選択され;
R24はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでR24は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1以上の基により置換可能部位で置換されていても良く;
R25はメチルまたはアミノからなるグループから選択され;そして
R26はH、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択される基からなるグループから選択される]。
(00047)本発明の好ましい実施態様において、前記式VIIにより表されるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、セレコキシブ(B−18)、バルデコキシブ(B−19)、デラコキシブ(B−20)、ロフェコキシブ(B−21)、エトリコキシブ(MK−663;B−22)、JTE−522(B−23)またはそのプロドラッグを含む化合物のグループ(表2に示す)から選択される。
(00048)前記のCox−2選択的阻害剤の選択された例についてのさらなる情報は以下において見出すことができる:セレコキシブ(CAS登録番号169590−42−5、C−2779、SC−58653、米国特許第5,466,823号);デラコキシブ(CAS登録番号169590−41−4);ロフェコキシブ(CAS登録番号162011−90−7);化合物B−24(米国特許第5,840,924号);化合物B−26(WO00/25779);そしてエトリコキシブ(CAS登録番号202409−33−4、MK−663、SC−86218、そしてWO98/03484)。
R24はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでR24は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1以上の基により置換可能部位で置換されていても良く;
R25はメチルまたはアミノからなるグループから選択され;そして
R26はH、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択される基からなるグループから選択される]。
(00047)本発明の好ましい実施態様において、前記式VIIにより表されるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、セレコキシブ(B−18)、バルデコキシブ(B−19)、デラコキシブ(B−20)、ロフェコキシブ(B−21)、エトリコキシブ(MK−663;B−22)、JTE−522(B−23)またはそのプロドラッグを含む化合物のグループ(表2に示す)から選択される。
(00048)前記のCox−2選択的阻害剤の選択された例についてのさらなる情報は以下において見出すことができる:セレコキシブ(CAS登録番号169590−42−5、C−2779、SC−58653、米国特許第5,466,823号);デラコキシブ(CAS登録番号169590−41−4);ロフェコキシブ(CAS登録番号162011−90−7);化合物B−24(米国特許第5,840,924号);化合物B−26(WO00/25779);そしてエトリコキシブ(CAS登録番号202409−33−4、MK−663、SC−86218、そしてWO98/03484)。
(00049)本発明のさらに好ましい実施態様において、Cox−2選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなるグループから選択される。
(00050)本発明の好ましい実施態様において、B−24で示される構造を有するパレコキシブ(例えば、米国特許第5,932,598号を参照の事)(3環性シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤のバルデコキシブ(例えば、B−19、米国特許第5,633,272号を参照のこと)の治療的に有効なプロドラッグ)は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として好都合に使用することができる。
(00050)本発明の好ましい実施態様において、B−24で示される構造を有するパレコキシブ(例えば、米国特許第5,932,598号を参照の事)(3環性シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤のバルデコキシブ(例えば、B−19、米国特許第5,633,272号を参照のこと)の治療的に有効なプロドラッグ)は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として好都合に使用することができる。
(00051)好ましいパレコキシブの形態はパレコキシブナトリウムである。
(00052)本発明のもう1つの実施態様において、既に国際公開番号WO00/24719に記載されている式B−25を有する化合物ABT−963は、好都合に使用できるもう1つの3環性シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤である。
(00052)本発明のもう1つの実施態様において、既に国際公開番号WO00/24719に記載されている式B−25を有する化合物ABT−963は、好都合に使用できるもう1つの3環性シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤である。
(00053)本発明のさらなる実施態様において、式VIIIの一般構造により表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤のクラスからシクロオキシゲナーゼ阻害剤を選択することができる:
(式中:
R27はメチル、エチルまたはプロピルであり;
R28はクロロまたはフルオロであり;
R29は水素、フルオロまたはメチルであり;
R30は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R31は水素、フルオロまたはメチルであり;そして
R32はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、
但し、R27がエチルであり、R30がHである場合、R28、R29、R30およびR31は全てがフルオロではない)。
(00054)WO99/11605に記載されているフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、式VIIIに示される構造を有する化合物である、
(式中:
R27はエチルであり;
R28およびR30はクロロであり;
R29およびR31は水素であり;そして
R32はメチルである)。
(00055)もう1つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、式VIIIに示される構造を有する化合物である、
(式中:
R27はプロピルであり;
R28およびR30はクロロであり;
R29およびR31はメチルであり;そして
R32はエチルである)。
(00056)WO02/20090に記載されているもう1つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、COX−189と呼ばれ(ルミラコキシブとも呼ばれる)、CAS登録番号は220991−20−8であり、そして式VIIIで示される構造を有する、
(式中:
R27はメチルであり;
R28はフルオロであり;
R32はクロロであり;そして
R29、R30、およびR31は水素である)。
(00057)本発明のCox−2選択的阻害剤として使用できる、式VIIIに示される構造と類似の構造を有する化合物は、米国特許第6,310,099号、第6,291,523号、および第5,958,978号に記載されている。
(00058)本発明に使用できる他のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、J基が炭素環または複素環である式IXで示される一般構造を有する。好ましい実施態様は、下記構造:
R27はメチル、エチルまたはプロピルであり;
R28はクロロまたはフルオロであり;
R29は水素、フルオロまたはメチルであり;
R30は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R31は水素、フルオロまたはメチルであり;そして
R32はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、
但し、R27がエチルであり、R30がHである場合、R28、R29、R30およびR31は全てがフルオロではない)。
(00054)WO99/11605に記載されているフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、式VIIIに示される構造を有する化合物である、
(式中:
R27はエチルであり;
R28およびR30はクロロであり;
R29およびR31は水素であり;そして
R32はメチルである)。
(00055)もう1つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、式VIIIに示される構造を有する化合物である、
(式中:
R27はプロピルであり;
R28およびR30はクロロであり;
R29およびR31はメチルであり;そして
R32はエチルである)。
(00056)WO02/20090に記載されているもう1つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、COX−189と呼ばれ(ルミラコキシブとも呼ばれる)、CAS登録番号は220991−20−8であり、そして式VIIIで示される構造を有する、
(式中:
R27はメチルであり;
R28はフルオロであり;
R32はクロロであり;そして
R29、R30、およびR31は水素である)。
(00057)本発明のCox−2選択的阻害剤として使用できる、式VIIIに示される構造と類似の構造を有する化合物は、米国特許第6,310,099号、第6,291,523号、および第5,958,978号に記載されている。
(00058)本発明に使用できる他のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、J基が炭素環または複素環である式IXで示される一般構造を有する。好ましい実施態様は、下記構造:
[式中:
XはOであり;Jは1−フェニルであり;R33は2−NHSO2CH3であり;R34は4−NO2であり;そしてR35基は無い、(ニメスリド)、および
XはOであり;Jは1−オキソ−インデン−5−イルであり;R33は2−Fであり;R34は4−Fであり;そしてR35は6−NHSO2CH3である、(フロスリド);および
XはOであり;Jはシクロヘキシルであり;R33は2−NHSO2CH3であり;R34は5−NO2であり;そしてR35基は無い、(NS−398);および
XはSであり;Jは1-オキソ-インデン-5-イルであり;R33は2-Fであり;R34は4-Fであり;そしてR35は6−N−SO2CH3・Na+である、(L−745337);および
XはSであり;Jはチオフェン−2−イルであり;R33は4−Fであり;R34基は無く;そしてR35は5−NHSO2CH3である(RWJ−63556);および
XはOであり;Jは2−オキソ−5(R)−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フラン−(5H)−3−イルであり;R33は3−Fであり;R34は4−Fであり;そしてR35は4−(p−SO2CH3)C6H4である、(L−784512)]を有する。
(00059)式B−26に示すような構造を有する、Cox−2選択的阻害剤N−(2−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド(NS−398、CAS登録番号123653−11−2)の応用に関するさらなる情報については、例えば、Yoshimi, N. et al., in Japanese J. Cancer Res., 90(4): 406 - 412 (1999); Falgueyret, J.-P. et al., in Science Spectra, available at: http://www.gbhap.com/Science-Spectra/20-1-article.htm (06/06/2001);および Iwata, K. et al., in Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191 - 194 (1997) に記載されている。
XはOであり;Jは1−フェニルであり;R33は2−NHSO2CH3であり;R34は4−NO2であり;そしてR35基は無い、(ニメスリド)、および
XはOであり;Jは1−オキソ−インデン−5−イルであり;R33は2−Fであり;R34は4−Fであり;そしてR35は6−NHSO2CH3である、(フロスリド);および
XはOであり;Jはシクロヘキシルであり;R33は2−NHSO2CH3であり;R34は5−NO2であり;そしてR35基は無い、(NS−398);および
XはSであり;Jは1-オキソ-インデン-5-イルであり;R33は2-Fであり;R34は4-Fであり;そしてR35は6−N−SO2CH3・Na+である、(L−745337);および
XはSであり;Jはチオフェン−2−イルであり;R33は4−Fであり;R34基は無く;そしてR35は5−NHSO2CH3である(RWJ−63556);および
XはOであり;Jは2−オキソ−5(R)−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フラン−(5H)−3−イルであり;R33は3−Fであり;R34は4−Fであり;そしてR35は4−(p−SO2CH3)C6H4である、(L−784512)]を有する。
(00059)式B−26に示すような構造を有する、Cox−2選択的阻害剤N−(2−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド(NS−398、CAS登録番号123653−11−2)の応用に関するさらなる情報については、例えば、Yoshimi, N. et al., in Japanese J. Cancer Res., 90(4): 406 - 412 (1999); Falgueyret, J.-P. et al., in Science Spectra, available at: http://www.gbhap.com/Science-Spectra/20-1-article.htm (06/06/2001);および Iwata, K. et al., in Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191 - 194 (1997) に記載されている。
(00060)炎症のイヌモデルにおける、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤であるRWJ63556の抗炎症作用の評価は、Kirchner et al., in J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997) により記載された。
(00061)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,180,651号に記載されているジアリールメチリデンフラン誘導体を含む。かかるジアリールメチリデンフラン誘導体は、以下の式Xまたはその異性体あるいはプロドラッグで示される一般式を有する:
(00061)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,180,651号に記載されているジアリールメチリデンフラン誘導体を含む。かかるジアリールメチリデンフラン誘導体は、以下の式Xまたはその異性体あるいはプロドラッグで示される一般式を有する:
[式中:
環TおよびMは、独立して:
フェニル基、ナフチル基、1−4個のヘテロ原子を有する5−6員を含んでなる複素環から誘導される基、あるいは3−7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり;
置換基Q1、Q2、L1またはL2の少なくとも1つは:
-S(O)n-R基であり、ここでnは0、1,または2に等しい整数であり、Rは:
1−6個の炭素原子を有する低級アルキル基または1−6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基であるか、
あるいは−SO2NH2基であり;
そしてパラ位に位置し、
その他は独立して:
水素原子、ハロゲン原子、1−6個の炭素原子を有する低級アルキル基、トリフルオロメチル基、または1−6個の炭素原子を有する低級O−アルキル基であり、あるいは
Q1およびQ2またはL1およびL2はメチレンジオキシ基であり;そして
R36、R37、R38およびR39は、独立して:
水素原子、ハロゲン原子、1−6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1−6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、あるいはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなるグループから選択される芳香基であり;あるいは
R36、R37またはR38、R39は酸素原子であり、または
R36、R37またはR38、R39は、これらと結合している炭素原子と一緒になって、3−7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する]。
(00062)この化合物のファミリーに含まれ、そして本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる特定物質は、N−(2−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド、および(E)−4−[(4−メチルフェニル)(テトラヒドロ−2−オキソ−3−フラニリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミドを含む。
(00063)本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、ダルブフェロン(ファイザー)、CS−502(三共)、LAS34475(アルミラル・プロデスファーマ)、LAS34555(アルミラル・プロデスファーマ)、S−33516(セルヴィエ)、SD8381(ファルマシア、米国特許第6,034,256号に記載)、BMS−347070(ブリストル・マイヤーズスクイブ、米国特許第6,180,651号に記載)、MK−966(メルク)、L−783003(メルク)、T−614(富山)、D−1367(カイロサイエンス)、L−748731(メルク)、CT3(アトランティック製薬)、CGP−28238(ノバルティス)、BF−389(Biofor/Scherer)、GR−253035(グラクソウエルカム)、6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル−ケイヒ酸(グラクソウエルカム)およびS−2474(シオノギ)を含む。
(00064)前記のS−33516に関する情報は、Current Drugs Headline News, at http://www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm, 10/04/2001 において見出すことができ、そこにおいて、S−33516は、シクロオキシゲナーゼ−1およびシクロオキシゲナーゼ−2に対してそれぞれ0.1および0.001mMのIC50値を有するテトラヒドロイソインデン誘導体であることが報告された。ヒト全血において、S−33516はED50=0.39mg/kgを有することが報告された。
(00065)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として作用することができる化合物は、米国特許第6,395,724号に記載の、1以上のリンカーに共有結合した2−10個のリガンドを含む複数結合化合物を含む。
(00066)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤として作用できる化合物は、米国特許第6,077、868に記載されている共役リノール酸を含む。
(00067)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第5,994,381号および第6,362,209号に記載されている複素芳香環オキサゾール化合物を含む。かかる複素芳香環オキサゾール化合物は下記の式XIで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
環TおよびMは、独立して:
フェニル基、ナフチル基、1−4個のヘテロ原子を有する5−6員を含んでなる複素環から誘導される基、あるいは3−7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり;
置換基Q1、Q2、L1またはL2の少なくとも1つは:
-S(O)n-R基であり、ここでnは0、1,または2に等しい整数であり、Rは:
1−6個の炭素原子を有する低級アルキル基または1−6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基であるか、
あるいは−SO2NH2基であり;
そしてパラ位に位置し、
その他は独立して:
水素原子、ハロゲン原子、1−6個の炭素原子を有する低級アルキル基、トリフルオロメチル基、または1−6個の炭素原子を有する低級O−アルキル基であり、あるいは
Q1およびQ2またはL1およびL2はメチレンジオキシ基であり;そして
R36、R37、R38およびR39は、独立して:
水素原子、ハロゲン原子、1−6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1−6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、あるいはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなるグループから選択される芳香基であり;あるいは
R36、R37またはR38、R39は酸素原子であり、または
R36、R37またはR38、R39は、これらと結合している炭素原子と一緒になって、3−7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する]。
(00062)この化合物のファミリーに含まれ、そして本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる特定物質は、N−(2−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド、および(E)−4−[(4−メチルフェニル)(テトラヒドロ−2−オキソ−3−フラニリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミドを含む。
(00063)本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、ダルブフェロン(ファイザー)、CS−502(三共)、LAS34475(アルミラル・プロデスファーマ)、LAS34555(アルミラル・プロデスファーマ)、S−33516(セルヴィエ)、SD8381(ファルマシア、米国特許第6,034,256号に記載)、BMS−347070(ブリストル・マイヤーズスクイブ、米国特許第6,180,651号に記載)、MK−966(メルク)、L−783003(メルク)、T−614(富山)、D−1367(カイロサイエンス)、L−748731(メルク)、CT3(アトランティック製薬)、CGP−28238(ノバルティス)、BF−389(Biofor/Scherer)、GR−253035(グラクソウエルカム)、6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル−ケイヒ酸(グラクソウエルカム)およびS−2474(シオノギ)を含む。
(00064)前記のS−33516に関する情報は、Current Drugs Headline News, at http://www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm, 10/04/2001 において見出すことができ、そこにおいて、S−33516は、シクロオキシゲナーゼ−1およびシクロオキシゲナーゼ−2に対してそれぞれ0.1および0.001mMのIC50値を有するテトラヒドロイソインデン誘導体であることが報告された。ヒト全血において、S−33516はED50=0.39mg/kgを有することが報告された。
(00065)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として作用することができる化合物は、米国特許第6,395,724号に記載の、1以上のリンカーに共有結合した2−10個のリガンドを含む複数結合化合物を含む。
(00066)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤として作用できる化合物は、米国特許第6,077、868に記載されている共役リノール酸を含む。
(00067)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第5,994,381号および第6,362,209号に記載されている複素芳香環オキサゾール化合物を含む。かかる複素芳香環オキサゾール化合物は下記の式XIで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
[式中:
Z2は酸素原子であり;
R40およびR41の1つは下記式の基であり
Z2は酸素原子であり;
R40およびR41の1つは下記式の基であり
(式中:
R43は低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノであり;そして
R44、R45、R46およびR47は同一であるか異なっており、そしてそれぞれは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノであり、但し、少なくとも1つのR44、R45、R46およびR47は水素原子では無く、そして他は置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い複素環基または置換されていても良いアリールである);そして
R30は低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである]。
(00068)本主題の方法および組成物に有用なCox−2選択的阻害剤は、米国特許第6,080,876号および第6,133,292号に記載の化合物を含むことができ、そして式XIIにより表される:
R43は低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノであり;そして
R44、R45、R46およびR47は同一であるか異なっており、そしてそれぞれは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノであり、但し、少なくとも1つのR44、R45、R46およびR47は水素原子では無く、そして他は置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い複素環基または置換されていても良いアリールである);そして
R30は低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである]。
(00068)本主題の方法および組成物に有用なCox−2選択的阻害剤は、米国特許第6,080,876号および第6,133,292号に記載の化合物を含むことができ、そして式XIIにより表される:
[式中:
Z3は下記:
(a) 直鎖または分枝鎖のC1−6アルキル、
(b) 直鎖または分枝鎖のC1−6アルコキシ、
(c) 不飽和のモノ、ジまたはトリ−置換フェニルあるいはナフチル、
からなるグループから選択され、ここで置換基は下記:
(1) 水素、
(2) ハロ、
(3) C1−3アルコキシ、
(4) CN、
(5) C1−3フルオロアルキル、
(6) C1−3アルキル、
(7) -CO2H;
からなるグループから選択され、
R48は、NH2およびCH3からなるグループから選択され、
R49は下記:
C3−6シクロアルキルで置換されない,あるいは置換されたC1−6アルキル、およびC3−6シクロアルキル;
からなるグループから選択され、
R50は下記:
1、2または3個のフッ素原子により置換されていない、あるいは置換されたC1−6アルキル;およびC3−6シクロアルキル;
からなるグループから選択される、
但し、R49およびR50は同一ではない]。
(00069)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第369,275号、第6,127,545号、第6,130,334号、第6,204,387号、第6,071,936号、第6,001,843号および第6,040,450号に記載されているピリジン類を含み、これらは式XIIIにより表される一般式を有する:
Z3は下記:
(a) 直鎖または分枝鎖のC1−6アルキル、
(b) 直鎖または分枝鎖のC1−6アルコキシ、
(c) 不飽和のモノ、ジまたはトリ−置換フェニルあるいはナフチル、
からなるグループから選択され、ここで置換基は下記:
(1) 水素、
(2) ハロ、
(3) C1−3アルコキシ、
(4) CN、
(5) C1−3フルオロアルキル、
(6) C1−3アルキル、
(7) -CO2H;
からなるグループから選択され、
R48は、NH2およびCH3からなるグループから選択され、
R49は下記:
C3−6シクロアルキルで置換されない,あるいは置換されたC1−6アルキル、およびC3−6シクロアルキル;
からなるグループから選択され、
R50は下記:
1、2または3個のフッ素原子により置換されていない、あるいは置換されたC1−6アルキル;およびC3−6シクロアルキル;
からなるグループから選択される、
但し、R49およびR50は同一ではない]。
(00069)シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第369,275号、第6,127,545号、第6,130,334号、第6,204,387号、第6,071,936号、第6,001,843号および第6,040,450号に記載されているピリジン類を含み、これらは式XIIIにより表される一般式を有する:
[式中:
R51は下記:
(a) CH3、
(b) NH2、
(c) NHC(O)CF3、
(d) NHCH3;
からなるグループから選択され、
Z4はモノ、ジ、またはトリ置換フェニルあるいはピリジニル(またはそのN−オキシド)であり、
ここで、置換基は下記:
(a) 水素、
(b) ハロ、
(c) C1−6アルコキシ、
(d) C1−6アルキルチオ、
(e) CN、
(f) C1−6アルキル、
(g) C1−6フルオロアルキル、
(h) N3、
(i) -CO2R53,
(j) ヒドロキシ,
(k) -C(R54)(R55)-OH,
(l) -C1−6アルキル−CO2-R56、
(m) C1−6フルオロアルコキシ;
からなるグループから選択され、
R52は下記:
(a) ハロ、
(b) C1−6アルコキシ、
(c) C1−6アルキルチオ、
(d) CN、
(e) C1−6アルキル、
(f) C1−6フルオロアルキル、
(g) N3、
(h) -CO2R57、
(i) ヒドロキシ、
(j) -C(R58)(R59)-OH、
(k) -C1−6アルキル−CO2-R60、
(l) C1−6フルオロアルコキシ、
(m) NO2、
(n) NR61R62、および
(o) NHCOR63;
からなるグループから選択され、
R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、はそれぞれ下記:
(a) 水素、および
(b) C1−6アルキル;
からなるグループから独立して選択され、
あるいは、R54およびR55、R58およびR59またはR61およびR62
は、それらが結合している原子と一緒になって3、4、5、6、または7原子の飽和単環式環を形成する]。
(00070)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,340,694号に記載されているジアリールベンゾピラン誘導体を含む。かかるジアリールベンゾピラン誘導体は下記の式XIVに示される一般式を有する:
R51は下記:
(a) CH3、
(b) NH2、
(c) NHC(O)CF3、
(d) NHCH3;
からなるグループから選択され、
Z4はモノ、ジ、またはトリ置換フェニルあるいはピリジニル(またはそのN−オキシド)であり、
ここで、置換基は下記:
(a) 水素、
(b) ハロ、
(c) C1−6アルコキシ、
(d) C1−6アルキルチオ、
(e) CN、
(f) C1−6アルキル、
(g) C1−6フルオロアルキル、
(h) N3、
(i) -CO2R53,
(j) ヒドロキシ,
(k) -C(R54)(R55)-OH,
(l) -C1−6アルキル−CO2-R56、
(m) C1−6フルオロアルコキシ;
からなるグループから選択され、
R52は下記:
(a) ハロ、
(b) C1−6アルコキシ、
(c) C1−6アルキルチオ、
(d) CN、
(e) C1−6アルキル、
(f) C1−6フルオロアルキル、
(g) N3、
(h) -CO2R57、
(i) ヒドロキシ、
(j) -C(R58)(R59)-OH、
(k) -C1−6アルキル−CO2-R60、
(l) C1−6フルオロアルコキシ、
(m) NO2、
(n) NR61R62、および
(o) NHCOR63;
からなるグループから選択され、
R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、はそれぞれ下記:
(a) 水素、および
(b) C1−6アルキル;
からなるグループから独立して選択され、
あるいは、R54およびR55、R58およびR59またはR61およびR62
は、それらが結合している原子と一緒になって3、4、5、6、または7原子の飽和単環式環を形成する]。
(00070)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,340,694号に記載されているジアリールベンゾピラン誘導体を含む。かかるジアリールベンゾピラン誘導体は下記の式XIVに示される一般式を有する:
[式中:
X8は酸素原子または硫黄原子であり;
R64およびR65(互いに同一であっても異なっていても良い)は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基またはカルボキシル基であり;
R66はnが0−2の整数である式:S(O)nR68の基であり、R68は水素原子、C1−C6低級アルキル基、あるいは式NR69R70の基(ここでR69およびR70(互いに同一であっても異なっていても良い)は、独立して、水素原子、またはC1−C6低級アルキル基である)であり;そして
R67は、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、C1−C6低級アルキル基により置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、あるいは下記の構造により表される置換基である:
X8は酸素原子または硫黄原子であり;
R64およびR65(互いに同一であっても異なっていても良い)は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基またはカルボキシル基であり;
R66はnが0−2の整数である式:S(O)nR68の基であり、R68は水素原子、C1−C6低級アルキル基、あるいは式NR69R70の基(ここでR69およびR70(互いに同一であっても異なっていても良い)は、独立して、水素原子、またはC1−C6低級アルキル基である)であり;そして
R67は、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、C1−C6低級アルキル基により置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、あるいは下記の構造により表される置換基である:
(式中:
R71からR75(互いに同一であっても異なっていても良い)は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式S(O)nR68の基、式NR69R70の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基またはホルミル基であり、
ここで、n、R68、R69およびR70は、前記R66により定義したと同一の意味を有し;そして、
R76は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基またはアセチル基である)]。
(00071)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,376,519号に記載されている1−(4−スルファミルアリール)−3−置換−5−アリール−2−ピラゾリンを含む。かかる1−(4−スルファミルアリール)−3−置換−5−アリール−2−ピラゾリンは下記の式XVに示される式を有する:
R71からR75(互いに同一であっても異なっていても良い)は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式S(O)nR68の基、式NR69R70の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基またはホルミル基であり、
ここで、n、R68、R69およびR70は、前記R66により定義したと同一の意味を有し;そして、
R76は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基またはアセチル基である)]。
(00071)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,376,519号に記載されている1−(4−スルファミルアリール)−3−置換−5−アリール−2−ピラゾリンを含む。かかる1−(4−スルファミルアリール)−3−置換−5−アリール−2−ピラゾリンは下記の式XVに示される式を有する:
[式中:
X9は、C1−C6トリハロメチル(好ましくはトリフルオロメチル);C1−C6アルキル;および式XVIの置換またはジ置換されていても良いフェニル基:
X9は、C1−C6トリハロメチル(好ましくはトリフルオロメチル);C1−C6アルキル;および式XVIの置換またはジ置換されていても良いフェニル基:
(式中:
R77およびR78は水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素;ヒドロキシル;ニトロ;C1−C6アルキル、好ましくはC1−C3アルキル;C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C3アルコキシ;カルボキシ;C1−C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル;およびシアノからなるグループから独立して選択される)からなるグループから選択され;
Z5は置換あるいは非置換のアリールからなるグループから選択される]。
(00072)本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,153,787号に記載されている複素環を含む。かかる複素環は、下記の式XVIIおよびXVIIIに示す一般式を有する:
R77およびR78は水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素;ヒドロキシル;ニトロ;C1−C6アルキル、好ましくはC1−C3アルキル;C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C3アルコキシ;カルボキシ;C1−C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル;およびシアノからなるグループから独立して選択される)からなるグループから選択され;
Z5は置換あるいは非置換のアリールからなるグループから選択される]。
(00072)本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,153,787号に記載されている複素環を含む。かかる複素環は、下記の式XVIIおよびXVIIIに示す一般式を有する:
[式中:
R79はモノ、ジ、またはトリ置換C1−12アルキル、またはモノ、または非置換あるいはモノ、ジまたはトリ置換直鎖あるいは分枝鎖のC2−10アルケニル、または非置換あるいはモノ、ジまたはトリ直鎖あるいは分岐鎖のC2−10アルキニル、または非置換またはモノ、ジまたはトリ置換C3−12シクロアルケニル、または非置換またはモノ、ジまたはトリ置換C5−12シクロアルキニルであり、ここで置換基は:
(a) F、Cl、BrおよびIから選択されるハロ、
(b) OH、
(c) CF3、
(d) C3−6シクロアルキル、
(e) =O、
(f) ジオキソラン、
(g) CN;
からなるグループから選択され、
R80は:
(a) CH3、
(b) NH2、
(c) NHC(O)CF3、
(d) NHCH3;
からなるグループから選択され、
R81およびR82は:
(a) 水素
(b) C1−10アルキル;
からなるグループから独立して選択され、
あるいは、R81およびR82は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7原子の飽和単環炭素環を形成する]。
(00073)式XVIIIは:
R79はモノ、ジ、またはトリ置換C1−12アルキル、またはモノ、または非置換あるいはモノ、ジまたはトリ置換直鎖あるいは分枝鎖のC2−10アルケニル、または非置換あるいはモノ、ジまたはトリ直鎖あるいは分岐鎖のC2−10アルキニル、または非置換またはモノ、ジまたはトリ置換C3−12シクロアルケニル、または非置換またはモノ、ジまたはトリ置換C5−12シクロアルキニルであり、ここで置換基は:
(a) F、Cl、BrおよびIから選択されるハロ、
(b) OH、
(c) CF3、
(d) C3−6シクロアルキル、
(e) =O、
(f) ジオキソラン、
(g) CN;
からなるグループから選択され、
R80は:
(a) CH3、
(b) NH2、
(c) NHC(O)CF3、
(d) NHCH3;
からなるグループから選択され、
R81およびR82は:
(a) 水素
(b) C1−10アルキル;
からなるグループから独立して選択され、
あるいは、R81およびR82は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7原子の飽和単環炭素環を形成する]。
(00073)式XVIIIは:
(式中、X10はフルオロまたはクロロである)である。
(00074)本発明のオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,046,217号に記載されている、2、3、5−トリ置換ピリジン類を含む。かかるピリジン類は下記の式XIXで示される一般式またはその薬学的に許容される塩を有する:
(00074)本発明のオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,046,217号に記載されている、2、3、5−トリ置換ピリジン類を含む。かかるピリジン類は下記の式XIXで示される一般式またはその薬学的に許容される塩を有する:
[式中:
X11は:
(a) O、
(b) S、
(c) 結合、
からなるグループから選択され;
nは0または1であり;
R83は:
(a) CH3、
(b) NH2、
(c) NHC(O)CF3、
からなるグループから選択され;
R84は:
(a) ハロ、
(b) C1−6アルコキシ、
(c) C1−6アルキルチオ、
(d) CN、
(e) C1−6アルキル、
(f) C1−6フルオロアルキル、
(g) N3、
(h) -CO2R92、
(i) ヒドロキシ、
(j) -C(R93)(R94)-OH、
(k) -C1−6アルキル−CO2-R95、
(l) C1−6フルオロアルコキシ、
(m) NO2、
(n) NR96R97、
(o) NHCOR98、
からなるグループから選択され;
R85からR98は:
(a) 水素、
(b) C1−6アルキル、
からなるグループから独立して選択され;
あるいは、R85およびR89、またはR89およびR90はそれらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6または7原子の炭素環式環を形成し、あるいはR85およびR87は一緒になって結合を形成する]。
(00075)式XIXのCox−2選択的阻害剤の1つの好ましい実施態様は、Xが結合であるものである。
(00076)式XIXのCox−2選択的阻害剤のもう1つの好ましい実施態様は、XがOであるものである。
(00077)式XIXのCox−2選択的阻害剤のもう1つの好ましい実施態様は、XがSであるものである。
(00078)式XIXのCox−2選択的阻害剤のもう1つの好ましい実施態様は、R83がCH3であるものである。
(00079)式XIXのCox−2選択的阻害剤のもう1つの好ましい実施態様は、R84がハロまたはC1−6フルオロアルキルであるものである。
(00080)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,329,421号に記載されているジアリール2環式複素環を含む。かかるジアリール2環式複素環は下記の式XXで示される一般式およびその薬学的に許容される塩を有する:
X11は:
(a) O、
(b) S、
(c) 結合、
からなるグループから選択され;
nは0または1であり;
R83は:
(a) CH3、
(b) NH2、
(c) NHC(O)CF3、
からなるグループから選択され;
R84は:
(a) ハロ、
(b) C1−6アルコキシ、
(c) C1−6アルキルチオ、
(d) CN、
(e) C1−6アルキル、
(f) C1−6フルオロアルキル、
(g) N3、
(h) -CO2R92、
(i) ヒドロキシ、
(j) -C(R93)(R94)-OH、
(k) -C1−6アルキル−CO2-R95、
(l) C1−6フルオロアルコキシ、
(m) NO2、
(n) NR96R97、
(o) NHCOR98、
からなるグループから選択され;
R85からR98は:
(a) 水素、
(b) C1−6アルキル、
からなるグループから独立して選択され;
あるいは、R85およびR89、またはR89およびR90はそれらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6または7原子の炭素環式環を形成し、あるいはR85およびR87は一緒になって結合を形成する]。
(00075)式XIXのCox−2選択的阻害剤の1つの好ましい実施態様は、Xが結合であるものである。
(00076)式XIXのCox−2選択的阻害剤のもう1つの好ましい実施態様は、XがOであるものである。
(00077)式XIXのCox−2選択的阻害剤のもう1つの好ましい実施態様は、XがSであるものである。
(00078)式XIXのCox−2選択的阻害剤のもう1つの好ましい実施態様は、R83がCH3であるものである。
(00079)式XIXのCox−2選択的阻害剤のもう1つの好ましい実施態様は、R84がハロまたはC1−6フルオロアルキルであるものである。
(00080)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,329,421号に記載されているジアリール2環式複素環を含む。かかるジアリール2環式複素環は下記の式XXで示される一般式およびその薬学的に許容される塩を有する:
[式中:
-A5=A6-A7=A8-は:
(a) -CH=CH-CH=CH-、
(b) -CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2、-C(O)-CH2-CH2-CH2、
(c) -CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、
(d) -CH2-CH2-O-C(O)-、CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-、
(e) -CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-OCH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-、
(f) -C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-、
(g) -N=CH-CH=CH-、
(h) -CH=N-CH=CH-、
(i) -CH=CH-N=CH-、
(j) -CH=CH-CH=N-、
(k) -N=CH-CH=N-、
(l) -N=CH-N=CH-、
(m) -CH=N-CH=N-、
(n) -S-CH=N-、
(o) -S-N=CH-、
(p) -N=N-NH-、
(q) -CH=N-S-、および
(r) -N=CH-S-、
からなるグループから選択され;
R99は:
(a) S(O)2CH3、
(b) S(O)2NH2、
(c) S(O)2NHCOCF3、
(d) S(O)(NH)CH3、
(e) S(O)(NH)NH2、
(f) S(O)(NH)NHCOCF3、
(g) P(O)(CH3)OH、および
(h) P(O)(CH3)NH2、
からなるグループから選択され;
R100は:
(a) C1−6アルキル、
(b) C3−7,シクロアルキル、
(c) モノ−またはジ−置換フェニルまたはナフチル
(ここで置換基は:
(1) 水素、
(2) F、Cl、Br、Iを含むハロ、
(3) C1−6アルコキシ、
(4) C1−6アルキルチオ、
(5) CN、
(6) CF3、
(7) C1−6アルキル、
(8) N3、
(9) -CO2H、
(10) -CO2-C1−4アルキル、
(11) -C(R103)(R104)-OH、
(12) -C(R103)(R104)-O-C1−4アルキル、および
(13) -C1−6アルキル−CO2-R106、
からなるグループから選択される)、
(d) モノ−またはジ置換へテロアリール(ここで、ヘテロアリールが5原子の単環式芳香環であり、該環が1個のS,O、またはNであるヘテロ原子および所望により1、2、または3個の追加のN原子を有するか;あるいはヘテロアリールが6原子の単環式環であり、該環がNである1個のへテロ原子および所望により1、2、3、または4個の追加のN原子を有し;該置換基が:
(1) 水素、
(2) フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
(3) C1−6アルキル、
(4) C1−6アルコキシ、
(5) C1−6アルキルチオ、
(6) CN、
(7) CF3、
(8) N3、
(9) -C(R103)(R104)-OH、および
(10) -C(R103)(R104)-O-C1−4アルキル、
からなるグループから選択される);
(e) (d)の縮合ベンゾ類似体を含むベンゾへテロアリール;
からなるグループから選択され、
R101およびR102は、-A5=A6-A7=A8-のいずれかの位置に位置する基であり:
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1−6アルキル、
(e) -Q3(ここでQ3はQ4、CO2H、C(R103)(R104)OHである)、
(f) -O-Q4、
(g) -S-Q4、および
(h) 所望により置換された:
(1) -C1−5アルキル−Q3、
(2) -O-C1−5アルキル−Q3、
(3) -S-C1−5アルキル−Q3、
(4) -C1−3アルキル−O-C1−3アルキル−Q3、
(5) -C1−3アルキル−S-C1−3アルキル−Q3、
(6) -C1−5アルキル−O-Q4、
(7) -C1−5アルキル−S-Q4、
(ここで、置換基はアルキル鎖上に位置し、置換基はC1−3アルキルであり、Q3はQ4、CO2H、C(R103)(R104)OH、Q4はCO2-C1−4アルキル、テトラゾリル−5−イルまたはC(R103)(R104)O-C1−4アルキルである)からなるグループから選択され;
R103、R104およびR105は、
(a) 水素、
(b) C1−6アルキル、
からなるグループからそれぞれ独立して選択され;あるいは
R103およびR104はそれらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7原子の飽和単環炭素環を形成し、あるいは同一炭素上の2個のR105基は3、4、5、6または7原子の飽和単環炭素環を形成し;
R106は水素またはC1−6アルキルであり;
R107は水素、C1−6アルキルまたはアリールであり;
X7はO、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)=C(R107)-;-C(R107)=N-;-N=C(R107)-である]。
(00081)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤として作用できる化合物は、米国特許第6,239,137号に記載されている、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾール化合物の塩を含む。該塩は式XXIの化合物のクラスのものである:
-A5=A6-A7=A8-は:
(a) -CH=CH-CH=CH-、
(b) -CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2、-C(O)-CH2-CH2-CH2、
(c) -CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、
(d) -CH2-CH2-O-C(O)-、CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-、
(e) -CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-OCH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-、
(f) -C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-、
(g) -N=CH-CH=CH-、
(h) -CH=N-CH=CH-、
(i) -CH=CH-N=CH-、
(j) -CH=CH-CH=N-、
(k) -N=CH-CH=N-、
(l) -N=CH-N=CH-、
(m) -CH=N-CH=N-、
(n) -S-CH=N-、
(o) -S-N=CH-、
(p) -N=N-NH-、
(q) -CH=N-S-、および
(r) -N=CH-S-、
からなるグループから選択され;
R99は:
(a) S(O)2CH3、
(b) S(O)2NH2、
(c) S(O)2NHCOCF3、
(d) S(O)(NH)CH3、
(e) S(O)(NH)NH2、
(f) S(O)(NH)NHCOCF3、
(g) P(O)(CH3)OH、および
(h) P(O)(CH3)NH2、
からなるグループから選択され;
R100は:
(a) C1−6アルキル、
(b) C3−7,シクロアルキル、
(c) モノ−またはジ−置換フェニルまたはナフチル
(ここで置換基は:
(1) 水素、
(2) F、Cl、Br、Iを含むハロ、
(3) C1−6アルコキシ、
(4) C1−6アルキルチオ、
(5) CN、
(6) CF3、
(7) C1−6アルキル、
(8) N3、
(9) -CO2H、
(10) -CO2-C1−4アルキル、
(11) -C(R103)(R104)-OH、
(12) -C(R103)(R104)-O-C1−4アルキル、および
(13) -C1−6アルキル−CO2-R106、
からなるグループから選択される)、
(d) モノ−またはジ置換へテロアリール(ここで、ヘテロアリールが5原子の単環式芳香環であり、該環が1個のS,O、またはNであるヘテロ原子および所望により1、2、または3個の追加のN原子を有するか;あるいはヘテロアリールが6原子の単環式環であり、該環がNである1個のへテロ原子および所望により1、2、3、または4個の追加のN原子を有し;該置換基が:
(1) 水素、
(2) フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
(3) C1−6アルキル、
(4) C1−6アルコキシ、
(5) C1−6アルキルチオ、
(6) CN、
(7) CF3、
(8) N3、
(9) -C(R103)(R104)-OH、および
(10) -C(R103)(R104)-O-C1−4アルキル、
からなるグループから選択される);
(e) (d)の縮合ベンゾ類似体を含むベンゾへテロアリール;
からなるグループから選択され、
R101およびR102は、-A5=A6-A7=A8-のいずれかの位置に位置する基であり:
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1−6アルキル、
(e) -Q3(ここでQ3はQ4、CO2H、C(R103)(R104)OHである)、
(f) -O-Q4、
(g) -S-Q4、および
(h) 所望により置換された:
(1) -C1−5アルキル−Q3、
(2) -O-C1−5アルキル−Q3、
(3) -S-C1−5アルキル−Q3、
(4) -C1−3アルキル−O-C1−3アルキル−Q3、
(5) -C1−3アルキル−S-C1−3アルキル−Q3、
(6) -C1−5アルキル−O-Q4、
(7) -C1−5アルキル−S-Q4、
(ここで、置換基はアルキル鎖上に位置し、置換基はC1−3アルキルであり、Q3はQ4、CO2H、C(R103)(R104)OH、Q4はCO2-C1−4アルキル、テトラゾリル−5−イルまたはC(R103)(R104)O-C1−4アルキルである)からなるグループから選択され;
R103、R104およびR105は、
(a) 水素、
(b) C1−6アルキル、
からなるグループからそれぞれ独立して選択され;あるいは
R103およびR104はそれらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7原子の飽和単環炭素環を形成し、あるいは同一炭素上の2個のR105基は3、4、5、6または7原子の飽和単環炭素環を形成し;
R106は水素またはC1−6アルキルであり;
R107は水素、C1−6アルキルまたはアリールであり;
X7はO、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)=C(R107)-;-C(R107)=N-;-N=C(R107)-である]。
(00081)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤として作用できる化合物は、米国特許第6,239,137号に記載されている、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾール化合物の塩を含む。該塩は式XXIの化合物のクラスのものである:
[式中:
R108は:
R108は:
(式中:
pは0から2であり;mは0から4であり;そしてnは0から5であり;X13はO、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2またはC=NR113(ここでR113は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;そして、R111およびR112は、独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルである)であり;R109はアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドまたはグアニジノであり;そしてR110はカルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルである(ここで低級アルキル、低級アルキル含有、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1−3炭素原子を含む)]。
(00082)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,136,831号に記載されているピラゾール誘導体を含む。かかるピラゾール誘導体は下記に式XXIIで示される式またはその薬学的に許容される塩を有する:
pは0から2であり;mは0から4であり;そしてnは0から5であり;X13はO、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2またはC=NR113(ここでR113は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;そして、R111およびR112は、独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルである)であり;R109はアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドまたはグアニジノであり;そしてR110はカルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルである(ここで低級アルキル、低級アルキル含有、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1−3炭素原子を含む)]。
(00082)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,136,831号に記載されているピラゾール誘導体を含む。かかるピラゾール誘導体は下記に式XXIIで示される式またはその薬学的に許容される塩を有する:
(式中:
R114は水素またはハロゲンであり、R115およびR116は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり;
R117は低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり;
X14は硫黄、酸素またはNHであり;そして
Z6は低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルである)。
(00083)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,297,282号に記載されているベンゾスルホンアミドの置換誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミドは、下記の式XXIIIで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
R114は水素またはハロゲンであり、R115およびR116は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり;
R117は低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり;
X14は硫黄、酸素またはNHであり;そして
Z6は低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルである)。
(00083)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,297,282号に記載されているベンゾスルホンアミドの置換誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミドは、下記の式XXIIIで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
[式中:
X15は酸素、硫黄またはNHを示し;
R118は、不飽和であって良いアルキルまたはアルキルオキシアルキル基(ハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノによりモノ置換またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い)、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基(ハロゲン、アルキル、CF3、シアノまたはアルコキシによりモノ置換またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い)であり;
R119およびR120は、互いに独立して、水素、ポリフッ素化されていて良いアルキル基、アラルキル、アリールあるいはヘテロアリール基または(CH2)n-X16基であり;あるいは
R119およびR120は、N原子と一緒になって、オキソ、アルキル、アルキルアリール、またはアリール基、あるいは(CH2)n-X16基により置換されていても良く、1以上のヘテロ原子N、OまたはSを有する、3−7員、飽和、部分または完全不飽和の複素環を示し;
X16はハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121であり;
nは0から6の整数を示し;
R123は、所望によりハロゲンまたはアルコキシによりモノ−またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い、1−10個のC原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を示し;
R124は、ハロゲン、ヒドロキシ、所望によりハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2 R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121またはポリフルオロアルキル基によりモノ−またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い、1−6個のC原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基であり;
R121およびR122は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールであり;そして
mは0から2の整数を示す]。
(00084)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,239,173号に記載されている3−フェニル−4−(4(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンを含む。かかる3−フェニル−4−(4(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンは下記の式XXIVで示される構造またはその薬学的に許容される塩を有する:
X15は酸素、硫黄またはNHを示し;
R118は、不飽和であって良いアルキルまたはアルキルオキシアルキル基(ハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノによりモノ置換またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い)、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基(ハロゲン、アルキル、CF3、シアノまたはアルコキシによりモノ置換またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い)であり;
R119およびR120は、互いに独立して、水素、ポリフッ素化されていて良いアルキル基、アラルキル、アリールあるいはヘテロアリール基または(CH2)n-X16基であり;あるいは
R119およびR120は、N原子と一緒になって、オキソ、アルキル、アルキルアリール、またはアリール基、あるいは(CH2)n-X16基により置換されていても良く、1以上のヘテロ原子N、OまたはSを有する、3−7員、飽和、部分または完全不飽和の複素環を示し;
X16はハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121であり;
nは0から6の整数を示し;
R123は、所望によりハロゲンまたはアルコキシによりモノ−またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い、1−10個のC原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を示し;
R124は、ハロゲン、ヒドロキシ、所望によりハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2 R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121またはポリフルオロアルキル基によりモノ−またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い、1−6個のC原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基であり;
R121およびR122は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールであり;そして
mは0から2の整数を示す]。
(00084)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,239,173号に記載されている3−フェニル−4−(4(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンを含む。かかる3−フェニル−4−(4(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンは下記の式XXIVで示される構造またはその薬学的に許容される塩を有する:
[式中:
X17-Y1-Z7−は:
(a) -CH2CH2CH2-、
(b) -C(O)CH2CH2-、
(c) -CH2CH2C(O)-、
(d) -CR129(R129’)-O-C(O)-、
(e) -C(O)-O-CR129(R129’)-、
(f) -CH2-NR127-CH2-、
(g) -CR129(R129’)-NR127-C(O)-、
(h) -CR128=CR128’-S-、
(i) -S-CR128=CR128’-、
(j) -S-N=CH-、
(k) -CH=N-S-、
(l) -N=CR128-O-、
(m) -O-CR4=N-、
(n) -N=CR128-NH-、
(o) -N=CR128-S-および
(p) -S-CR128=N-、
(q) -C(O)-NR127-CR129(R129’)-、
(r) -R127N-CH=CH-(但し、R122は-S(O)2CH3では無い)
(s) -CH=CH-NR127-(但し、辺bが二重結合であり辺aおよびcが単結合の場合、R125は-S(O)2CH3ではない)
からなるグループから選択され;そして
X17-Y1-Z7−は:
(a) =CH-O-CH=、および
辺aおよびcが二重結合であり、そして辺bが単結合の場合、
(b) =CH-NR127-CH=、
(c) =N-S-CH=、
(d) =CH-S-N=、
(e) =N-O-CH=、
(f) =CH-O-N=、
(g) =N-S-N=、
(h) =N-O-N=、
からなるグループから選択され;
R125は:
(a) S(O)2CH3、
(b) S(O)2NH2、
(c) S(O)2NHC(O)CF3、
(d) S(O)(NH)CH3、
(e) S(O)(NH)NH2、
(f) S(O)(NH)NHC(O)CF3、
(g) P(O)(CH3)OH、および
(h) P(O)(CH3)NH2、
からなるグループから選択され;
R126は、
(a) C1−6アルキル、
(b) C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル、
(c) モノ−、ジ−またはトリ−置換フェニルあるいはナフチル、
(ここで、置換基は:
(1) 水素、
(2) ハロ、
(3) C1−6アルコキシ、
(4) C1−6アルキルチオ、
(5) CN、
(6) CF3、
(7) C1−6アルキル、
(8) N3、
(9) -CO2H、
(10) -CO2-C1−4アルキル、
(11) -C(R129)(R130)-OH、
(12) -C(R129)(R130)-O-C1−4アルキル、および
(13) -C1−6アルキル−CO2-R129、
からなるグループから選択される);
(d) モノ−、ジ−またはトリ置換ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5原子の単環性芳香環であり、該環は、S、O、またはNである1個のヘテロ原子および所望により1、2、または3個の追加のN原子を有し;あるいはヘテロアリールは6原子の単環式環であり、該環はNである1個のヘテロ原子および所望により1、2、3、または4個の追加のN原子を有し;該置換基は:
(1) 水素、
(2) フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
(3) C1−6アルキル、
(4) C1−6アルコキシ、
(5) C1−6アルキルチオ、
(6) CN、
(7) CF3、
(8) N3、
(9) -C(R129)(R130)-OH、および
(10) -C(R129)(R130)-O-C1−4アルキル、
からなるグループから選択される);
(e) (d)の縮合ベンゾ類似体を含むベンゾへテロアリール;
からなるグループから選択され、
R127は:
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1−6アルキル、
(e) ヒドロキシC1−6アルキル、
(f) -C(O)-C1−6アルキル、
(g) 所望による置換基:
(1) -C1−5アルキル−Q5、
(2) -C1−3アルキル−O-C1−3アルキル−Q5、
(3) -C1−3アルキル−S-C1−3アルキル−Q5、
(4) -C1−5アルキル−O-Q5、
(5) -C1−5アルキル−S-Q5、
(ここで置換基は、アルキル上に位置し、置換基はC1−3アルキルである);
(h) -Q5;
からなるグループから選択され;
R128およびR128’は、それぞれ独立して:
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1−6アルキル、
(e) -Q5、
(f) -O-Q5;
(g) -S-Q5、
(h) 所望により置換された:
(1) -C1−5アルキル−Q5、
(2) -O-C1−5アルキル−Q5、
(3) -S-C1−5アルキル−Q5、
(4) -C1−3アルキル−O-C1−3アルキル−Q5、
(5) -C1−3アルキル−S-C1−3アルキル−Q5、
(6) -C1−5アルキル−O-Q5、
(7) -C1−5アルキル−S-Q5、
(ここで、置換基はアルキル上に位置し、置換基はC1−3アルキルである)
からなるグループから選択され;
R129、R129’、R130、R131およびR132は、それぞれ独立して:
(a) 水素、
(b) C1−6アルキル、
からなるグループから選択され;
あるいはR129およびR130またはR131およびR132は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7原子の飽和単環炭素環を形成し;
Q5はCO2H、CO2-C1−4アルキル、テトラゾリル−5−イル、C(R131)(R132)(OH)、またはC(R131)(R132)(O-C1−4アルキル)である;
但し、X-Y-Zが-S-CR128=CR128’である場合、R128およびR128’はCF3以外のものである]。
(00085)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,303,628号に記載されている2環性カルボニルインドール化合物を含む。かかる2環性カルボニルインドール化合物は下記の式XXVで示される式またはその薬学的に許容される塩を有する:
X17-Y1-Z7−は:
(a) -CH2CH2CH2-、
(b) -C(O)CH2CH2-、
(c) -CH2CH2C(O)-、
(d) -CR129(R129’)-O-C(O)-、
(e) -C(O)-O-CR129(R129’)-、
(f) -CH2-NR127-CH2-、
(g) -CR129(R129’)-NR127-C(O)-、
(h) -CR128=CR128’-S-、
(i) -S-CR128=CR128’-、
(j) -S-N=CH-、
(k) -CH=N-S-、
(l) -N=CR128-O-、
(m) -O-CR4=N-、
(n) -N=CR128-NH-、
(o) -N=CR128-S-および
(p) -S-CR128=N-、
(q) -C(O)-NR127-CR129(R129’)-、
(r) -R127N-CH=CH-(但し、R122は-S(O)2CH3では無い)
(s) -CH=CH-NR127-(但し、辺bが二重結合であり辺aおよびcが単結合の場合、R125は-S(O)2CH3ではない)
からなるグループから選択され;そして
X17-Y1-Z7−は:
(a) =CH-O-CH=、および
辺aおよびcが二重結合であり、そして辺bが単結合の場合、
(b) =CH-NR127-CH=、
(c) =N-S-CH=、
(d) =CH-S-N=、
(e) =N-O-CH=、
(f) =CH-O-N=、
(g) =N-S-N=、
(h) =N-O-N=、
からなるグループから選択され;
R125は:
(a) S(O)2CH3、
(b) S(O)2NH2、
(c) S(O)2NHC(O)CF3、
(d) S(O)(NH)CH3、
(e) S(O)(NH)NH2、
(f) S(O)(NH)NHC(O)CF3、
(g) P(O)(CH3)OH、および
(h) P(O)(CH3)NH2、
からなるグループから選択され;
R126は、
(a) C1−6アルキル、
(b) C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル、
(c) モノ−、ジ−またはトリ−置換フェニルあるいはナフチル、
(ここで、置換基は:
(1) 水素、
(2) ハロ、
(3) C1−6アルコキシ、
(4) C1−6アルキルチオ、
(5) CN、
(6) CF3、
(7) C1−6アルキル、
(8) N3、
(9) -CO2H、
(10) -CO2-C1−4アルキル、
(11) -C(R129)(R130)-OH、
(12) -C(R129)(R130)-O-C1−4アルキル、および
(13) -C1−6アルキル−CO2-R129、
からなるグループから選択される);
(d) モノ−、ジ−またはトリ置換ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5原子の単環性芳香環であり、該環は、S、O、またはNである1個のヘテロ原子および所望により1、2、または3個の追加のN原子を有し;あるいはヘテロアリールは6原子の単環式環であり、該環はNである1個のヘテロ原子および所望により1、2、3、または4個の追加のN原子を有し;該置換基は:
(1) 水素、
(2) フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
(3) C1−6アルキル、
(4) C1−6アルコキシ、
(5) C1−6アルキルチオ、
(6) CN、
(7) CF3、
(8) N3、
(9) -C(R129)(R130)-OH、および
(10) -C(R129)(R130)-O-C1−4アルキル、
からなるグループから選択される);
(e) (d)の縮合ベンゾ類似体を含むベンゾへテロアリール;
からなるグループから選択され、
R127は:
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1−6アルキル、
(e) ヒドロキシC1−6アルキル、
(f) -C(O)-C1−6アルキル、
(g) 所望による置換基:
(1) -C1−5アルキル−Q5、
(2) -C1−3アルキル−O-C1−3アルキル−Q5、
(3) -C1−3アルキル−S-C1−3アルキル−Q5、
(4) -C1−5アルキル−O-Q5、
(5) -C1−5アルキル−S-Q5、
(ここで置換基は、アルキル上に位置し、置換基はC1−3アルキルである);
(h) -Q5;
からなるグループから選択され;
R128およびR128’は、それぞれ独立して:
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1−6アルキル、
(e) -Q5、
(f) -O-Q5;
(g) -S-Q5、
(h) 所望により置換された:
(1) -C1−5アルキル−Q5、
(2) -O-C1−5アルキル−Q5、
(3) -S-C1−5アルキル−Q5、
(4) -C1−3アルキル−O-C1−3アルキル−Q5、
(5) -C1−3アルキル−S-C1−3アルキル−Q5、
(6) -C1−5アルキル−O-Q5、
(7) -C1−5アルキル−S-Q5、
(ここで、置換基はアルキル上に位置し、置換基はC1−3アルキルである)
からなるグループから選択され;
R129、R129’、R130、R131およびR132は、それぞれ独立して:
(a) 水素、
(b) C1−6アルキル、
からなるグループから選択され;
あるいはR129およびR130またはR131およびR132は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7原子の飽和単環炭素環を形成し;
Q5はCO2H、CO2-C1−4アルキル、テトラゾリル−5−イル、C(R131)(R132)(OH)、またはC(R131)(R132)(O-C1−4アルキル)である;
但し、X-Y-Zが-S-CR128=CR128’である場合、R128およびR128’はCF3以外のものである]。
(00085)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,303,628号に記載されている2環性カルボニルインドール化合物を含む。かかる2環性カルボニルインドール化合物は下記の式XXVで示される式またはその薬学的に許容される塩を有する:
[式中、A9はC1−6アルキレンまたは-NR133-であり;
Z8はC(=L3)R134またはSO2R135であり;
Z9はCHまたはNであり;
Z10およびY2は、-CH2-、O、Sおよび-N-R133から独立して選択され;
mは1、2または3であり;
qおよびrは、0、1または2であり;
X18は、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ(C1−4アルキル)アミノおよびシアノから独立して選択され;
nは0、1、2、3または4であり;
L3は酸素または硫黄であり;
R133は水素またはC1−4アルキルであり;
R134はヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C1−4アルキル(C3−7シクロアルコキシ)、-NR136R137、C1−4アルキルフェニル−O-またはフェニル−O-であり、該フェニルは、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびニトロから独立して選択される1−5個の置換基により置換されていても良く;
R135はC1−6アルキルまたはハロ置換C1−6アルキルであり;そして
R136およびR137は、水素、C1−6アルキルおよびハロ置換C1−6アルキルから独立して選択される]。
(00086)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,310,079号に記載されているベンゾイミダゾール化合物を含む。かかるベンゾイミダゾール化合物は、下記の式XXVIで示される式またはその薬学的に許容される塩を有する:
Z8はC(=L3)R134またはSO2R135であり;
Z9はCHまたはNであり;
Z10およびY2は、-CH2-、O、Sおよび-N-R133から独立して選択され;
mは1、2または3であり;
qおよびrは、0、1または2であり;
X18は、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ(C1−4アルキル)アミノおよびシアノから独立して選択され;
nは0、1、2、3または4であり;
L3は酸素または硫黄であり;
R133は水素またはC1−4アルキルであり;
R134はヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C1−4アルキル(C3−7シクロアルコキシ)、-NR136R137、C1−4アルキルフェニル−O-またはフェニル−O-であり、該フェニルは、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびニトロから独立して選択される1−5個の置換基により置換されていても良く;
R135はC1−6アルキルまたはハロ置換C1−6アルキルであり;そして
R136およびR137は、水素、C1−6アルキルおよびハロ置換C1−6アルキルから独立して選択される]。
(00086)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,310,079号に記載されているベンゾイミダゾール化合物を含む。かかるベンゾイミダゾール化合物は、下記の式XXVIで示される式またはその薬学的に許容される塩を有する:
[式中:
A10はO、SおよびNから選択される1個のへテロ原子および該へテロ原子のほかに1−3個のN原子を所望により含む5−員単環性芳香環から選択されるヘテロアリールであり、あるいは、1個のN原子および該窒素原子以外に1−4個のN原子を所望により含む6員単環性芳香環であり;そして該へテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイミダゾール上の窒素原子と結合し;
X20はハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ハロ置換C1−C4アルキル、ヒドロキシ置換C1−C4アルキル、(C1−C4アルコキシ)C1−C4アルキル、ハロ置換C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、N−(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−(C1−C4アルキル)(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1−C4アルカノイル、カルボキシ、(C1−C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1−C4アルキル)チオ、(C1−C4アルキル)スルフィニル、(C1−C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択され;
X21はハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ハロ置換C1−C4アルキル、ヒドロキシ置換C1−C4アルキル、(C1−C4アルコキシ)C1−C4アルキル、ハロ置換C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、N−(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1−C4アルカノイル、カルボキシ、(C1−C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、N−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1−C4アルキル)チオ、(C1−C4アルキル)スルフィニル、(C1−C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択され;
R138は水素、1−3個の置換基で置換されていても良い直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキル(ここで該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノおよびN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される)、1−3個の置換基により置換されていても良いC3-C8シクロアルキル(ここで、該置換基は、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノおよびN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される)、1−3個の置換基で置換されていても良いC4-C8シクロアルケニル(ここで、該置換基は、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノおよびN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される)、1−3個の置換基により置換されていても良いフェニル(ここで、該置換基は、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ハロ置換C1−C4アルキル、ヒドロキシ置換C1−C4アルキル、(C1−C4アルコキシ)C1−C4アルキル、ハロ置換C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、N−(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−[C1−C4アルキル)(C1−C4アルカノイル)]アミノ、N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換C1−C4アルキル)スルホニル]アミノC1−C4アルカノイル、カルボキシ、(C1−C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1−C4アルキル)チオ、(C1−C4アルキル)スルフィニル、(C1−C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択される);そして
O、SおよびNから選択される1個のへテロ原子および該へテロ原子のほかに1−3個のN原子を所望により含む5−員単環性芳香環から選択されるヘテロアリール;あるいは、1個のN原子および該窒素原子以外に1−4個のN原子を所望により含む6員単環性芳香環;から選択されるヘテロアリールから選択され、そして
該ヘテロアリールはX20から選択される1−3個の置換基で置換されていても良く;
R139およびR140は:
水素、ハロ、C1−C4アルキル、1−3個の置換基により置換されていても良いフェニル(ここで、該置換基はハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノおよびN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される)から独立して選択され、
あるいは、R138およびR139は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキル環を形成することができ;
mは0、1、2、3、4または5であり;そして
nは0、1、2、3または4である]。
(00087)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,300,363号に記載されているインドール化合物を含む。かかるインドール化合物は、下記の式XXVIIに示す式およびその薬学的に許容される塩を含む:
A10はO、SおよびNから選択される1個のへテロ原子および該へテロ原子のほかに1−3個のN原子を所望により含む5−員単環性芳香環から選択されるヘテロアリールであり、あるいは、1個のN原子および該窒素原子以外に1−4個のN原子を所望により含む6員単環性芳香環であり;そして該へテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイミダゾール上の窒素原子と結合し;
X20はハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ハロ置換C1−C4アルキル、ヒドロキシ置換C1−C4アルキル、(C1−C4アルコキシ)C1−C4アルキル、ハロ置換C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、N−(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−(C1−C4アルキル)(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1−C4アルカノイル、カルボキシ、(C1−C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1−C4アルキル)チオ、(C1−C4アルキル)スルフィニル、(C1−C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択され;
X21はハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ハロ置換C1−C4アルキル、ヒドロキシ置換C1−C4アルキル、(C1−C4アルコキシ)C1−C4アルキル、ハロ置換C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、N−(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1−C4アルカノイル、カルボキシ、(C1−C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、N−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1−C4アルキル)チオ、(C1−C4アルキル)スルフィニル、(C1−C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択され;
R138は水素、1−3個の置換基で置換されていても良い直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキル(ここで該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノおよびN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される)、1−3個の置換基により置換されていても良いC3-C8シクロアルキル(ここで、該置換基は、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノおよびN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される)、1−3個の置換基で置換されていても良いC4-C8シクロアルケニル(ここで、該置換基は、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノおよびN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される)、1−3個の置換基により置換されていても良いフェニル(ここで、該置換基は、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ハロ置換C1−C4アルキル、ヒドロキシ置換C1−C4アルキル、(C1−C4アルコキシ)C1−C4アルキル、ハロ置換C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]C1−C4アルキル、N−(C1−C4アルカノイル)アミノ、N−[C1−C4アルキル)(C1−C4アルカノイル)]アミノ、N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ、N−[(ハロ置換C1−C4アルキル)スルホニル]アミノC1−C4アルカノイル、カルボキシ、(C1−C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1−C4アルキル)チオ、(C1−C4アルキル)スルフィニル、(C1−C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択される);そして
O、SおよびNから選択される1個のへテロ原子および該へテロ原子のほかに1−3個のN原子を所望により含む5−員単環性芳香環から選択されるヘテロアリール;あるいは、1個のN原子および該窒素原子以外に1−4個のN原子を所望により含む6員単環性芳香環;から選択されるヘテロアリールから選択され、そして
該ヘテロアリールはX20から選択される1−3個の置換基で置換されていても良く;
R139およびR140は:
水素、ハロ、C1−C4アルキル、1−3個の置換基により置換されていても良いフェニル(ここで、該置換基はハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、N−(C1−C4アルキル)アミノおよびN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される)から独立して選択され、
あるいは、R138およびR139は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキル環を形成することができ;
mは0、1、2、3、4または5であり;そして
nは0、1、2、3または4である]。
(00087)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,300,363号に記載されているインドール化合物を含む。かかるインドール化合物は、下記の式XXVIIに示す式およびその薬学的に許容される塩を含む:
[式中:
L4は酸素または硫黄であり;
Y3は直接結合またはC1−4アルキリデンであり;
Q6は:
(a) C1−6アルキルまたはハロ置換C1−6アルキル(該アルキルは、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良い)、
(b) ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良いC3−7シクロアルキル、
(c) フェニルまたはナフチル(該フェニルまたはナフチルは:
(c−1) ハロ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4、アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1−4アルキル)2、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−OR143、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2および-O-Y−フェニルから独立して選択される最大4個までの置換基で置換されていても良く、該フェニルは:ハロ、C1−4アルキル、CF3、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノおよびCN;
から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていても良い)、
(d) 5原子の単環式芳香基(該芳香基は、O、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子および該へテロ原子以外に最大3個までのN原子を含み、そして該芳香基は:
(d−1) ハロ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1−4アルキル)2,、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル−OR143、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、フェニル、およびモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニル(ここで置換基は、ハロ、CF3、C1−4、アルキル、ヒドロキシ、C1−4、アルコキシ、OCF3、SR143、SO2CH3、SO2NH2、アミノ、C1−4アルキルアミノおよびNHSO2R143から独立して選択される);
から独立して選択される最大3個までの置換基で置換されている)、
(e) 6原子の単環性芳香基(該芳香基は、Nである1個のヘテロ原子および該へテロ原子以外に最大3個の原子を所望により含み、そして該芳香基は、前記の(d−1)基から独立して選択される最大3個までの置換基により置換されている)であり、
R141は水素または、ヒドロキシ、OR143、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、CONH(C1−4アルキル)およびCON(C1−4アルキル)2から独立して選択される置換基で置換されていても良いC1−6アルキルであり、
R142は:
(a) 水素、
(b) C1−4アルキル、
(c) C(O)R145、
(ここでR145は:
(c−1) C1−22アルキルまたはC2−22アルケニル(該アルキルまたはアルケニルは:
(c−1−1) ハロ、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、OC(O)R143、チエニル、ナフチルおよび下記の式の基:
L4は酸素または硫黄であり;
Y3は直接結合またはC1−4アルキリデンであり;
Q6は:
(a) C1−6アルキルまたはハロ置換C1−6アルキル(該アルキルは、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良い)、
(b) ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良いC3−7シクロアルキル、
(c) フェニルまたはナフチル(該フェニルまたはナフチルは:
(c−1) ハロ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4、アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1−4アルキル)2、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−OR143、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2および-O-Y−フェニルから独立して選択される最大4個までの置換基で置換されていても良く、該フェニルは:ハロ、C1−4アルキル、CF3、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノおよびCN;
から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていても良い)、
(d) 5原子の単環式芳香基(該芳香基は、O、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子および該へテロ原子以外に最大3個までのN原子を含み、そして該芳香基は:
(d−1) ハロ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1−4アルキル)2,、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル−OR143、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、フェニル、およびモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニル(ここで置換基は、ハロ、CF3、C1−4、アルキル、ヒドロキシ、C1−4、アルコキシ、OCF3、SR143、SO2CH3、SO2NH2、アミノ、C1−4アルキルアミノおよびNHSO2R143から独立して選択される);
から独立して選択される最大3個までの置換基で置換されている)、
(e) 6原子の単環性芳香基(該芳香基は、Nである1個のヘテロ原子および該へテロ原子以外に最大3個の原子を所望により含み、そして該芳香基は、前記の(d−1)基から独立して選択される最大3個までの置換基により置換されている)であり、
R141は水素または、ヒドロキシ、OR143、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、CONH(C1−4アルキル)およびCON(C1−4アルキル)2から独立して選択される置換基で置換されていても良いC1−6アルキルであり、
R142は:
(a) 水素、
(b) C1−4アルキル、
(c) C(O)R145、
(ここでR145は:
(c−1) C1−22アルキルまたはC2−22アルケニル(該アルキルまたはアルケニルは:
(c−1−1) ハロ、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、OC(O)R143、チエニル、ナフチルおよび下記の式の基:
から独立して選択された最大4個の置換基で置換されていても良い)、
(c−2) C1−22アルキルまたはC2−22アルケニル(該アルキルまたはアルケニルは5−45個のハロゲン原子で置換されていても良い)、
(c−3) -Y5-C3−7シクロアルキルまたは-Y5-C3−7シクロアルケニル(該シクロアルキルまたはシクロアルケニルは:
(c−3−1) C1−4アルキル、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1−4アルキル)およびCON(C1−4アルキル)2、
から独立して選択される最大3個の置換基で置換されていても良い)、
(c−4) フェニルまたはナフチル(該フェニルまたはナフチルは:
(c−4−1) ハロ、C1−8アルキル、C1−4アルキル−OH、ヒドロキシ、C1−8アルコキシ、ハロ置換C1−8アルキル、ハロ置換C1−8アルコキシ、CN、ニトロ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1−4アルキル)、SO2N(C1−4アルキル)2、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−(C1−4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、OC(O)R143および、ハロ、C1−4アルキル、ヒドロキシ、OCH3、CF3、OCF3、CN、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1−4アルキル)およびCONH2から独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良いフェニル、
から独立して選択される最大7個(好ましくは最大7個)までの置換基で置換されていても良い)、
(c−5) 前記の(d)および(e)で定義した単環性芳香基(該芳香基は以下から独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良い:
(c−5−1) ハロ、C1−8アルキル、C1−4アルキル−OH、ヒドロキシ、C1−8アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、CO2HおよびCO2(C1−4アルキル)、および-Y−フェニル(該フェニルは、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)m、R143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、CONH(C1−4アルキル)およびCON(C1−4アルキル)2から独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良い))、
(c−6) 以下の式の基:
(c−2) C1−22アルキルまたはC2−22アルケニル(該アルキルまたはアルケニルは5−45個のハロゲン原子で置換されていても良い)、
(c−3) -Y5-C3−7シクロアルキルまたは-Y5-C3−7シクロアルケニル(該シクロアルキルまたはシクロアルケニルは:
(c−3−1) C1−4アルキル、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1−4アルキル)およびCON(C1−4アルキル)2、
から独立して選択される最大3個の置換基で置換されていても良い)、
(c−4) フェニルまたはナフチル(該フェニルまたはナフチルは:
(c−4−1) ハロ、C1−8アルキル、C1−4アルキル−OH、ヒドロキシ、C1−8アルコキシ、ハロ置換C1−8アルキル、ハロ置換C1−8アルコキシ、CN、ニトロ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1−4アルキル)、SO2N(C1−4アルキル)2、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−(C1−4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、OC(O)R143および、ハロ、C1−4アルキル、ヒドロキシ、OCH3、CF3、OCF3、CN、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1−4アルキル)およびCONH2から独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良いフェニル、
から独立して選択される最大7個(好ましくは最大7個)までの置換基で置換されていても良い)、
(c−5) 前記の(d)および(e)で定義した単環性芳香基(該芳香基は以下から独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良い:
(c−5−1) ハロ、C1−8アルキル、C1−4アルキル−OH、ヒドロキシ、C1−8アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、CO2HおよびCO2(C1−4アルキル)、および-Y−フェニル(該フェニルは、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)m、R143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、CONH(C1−4アルキル)およびCON(C1−4アルキル)2から独立して選択される最大3個までの置換基で置換されていても良い))、
(c−6) 以下の式の基:
から選択される)であり、
X22はハロ、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、NHSO2R143、ニトロ、ハロ置換C1−4アルキル、CN、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキルOR143、CONH2、CONH(C1−4アルキル)またはCON(C1−4アルキル)2であり;
R143はC1−4アルキルまたはハロ置換C1−4アルキルであり;
mは0、1または2であり;nは0、1、2または3であり;pは1、2、3、4または5;qは2または3であり;
Z11は酸素、硫黄またはNR144であり;そして
R144は水素、C1−6アルキル、ハロ置換C1−4アルキルまたは-Y5−フェニル(該フェニルは、ハロ、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CF3、OCF3、CNおよびニトロから独立して選択される最大2個の置換基で置換されていても良い)である;
但し、X22が水素であり;L4が酸素であり;R141が水素であり;かつR142がアセチルである場合、式-Y5-Qの基はメチルまたはエチルではない]。
(00088)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,077,869号に記載されている、アリールフェニルヒドラジンを含む。かかるアリールフェニルヒドラジンは下記の式XXVIIIで示される式を有する:
X22はハロ、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、NHSO2R143、ニトロ、ハロ置換C1−4アルキル、CN、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキルOR143、CONH2、CONH(C1−4アルキル)またはCON(C1−4アルキル)2であり;
R143はC1−4アルキルまたはハロ置換C1−4アルキルであり;
mは0、1または2であり;nは0、1、2または3であり;pは1、2、3、4または5;qは2または3であり;
Z11は酸素、硫黄またはNR144であり;そして
R144は水素、C1−6アルキル、ハロ置換C1−4アルキルまたは-Y5−フェニル(該フェニルは、ハロ、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CF3、OCF3、CNおよびニトロから独立して選択される最大2個の置換基で置換されていても良い)である;
但し、X22が水素であり;L4が酸素であり;R141が水素であり;かつR142がアセチルである場合、式-Y5-Qの基はメチルまたはエチルではない]。
(00088)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,077,869号に記載されている、アリールフェニルヒドラジンを含む。かかるアリールフェニルヒドラジンは下記の式XXVIIIで示される式を有する:
(式中:
X23およびY6は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノまたはヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルなどの酸素および硫黄を含有する官能基から選択される)。
(00089)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,140,515号に記載されている2−アリールオキシ,4−アリールフラン−2−オンを含む。かかる2−アリールオキシ,4−アリールフラン−2−オンは下記の式XXIXで示される式またはその医薬塩を有する:
X23およびY6は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノまたはヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルなどの酸素および硫黄を含有する官能基から選択される)。
(00089)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,140,515号に記載されている2−アリールオキシ,4−アリールフラン−2−オンを含む。かかる2−アリールオキシ,4−アリールフラン−2−オンは下記の式XXIXで示される式またはその医薬塩を有する:
[式中:
R146はSCH3、-S(O)2CH3および-S(O)2NH2からなるグループから選択され;
R147はOR150、モノまたはジ−置換フェニルあるいはピリジルからなるグループ(ここで、該置換基はメチル、クロロおよびFからなるグループから選択される)から選択され;
R150は非置換またはモノあるいはジ置換フェニルあるいはピリジル(ここで該置換基はメチル、クロロおよびFからなるグループから選択される)であり;
R148は、H、(F、ClまたはBrの1−3基で置換されていても良い)C1−4アルキルであり;そして
R149は、H、(F、ClまたはBrの1−3基で置換されていても良い)C1−4アルキルである、
但し、R148およびR149は同一ではない]。
(00090)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第5,994,379に記載されているビスアリール化合物を含む。かかるビスアリール化合物は、下記の式XXXで示される式またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは互変異性体を有する:
R146はSCH3、-S(O)2CH3および-S(O)2NH2からなるグループから選択され;
R147はOR150、モノまたはジ−置換フェニルあるいはピリジルからなるグループ(ここで、該置換基はメチル、クロロおよびFからなるグループから選択される)から選択され;
R150は非置換またはモノあるいはジ置換フェニルあるいはピリジル(ここで該置換基はメチル、クロロおよびFからなるグループから選択される)であり;
R148は、H、(F、ClまたはBrの1−3基で置換されていても良い)C1−4アルキルであり;そして
R149は、H、(F、ClまたはBrの1−3基で置換されていても良い)C1−4アルキルである、
但し、R148およびR149は同一ではない]。
(00090)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第5,994,379に記載されているビスアリール化合物を含む。かかるビスアリール化合物は、下記の式XXXで示される式またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは互変異性体を有する:
[式中:
Z13はCまたはNであり;
Z13がNの場合、R151はHを表すかあるいは存在せず、あるいは下記のようにR152と結合して一緒になり、
Z13がCの場合、R151はHを表し、R152は下記の性質:
(a) 0−2個の二重結合を含む3−4原子の直鎖であり、これはエネルギー的に安定なトランソイド配座を選択することができ、二重結合が存在する場合、結合はトランス配座である、
(b) 環Aに直接結合している原子(これは親油性あるいは非親油性のいずれかである)を除いて、親油性である、そして
(c) 環Aの平面に対して約15°以内にエネルギー的に安定な配座が存在する、
を有する部分であり、
あるいは、R151およびR152は一緒になって、環Aに縮合した5−または6−員芳香環または非芳香環Dを表し、該環DはO、SおよびNから選択される0−3個のヘテロ原子を含み;
該環Dは、環Aに直接結合した原子(これは親油性または非親油性である)を除いて親油性であり、該環Dは、環Aの平面に約15°以内の入手可能なエネルギー的に安定な配座を有し;
該環Dは、さらに、C1−2アルキル、-OC1−2アルキル、-NHC1−2アルキル、-N(C1−2アルキル)2、-C(O)C1−2アルキル、-S-C1−2アルキルおよび-C(S)C1−2アルキルからなる1個のRa基で置換され;
Y7はN、CHまたはC-OC1−3アルキルを表し、そしてZ13がNの場合、Y7はカルボニル基を表すこともでき;
R153はH、Br、ClまたはFを表し;そして
R154はHまたはCH3を表す]。
(00091)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,028,202号に記載されている1,5−ジアリールピラゾールを含む。かかる1,5−ジアリールピラゾールは下記の式XXXIで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
Z13はCまたはNであり;
Z13がNの場合、R151はHを表すかあるいは存在せず、あるいは下記のようにR152と結合して一緒になり、
Z13がCの場合、R151はHを表し、R152は下記の性質:
(a) 0−2個の二重結合を含む3−4原子の直鎖であり、これはエネルギー的に安定なトランソイド配座を選択することができ、二重結合が存在する場合、結合はトランス配座である、
(b) 環Aに直接結合している原子(これは親油性あるいは非親油性のいずれかである)を除いて、親油性である、そして
(c) 環Aの平面に対して約15°以内にエネルギー的に安定な配座が存在する、
を有する部分であり、
あるいは、R151およびR152は一緒になって、環Aに縮合した5−または6−員芳香環または非芳香環Dを表し、該環DはO、SおよびNから選択される0−3個のヘテロ原子を含み;
該環Dは、環Aに直接結合した原子(これは親油性または非親油性である)を除いて親油性であり、該環Dは、環Aの平面に約15°以内の入手可能なエネルギー的に安定な配座を有し;
該環Dは、さらに、C1−2アルキル、-OC1−2アルキル、-NHC1−2アルキル、-N(C1−2アルキル)2、-C(O)C1−2アルキル、-S-C1−2アルキルおよび-C(S)C1−2アルキルからなる1個のRa基で置換され;
Y7はN、CHまたはC-OC1−3アルキルを表し、そしてZ13がNの場合、Y7はカルボニル基を表すこともでき;
R153はH、Br、ClまたはFを表し;そして
R154はHまたはCH3を表す]。
(00091)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,028,202号に記載されている1,5−ジアリールピラゾールを含む。かかる1,5−ジアリールピラゾールは下記の式XXXIで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
[式中:
R155、R156、R157およびR158は、水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−5アルキルスルホニル、C1−5アルキルチオ、トリハロC1−5アルキル、アミノ、ニトロおよび2−キノリニルメトキシからなるグループから独立して選択され;
R159は水素、C1−5アルキル、トリハロC1−5アルキル、フェニル、フェニル置換基がハロゲン、C1−5アルコキシ、トリハロC1−5アルキルまたはニトロである置換フェニルであり、あるいはR159はすくなくとも1つの環原子が窒素,硫黄、または酸素である5−7員のヘテロアリールであり;
R160は、水素、C1−5アルキル、フェニルC1−5アルキル、フェニル置換基がハロゲン、C1−5アルコキシ、トリハロC1−5アルキルまたはニトロである置換フェニルC1−5アルキルであり、あるいはR160は、C1−5アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニル置換基がハロゲン、C1−5アルコキシ、トリハロC1−5アルキルまたはニトロである置換フェノキシカルボニルであり;
R161はC1−10アルキル、置換基がハロゲン、トリハロC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、カルボキシ、C1−5アルコキシカルボニル、アミノ、C1−5アルキルアミノ、ジC1−5アルキルアミノ、ジC1−5アルキルアミノC1−5アルキルアミノ、C1−5アルキルアミノC1−5アルキルアミノまたは1以上の環原子が窒素、酸素または硫黄である4−8個の環原子を含む複素環である置換C1−10アルキルであり、ここで、該複素環はC1−5アルキルで置換されていても良く;あるいはR161は、フェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基は、1以上のC1−5アルキル、ハロゲン、C1−5アルコキシ、トリハロC1−5アルキルまたはニトロである)であり、あるいはR161は1以上の原子が窒素、酸素、または硫黄である5−7個の環原子を有するヘテロアリール、1以上の5−7員芳香環が該へテロアリールに縮合している縮合ヘテロアリールであり;あるいは
R161は、R163およびR164が水素およびC1−5アルキルから独立して選択されるNR163R164であり、あるいは、R163およびR164は記載の窒素と一緒になって、1以上の環原子が窒素、硫黄または酸素である5−7環原子の、C1−5アルキルで置換されていても良いヘテロアリール環を形成し;
R162は水素、C1−5アルキル、ニトロ、アミノおよびハロゲンである]。
(00092)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,040,320号に記載されている、2−置換イミダゾールを含む。かかる2−置換イミダゾールは、下記の式XXXIIで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
R155、R156、R157およびR158は、水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−5アルキルスルホニル、C1−5アルキルチオ、トリハロC1−5アルキル、アミノ、ニトロおよび2−キノリニルメトキシからなるグループから独立して選択され;
R159は水素、C1−5アルキル、トリハロC1−5アルキル、フェニル、フェニル置換基がハロゲン、C1−5アルコキシ、トリハロC1−5アルキルまたはニトロである置換フェニルであり、あるいはR159はすくなくとも1つの環原子が窒素,硫黄、または酸素である5−7員のヘテロアリールであり;
R160は、水素、C1−5アルキル、フェニルC1−5アルキル、フェニル置換基がハロゲン、C1−5アルコキシ、トリハロC1−5アルキルまたはニトロである置換フェニルC1−5アルキルであり、あるいはR160は、C1−5アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニル置換基がハロゲン、C1−5アルコキシ、トリハロC1−5アルキルまたはニトロである置換フェノキシカルボニルであり;
R161はC1−10アルキル、置換基がハロゲン、トリハロC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、カルボキシ、C1−5アルコキシカルボニル、アミノ、C1−5アルキルアミノ、ジC1−5アルキルアミノ、ジC1−5アルキルアミノC1−5アルキルアミノ、C1−5アルキルアミノC1−5アルキルアミノまたは1以上の環原子が窒素、酸素または硫黄である4−8個の環原子を含む複素環である置換C1−10アルキルであり、ここで、該複素環はC1−5アルキルで置換されていても良く;あるいはR161は、フェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基は、1以上のC1−5アルキル、ハロゲン、C1−5アルコキシ、トリハロC1−5アルキルまたはニトロである)であり、あるいはR161は1以上の原子が窒素、酸素、または硫黄である5−7個の環原子を有するヘテロアリール、1以上の5−7員芳香環が該へテロアリールに縮合している縮合ヘテロアリールであり;あるいは
R161は、R163およびR164が水素およびC1−5アルキルから独立して選択されるNR163R164であり、あるいは、R163およびR164は記載の窒素と一緒になって、1以上の環原子が窒素、硫黄または酸素である5−7環原子の、C1−5アルキルで置換されていても良いヘテロアリール環を形成し;
R162は水素、C1−5アルキル、ニトロ、アミノおよびハロゲンである]。
(00092)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,040,320号に記載されている、2−置換イミダゾールを含む。かかる2−置換イミダゾールは、下記の式XXXIIで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
[式中:
R164はフェニル、5−6環原子を含むヘテロアリール、または置換フェニルであり;
ここで、該置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択され;
R165はフェニル、5−6環原子を含むヘテロアリール、置換へテロアリール;(ここで、該置換基はC1−5アルキルおよびハロゲンからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、あるいは置換フェニルであり、
ここで該置換基は、C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなるグループのメンバーの1以上から独立して選択され;
R166は水素、SEM、C1−5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニル、アリールC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、C1−5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、アリールオキシカルボニルC1−5アルキル、ヘテロアリールC1−5アルキル(該へテロアリールは5−6環原子を含む)、あるいは、置換アリールC1−5アルキルであり、ここで、該アリール置換基は、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1−5アルキルアミノおよびジC1−5アルキルアミノからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択され;
R167は(A11)n−(CH165)q-X24であり、ここで:
A11は硫黄またはカルボニルであり;
nは0または1であり;
qは0−9であり;
X24は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、C1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールC1−5アルキル、アミノ、C1−5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルチオ、C1−5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換スルホンアミド(ここで、スルホニル置換基は、C1−5アルキル、フェニル、araC1−5アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなるグループから選択される)、置換ビニル(ここで、置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換エチニル(ここで、置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換C1−5アルキル(ここで、置換基は、1以上のC1−5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノからなるグループから選択される)、置換フェニル(ここで、フェニル置換基は、C1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換フェノキシ(ここで、フェニル置換基は、C1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換C1−5アルコキシ(ここで、アルキル置換基は、フタルイミドおよびアミノからなるグループから選択される)、置換アリールC1−5アルキル(ここで、アルキル置換基はヒドロキシルである)、置換アリールC1−5アルキル(ここで、フェニル置換基は、C1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換アミド(ここで、カルボニル置換基は、C1−5アルキル、フェニル、アリールC1−5アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなるグループから選択される)、置換フェニルカルボニル(ここで、フェニル置換基は、C1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換C1−5アルキルチオ(ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなるグループから選択される)、置換C1−5アルキルスルホニル(ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなるグループから選択される)、置換フェニルスルホニル(ここで、フェニル置換基は、臭素、フッ素、塩素、C1−5アルコキシおよびトリフルオロメチルからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)からなるグループから選択される、
但し:
A11が硫黄であり、かつX24が水素、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル以外である場合、qは1以上でなくてはならず;
A11が硫黄であり、かつqが1である場合、X24はC1−2アルキルであることはできず;
A11がカルボニルであり、かつqが0である場合、X24はビニル、エチニル、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであることはできず;
A11がカルボニルであり、qが0であり、かつX24がHである場合、R166はSEM(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)ではなく;
nが0であり、かつqが0である場合、X24は水素であることはできない]。
(00093)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,083,969号に記載されている1,3−および2,3−ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾールを含む。かかる1、3−および2,3−ジアリールピラゾール化合物は下記の式XXXIIIおよびXXXIVで示される一般式およびその薬学的許容される塩、エステルおよびプロドラッグ形を有する:
R164はフェニル、5−6環原子を含むヘテロアリール、または置換フェニルであり;
ここで、該置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択され;
R165はフェニル、5−6環原子を含むヘテロアリール、置換へテロアリール;(ここで、該置換基はC1−5アルキルおよびハロゲンからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、あるいは置換フェニルであり、
ここで該置換基は、C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなるグループのメンバーの1以上から独立して選択され;
R166は水素、SEM、C1−5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニル、アリールC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、C1−5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、アリールオキシカルボニルC1−5アルキル、ヘテロアリールC1−5アルキル(該へテロアリールは5−6環原子を含む)、あるいは、置換アリールC1−5アルキルであり、ここで、該アリール置換基は、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1−5アルキルアミノおよびジC1−5アルキルアミノからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択され;
R167は(A11)n−(CH165)q-X24であり、ここで:
A11は硫黄またはカルボニルであり;
nは0または1であり;
qは0−9であり;
X24は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、C1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールC1−5アルキル、アミノ、C1−5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルチオ、C1−5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換スルホンアミド(ここで、スルホニル置換基は、C1−5アルキル、フェニル、araC1−5アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなるグループから選択される)、置換ビニル(ここで、置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換エチニル(ここで、置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換C1−5アルキル(ここで、置換基は、1以上のC1−5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノからなるグループから選択される)、置換フェニル(ここで、フェニル置換基は、C1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換フェノキシ(ここで、フェニル置換基は、C1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換C1−5アルコキシ(ここで、アルキル置換基は、フタルイミドおよびアミノからなるグループから選択される)、置換アリールC1−5アルキル(ここで、アルキル置換基はヒドロキシルである)、置換アリールC1−5アルキル(ここで、フェニル置換基は、C1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換アミド(ここで、カルボニル置換基は、C1−5アルキル、フェニル、アリールC1−5アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなるグループから選択される)、置換フェニルカルボニル(ここで、フェニル置換基は、C1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)、置換C1−5アルキルチオ(ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなるグループから選択される)、置換C1−5アルキルスルホニル(ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなるグループから選択される)、置換フェニルスルホニル(ここで、フェニル置換基は、臭素、フッ素、塩素、C1−5アルコキシおよびトリフルオロメチルからなるグループの1以上のメンバーから独立して選択される)からなるグループから選択される、
但し:
A11が硫黄であり、かつX24が水素、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル以外である場合、qは1以上でなくてはならず;
A11が硫黄であり、かつqが1である場合、X24はC1−2アルキルであることはできず;
A11がカルボニルであり、かつqが0である場合、X24はビニル、エチニル、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであることはできず;
A11がカルボニルであり、qが0であり、かつX24がHである場合、R166はSEM(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)ではなく;
nが0であり、かつqが0である場合、X24は水素であることはできない]。
(00093)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,083,969号に記載されている1,3−および2,3−ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾールを含む。かかる1、3−および2,3−ジアリールピラゾール化合物は下記の式XXXIIIおよびXXXIVで示される一般式およびその薬学的許容される塩、エステルおよびプロドラッグ形を有する:
[式中:
R168およびR169は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、-S(C1−C6)アルキル、-SO(C1−C6)アルキルおよび-SO2(C1−C6)アルキルからなるグループから独立して選択され;そして縮合部分Mは式:
R168およびR169は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、-S(C1−C6)アルキル、-SO(C1−C6)アルキルおよび-SO2(C1−C6)アルキルからなるグループから独立して選択され;そして縮合部分Mは式:
(式中:
R170は水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルからなるグループから選択され;
あるいは、R170およびR171は、一緒になって、-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH.dbd.および-O-からなるグループから選択される部分を形成し;
R171およびR172は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、=NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3、=CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、ジ(C1−C6)アルキルおよびジ(C1−C6)アルコキシからなるグループから独立して選択され;
R173は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび、置換されていても良いカルボキシフェニル(ここで、カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1 −C6)アルコキシからなるグループから選択される)からなるグループから選択され;
あるいは、R172およびR173は、一緒になって、-O-および
R170は水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルからなるグループから選択され;
あるいは、R170およびR171は、一緒になって、-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH.dbd.および-O-からなるグループから選択される部分を形成し;
R171およびR172は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、=NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3、=CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、ジ(C1−C6)アルキルおよびジ(C1−C6)アルコキシからなるグループから独立して選択され;
R173は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび、置換されていても良いカルボキシフェニル(ここで、カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1 −C6)アルコキシからなるグループから選択される)からなるグループから選択され;
あるいは、R172およびR173は、一緒になって、-O-および
からなるグループから選択される部分を形成し;
R174は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3および(C1−C6)アルキルからなるグループから選択され;そして
R175は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1−C6)アルキル、-CONH2および-SO2 CH3からなるグループから選択される、
但し、Mがシクロヘキシル基である場合、R170からR173は全てが水素であってはならない)
を有する、置換されていても良いシクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなるグループから選択されるグループである]。
(00094)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,306,890号に記載されている、インドールアルカノールおよびインドールアルキルアミドから誘導される新規アミドから誘導されるエステルを含む。かかる化合物は、下記の式XXXVで示される一般式を有する:
R174は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3および(C1−C6)アルキルからなるグループから選択され;そして
R175は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1−C6)アルキル、-CONH2および-SO2 CH3からなるグループから選択される、
但し、Mがシクロヘキシル基である場合、R170からR173は全てが水素であってはならない)
を有する、置換されていても良いシクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなるグループから選択されるグループである]。
(00094)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,306,890号に記載されている、インドールアルカノールおよびインドールアルキルアミドから誘導される新規アミドから誘導されるエステルを含む。かかる化合物は、下記の式XXXVで示される一般式を有する:
[式中:
R176は、C1−C6アルキル、C1−C6分枝鎖アルキル、C4−C8シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、分枝鎖C1−C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換C4−C8 アリール、一級、二級または三級C1−C6アルキルアミノ、一級、二級または三級分枝鎖C1−C6アルキルアミノ、一級、二級または三級C4−C8アリールアミノ、C1−C6アルキルカルボン酸、分枝鎖C1−C6アルキルカルボン酸、C1−C6アルキルエステル、分枝鎖C1−C6アルキルエステル、C4−C8アリール、C4−C8アリールカルボン酸、C4−C8アリールエステル、C4−C8アリール置換C1−C6アルキル、C4−C8複素環アルキルまたはアリール(環中にO、NまたはSを含む)、アルキル−置換またはアリール−置換C4−C8ヘテロ環アルキルまたはアリール(環中にO、NまたはSを含む)またはそのハロ置換体(ここで、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである)であり;
R177はC1−C6アルキル、C1−C6分枝鎖アルキル、C4−C8シクロアルキル、C4−C8アリール、C4−C8アリール置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6分枝鎖アルコキシ、C4−C8アリールオキシ、またはそのハロ置換体であるか、あるいは、R177は、ハロがクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであるハロであり;
R178は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6分枝鎖アルキルであり;
R179はC1−C6アルキル、C4−C8アロイル、C4−C8アリール、C4−C8ヘテロ環アルキルまたはアリール(環中にO、NまたはSを含む)、C4−C8アリール−置換C1−C6アルキル、アルキル−置換またはアリール−置換C4−C8ヘテロ環アルキルまたはアリール(環中にO、NまたはSを含む)、アルキル−置換C4−C8アロイル、またはアルキル置換C4−C8アリール、あるいはそのハロ置換体(ハロはクロロ、ブロモまたはヨードである)であり;
nは1、2、3、または4であり;そして
X25はO、NH、またはN-R180である(ここで、R180はC1−C6アルキルまたはC1−C6分枝鎖アルキルである)]。
(00095)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,307,047号に記載されている、ピリダジノン化合物を含む。かかるピリダジノン化合物は、下記の式XXXVIに示される式またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む:
R176は、C1−C6アルキル、C1−C6分枝鎖アルキル、C4−C8シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、分枝鎖C1−C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換C4−C8 アリール、一級、二級または三級C1−C6アルキルアミノ、一級、二級または三級分枝鎖C1−C6アルキルアミノ、一級、二級または三級C4−C8アリールアミノ、C1−C6アルキルカルボン酸、分枝鎖C1−C6アルキルカルボン酸、C1−C6アルキルエステル、分枝鎖C1−C6アルキルエステル、C4−C8アリール、C4−C8アリールカルボン酸、C4−C8アリールエステル、C4−C8アリール置換C1−C6アルキル、C4−C8複素環アルキルまたはアリール(環中にO、NまたはSを含む)、アルキル−置換またはアリール−置換C4−C8ヘテロ環アルキルまたはアリール(環中にO、NまたはSを含む)またはそのハロ置換体(ここで、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである)であり;
R177はC1−C6アルキル、C1−C6分枝鎖アルキル、C4−C8シクロアルキル、C4−C8アリール、C4−C8アリール置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6分枝鎖アルコキシ、C4−C8アリールオキシ、またはそのハロ置換体であるか、あるいは、R177は、ハロがクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであるハロであり;
R178は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6分枝鎖アルキルであり;
R179はC1−C6アルキル、C4−C8アロイル、C4−C8アリール、C4−C8ヘテロ環アルキルまたはアリール(環中にO、NまたはSを含む)、C4−C8アリール−置換C1−C6アルキル、アルキル−置換またはアリール−置換C4−C8ヘテロ環アルキルまたはアリール(環中にO、NまたはSを含む)、アルキル−置換C4−C8アロイル、またはアルキル置換C4−C8アリール、あるいはそのハロ置換体(ハロはクロロ、ブロモまたはヨードである)であり;
nは1、2、3、または4であり;そして
X25はO、NH、またはN-R180である(ここで、R180はC1−C6アルキルまたはC1−C6分枝鎖アルキルである)]。
(00095)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,307,047号に記載されている、ピリダジノン化合物を含む。かかるピリダジノン化合物は、下記の式XXXVIに示される式またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む:
[式中:
X26は、O、S、-NR185、-NORa、および-NNRbRcからなるグループから選択され;
R185は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環式、およびヘテロ環式アルキルからなるグループから選択され;
Ra、Rb、およびRcは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなるグループから独立して選択され;
R181は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、複素環式アルコキシ、複素環式アルキル、複素環式オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、-R187R188、-(CH2)nC≡CR188、-(CH2)n[CH(CX26’ 3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26'2)m(CH2)pR188、および-(CH2)n(CHX26')m(CH2)mR188からなるグループから選択され;
R186は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから選択され;
R187は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレンおよびハロ置換アルキレンからなるグループから選択され;
R188は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから選択され;
RdおよびReは、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから独立して選択され;
X26'はハロゲンであり;
mは0−5の整数であり;
nは0−10の整数であり;そして
pは0−10の整数であり;そして
R182、R183、およびR184は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Y8、およびZ14からなるグループから独立して選択され;
但し、R182、R183、またはR184の1つはZ14でなければならず、さらには、R182、R183、またはR184の1つのみがZ14でなければならず;
Z14は:
X26は、O、S、-NR185、-NORa、および-NNRbRcからなるグループから選択され;
R185は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環式、およびヘテロ環式アルキルからなるグループから選択され;
Ra、Rb、およびRcは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなるグループから独立して選択され;
R181は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、複素環式アルコキシ、複素環式アルキル、複素環式オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、-R187R188、-(CH2)nC≡CR188、-(CH2)n[CH(CX26’ 3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26'2)m(CH2)pR188、および-(CH2)n(CHX26')m(CH2)mR188からなるグループから選択され;
R186は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから選択され;
R187は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレンおよびハロ置換アルキレンからなるグループから選択され;
R188は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから選択され;
RdおよびReは、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから独立して選択され;
X26'はハロゲンであり;
mは0−5の整数であり;
nは0−10の整数であり;そして
pは0−10の整数であり;そして
R182、R183、およびR184は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Y8、およびZ14からなるグループから独立して選択され;
但し、R182、R183、またはR184の1つはZ14でなければならず、さらには、R182、R183、またはR184の1つのみがZ14でなければならず;
Z14は:
(式中、X27は、S(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)、およびP(O)(NR193R194)からなるグループから選択される)からなるグループから選択され;
X28は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンからなるグループから選択され;
R190は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、-NHNH2、および-NCHN(R191)R192からなるグループから選択され;
R191、R192、R193、およびR194は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなるグループから独立して選択され、あるいは、R193およびR194は、それらと結合している窒素と一緒になって、O、S、およびNR188からなるグループから選択される1または2個のヘテロ原子を含む3−6員環を形成することができ;
Y8は、OR195、-SR195、-C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、-NC(R197)R195、および-N(R197)R195からなるグループから選択され;
R195は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、およびNR199R200からなるグループから選択され;そして
R197、R198、R199、およびR200は水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから独立して選択される]。
(00096)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,004,948号に記載されている、ベンゾスルホンアミド誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミド誘導体は、下記の式XXXVIIに示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
X28は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンからなるグループから選択され;
R190は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、-NHNH2、および-NCHN(R191)R192からなるグループから選択され;
R191、R192、R193、およびR194は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなるグループから独立して選択され、あるいは、R193およびR194は、それらと結合している窒素と一緒になって、O、S、およびNR188からなるグループから選択される1または2個のヘテロ原子を含む3−6員環を形成することができ;
Y8は、OR195、-SR195、-C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、-NC(R197)R195、および-N(R197)R195からなるグループから選択され;
R195は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、およびNR199R200からなるグループから選択され;そして
R197、R198、R199、およびR200は水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから独立して選択される]。
(00096)本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第6,004,948号に記載されている、ベンゾスルホンアミド誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミド誘導体は、下記の式XXXVIIに示される式およびその薬学的に許容される塩を有する:
[式中:
A12は、酸素、硫黄またはNHを意味し;
R201は、所望によりハロゲン、アルキル、CF3またはアルコキシによりモノ−またはポリ置換された、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味し;
D5は、式XXXVIIIまたはXXXIXの基:
A12は、酸素、硫黄またはNHを意味し;
R201は、所望によりハロゲン、アルキル、CF3またはアルコキシによりモノ−またはポリ置換された、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味し;
D5は、式XXXVIIIまたはXXXIXの基:
を意味し;
R202およびR203は、水素、所望によりポリフッ素化されたアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基あるいは(CH2)n-X29基をそれぞれが独立して示し;あるいは
R202およびR203は、N原子と一緒になって、1以上のヘテロ原子N、O、またはSを有する、3−7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の複素環を意味し、これは、所望により、オキソ、アルキル、アルキルアリール,またはアリール基または(CH2)n-X29基により置換されていても良く、R202'は水素、所望によりポリフッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリール、またはヘテロアリール基,あるいは(CH2)n-X29基を意味し、ここで:
X29は、ハロゲン、NO2、-OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204OR205、-CONR204R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、-NHS(O)2R204を意味し;Z15は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N=CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH=CH-、>N-R203、>C=O、>S(O)mであり;
R204およびR205はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールであり;
nは、0−6の整数であり;
R206は、所望により、ハロゲンまたはアルコキシによりモノ−またはポリ置換されていても良い、直鎖または分枝鎖のC1−4−アルキル基であり、あるいはR206はCF3を意味し;そして
mは0−2の整数を意味する;
但し、R206がCF3を示す場合、A12はOを表さない]。
(00097)本主題の方法および組成物に有用なCox−2選択的阻害剤は、米国特許第6,169,188号、第6,020,343号、第5,981,576号((メチルスルホニル)フェニルフラノン);米国特許第6,222,048号(ジアリール−2−(5H)−フラノン);米国特許第6,057,319号(3,4−ジアリール−2−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロフラン);米国特許第6,046,236号(炭素環式スルホンアミド);米国特許第6,002,014号および第5,945,539号(オキサゾール誘導体);および米国特許第6,359,182号(C−ニトロソ化合物)に記載されている化合物を含むことができる。
(00098)本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤が、薬学的に許容される限り、いずれの原料を用いても供給できる。シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、自然源から分離精製することができるし、あるいは合成することもできる。シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、医薬品における使用のための取引における通常の質と純度のものでなければならない。
(00099)本発明のもう1つの構成成分は、風邪および咳止め薬である。風邪および咳止め薬は、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤とは異なることが好ましい。一般的に言って、風邪および咳止め薬は、風邪、インフルエンザ、または花粉症による咳および他の症状を軽減するために使用することができる。一般的に、風邪または咳の同一または異なる症状に対して活性を有する2以上の成分を、組み合わせで、一緒に用いることができる。本明細書において、”風邪および咳止め薬”は、風邪および咳に通常伴う、少なくとも1つの症状の予防、治療または改善に用いられているか、あるいは有用であると示されている、いずれの元素、化合物または物質をも含むことにする。風邪および咳止め薬の一般的なカテゴリーの例は、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤、去痰薬、鎮痛剤、抗コリン剤および抗ウイルス剤を含む。本明細書において、特記しない限り、いずれの風邪および咳止め薬を言う場合でも、その物質の薬学的に許容される全ての塩およびプロドラッグもまた含まれると解釈されなければならない。
(000100)抗ヒスタミン剤は、花粉症および他のタイプのアレルギー症状を軽減または予防するために用いられる。この薬剤はまた、くしゃみおよび鼻水などの、風邪の一部の症状を軽減するのに役立つ。この薬剤は、身体により産生されるヒスタミンの作用を予防することにより、効果を発揮する。抗ヒスタミン剤の例には、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、プロメタジン、トリプロリジン、ロラタジン、およびセチリジンがある。
(000101)エフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリンなどの充血除去剤は、血管狭窄を引き起こす。これにより、鼻づまりが解消される。
(000102)鎮咳剤は、咳の軽減に役立つ。鎮咳剤の例は、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドンおよびヒドロモルホンなどの麻薬性鎮咳剤、あるいはカルベタペンタン、カラミフェンまたはデキストロメトルファンなどの非麻薬性鎮咳剤を含む。鎮咳剤は、脳内の咳中枢に直接作用すると考えられている。
(000103)グアイフェネシンなどの去痰薬は、肺における粘液(痰)を緩和することにより作用すると考えられている。去痰薬として添加される他の成分の例は、塩化アンモニウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化グリセロール、トコン、グアヤコールスルホン酸カリウム、ヨウ化カリウム、およびクエン酸ナトリウムを含む。
(000104)アセトアミノフェン、アスピリン、ならびにサリチルアミドおよびサリチル酸ナトリウムといった他のサリチラートなどの鎮痛剤は、風邪に伴っておきる疼痛を緩和させるために用いられる。
(000105)ホマトロピンなどの抗コリン剤は、鼻および肺における乾燥効果に役立つことができる。
(000106)抗ウイルス剤は、風邪に関連する、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、帯状疱疹、エンテロウイルス、水痘およびライノウイルスなどのウイルスの生物活性を、特異的にあるいは一般的に調節する。抗ウイルス剤の例は、ザナミビルおよびオセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤;ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビルおよびガンシクロビルなどのヘルペスウイルス治療剤;インターフェロン;インターフェロン-誘導物質;およびジピリダモール;ICI130,685;インプルシン;およびプレコナリル(VP−63843;3−[3,5−ジメチル−4[[3−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)プロピル]オリ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾ−ル;バイロファーマ・アンド・サノフィ−サンタラボ製のPICOVIR(登録商標)という商品名で市販)などの新規抗ウイルス剤を含む。
(000107)Cox−2選択的阻害剤および少なくとも1つの風邪および咳止め薬の主題組成物と共に、他の成分も使用できる。例えば、カフェイン、クエン酸カリウム、アスコルビン酸およびクエン酸などの成分は、充填剤、色素、結合剤、吸着剤、界面活性剤などの物質と同様に、組み合わせに添加できる。
(000108)本発明の1つの実施態様は、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに1以上の風邪および咳止め薬を含む組成物である。前述のCox-2選択的阻害剤のいずれか1つ、あるいはそのいずれかの組み合わせが組成物に使用できる。同様に、風邪および咳止め薬は、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、抗ウイルス剤、またはその2以上の混合物から選択できる。
(000109)1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は抗ヒスタミン剤を含む。抗ヒスタミン剤は、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、およびそれらの混合物からなるグループから選択されることが好ましい。
(000110)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は鎮咳剤を含む。好ましい実施態様において、鎮咳剤はコデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、クロルフェジアノール、ノスカルピンおよびそれらの混合物からなるグループから選択される。
(000111)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は鎮痛剤を含む。好ましい実施態様において、鎮痛剤はアセトアミノフェン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、シクロプロフェン、デトプロフェン、ケトロラック、エトドラクおよびそれらの混合物からなるグループから選択される。
(000112)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は去痰薬を含む。好ましい実施態様において、去痰薬はグアイフェネシン、グアヤコール酸グリセリル、テルピン水和物、塩化アンモニウム、N−アセチルエステイン、ブロムヘキシン、アンブロキソール、ドミオドール、3−ヨード−1,2−プロパンジオール、およびそれらの混合物を含む。
(000113)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は充血除去剤を含む。好ましい実施態様において、充血除去剤はエフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、およびそれらの混合物からなるグループから選択される。
(000114)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は抗コリン剤を含む。好ましい実施態様において、抗コリン剤はホマトロピンを含む。
(000115)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は抗ウイルス剤を含む。好ましい実施態様において、抗ウイルス剤はノイラミニダーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス治療剤、インターフェロンまたはインターフェロン誘導物質を含む。さらに好ましい実施態様において、抗ウイルス剤はジピリダモール、ICI130,685、インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル(aciclovir またはacyclovir)、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、またはこれらの2以上の化合物を含む。
(000116)本発明のもう1つの実施態様は、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに2以上の異なるタイプの風邪および咳止め薬を含む組成物である。Cox−2選択的阻害剤は、前述のいずれか1つ、あるいはいずれかの組み合わせのCox-2選択的阻害剤であることができる。2以上の異なるタイプの風邪および咳止め薬は、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、または抗ウイルス剤の2以上のいずれかの組み合わせから選択することができる。本発明の好ましい実施態様は、表3に示す2以上の風邪および咳止め薬のいずれかの組み合わせと組み合わせたシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤を含む。
(000117)
R202およびR203は、水素、所望によりポリフッ素化されたアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基あるいは(CH2)n-X29基をそれぞれが独立して示し;あるいは
R202およびR203は、N原子と一緒になって、1以上のヘテロ原子N、O、またはSを有する、3−7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の複素環を意味し、これは、所望により、オキソ、アルキル、アルキルアリール,またはアリール基または(CH2)n-X29基により置換されていても良く、R202'は水素、所望によりポリフッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリール、またはヘテロアリール基,あるいは(CH2)n-X29基を意味し、ここで:
X29は、ハロゲン、NO2、-OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204OR205、-CONR204R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、-NHS(O)2R204を意味し;Z15は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N=CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH=CH-、>N-R203、>C=O、>S(O)mであり;
R204およびR205はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールであり;
nは、0−6の整数であり;
R206は、所望により、ハロゲンまたはアルコキシによりモノ−またはポリ置換されていても良い、直鎖または分枝鎖のC1−4−アルキル基であり、あるいはR206はCF3を意味し;そして
mは0−2の整数を意味する;
但し、R206がCF3を示す場合、A12はOを表さない]。
(00097)本主題の方法および組成物に有用なCox−2選択的阻害剤は、米国特許第6,169,188号、第6,020,343号、第5,981,576号((メチルスルホニル)フェニルフラノン);米国特許第6,222,048号(ジアリール−2−(5H)−フラノン);米国特許第6,057,319号(3,4−ジアリール−2−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロフラン);米国特許第6,046,236号(炭素環式スルホンアミド);米国特許第6,002,014号および第5,945,539号(オキサゾール誘導体);および米国特許第6,359,182号(C−ニトロソ化合物)に記載されている化合物を含むことができる。
(00098)本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤が、薬学的に許容される限り、いずれの原料を用いても供給できる。シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、自然源から分離精製することができるし、あるいは合成することもできる。シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤は、医薬品における使用のための取引における通常の質と純度のものでなければならない。
(00099)本発明のもう1つの構成成分は、風邪および咳止め薬である。風邪および咳止め薬は、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤とは異なることが好ましい。一般的に言って、風邪および咳止め薬は、風邪、インフルエンザ、または花粉症による咳および他の症状を軽減するために使用することができる。一般的に、風邪または咳の同一または異なる症状に対して活性を有する2以上の成分を、組み合わせで、一緒に用いることができる。本明細書において、”風邪および咳止め薬”は、風邪および咳に通常伴う、少なくとも1つの症状の予防、治療または改善に用いられているか、あるいは有用であると示されている、いずれの元素、化合物または物質をも含むことにする。風邪および咳止め薬の一般的なカテゴリーの例は、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤、去痰薬、鎮痛剤、抗コリン剤および抗ウイルス剤を含む。本明細書において、特記しない限り、いずれの風邪および咳止め薬を言う場合でも、その物質の薬学的に許容される全ての塩およびプロドラッグもまた含まれると解釈されなければならない。
(000100)抗ヒスタミン剤は、花粉症および他のタイプのアレルギー症状を軽減または予防するために用いられる。この薬剤はまた、くしゃみおよび鼻水などの、風邪の一部の症状を軽減するのに役立つ。この薬剤は、身体により産生されるヒスタミンの作用を予防することにより、効果を発揮する。抗ヒスタミン剤の例には、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、プロメタジン、トリプロリジン、ロラタジン、およびセチリジンがある。
(000101)エフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリンなどの充血除去剤は、血管狭窄を引き起こす。これにより、鼻づまりが解消される。
(000102)鎮咳剤は、咳の軽減に役立つ。鎮咳剤の例は、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドンおよびヒドロモルホンなどの麻薬性鎮咳剤、あるいはカルベタペンタン、カラミフェンまたはデキストロメトルファンなどの非麻薬性鎮咳剤を含む。鎮咳剤は、脳内の咳中枢に直接作用すると考えられている。
(000103)グアイフェネシンなどの去痰薬は、肺における粘液(痰)を緩和することにより作用すると考えられている。去痰薬として添加される他の成分の例は、塩化アンモニウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化グリセロール、トコン、グアヤコールスルホン酸カリウム、ヨウ化カリウム、およびクエン酸ナトリウムを含む。
(000104)アセトアミノフェン、アスピリン、ならびにサリチルアミドおよびサリチル酸ナトリウムといった他のサリチラートなどの鎮痛剤は、風邪に伴っておきる疼痛を緩和させるために用いられる。
(000105)ホマトロピンなどの抗コリン剤は、鼻および肺における乾燥効果に役立つことができる。
(000106)抗ウイルス剤は、風邪に関連する、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、帯状疱疹、エンテロウイルス、水痘およびライノウイルスなどのウイルスの生物活性を、特異的にあるいは一般的に調節する。抗ウイルス剤の例は、ザナミビルおよびオセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤;ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビルおよびガンシクロビルなどのヘルペスウイルス治療剤;インターフェロン;インターフェロン-誘導物質;およびジピリダモール;ICI130,685;インプルシン;およびプレコナリル(VP−63843;3−[3,5−ジメチル−4[[3−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)プロピル]オリ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾ−ル;バイロファーマ・アンド・サノフィ−サンタラボ製のPICOVIR(登録商標)という商品名で市販)などの新規抗ウイルス剤を含む。
(000107)Cox−2選択的阻害剤および少なくとも1つの風邪および咳止め薬の主題組成物と共に、他の成分も使用できる。例えば、カフェイン、クエン酸カリウム、アスコルビン酸およびクエン酸などの成分は、充填剤、色素、結合剤、吸着剤、界面活性剤などの物質と同様に、組み合わせに添加できる。
(000108)本発明の1つの実施態様は、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに1以上の風邪および咳止め薬を含む組成物である。前述のCox-2選択的阻害剤のいずれか1つ、あるいはそのいずれかの組み合わせが組成物に使用できる。同様に、風邪および咳止め薬は、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、抗ウイルス剤、またはその2以上の混合物から選択できる。
(000109)1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は抗ヒスタミン剤を含む。抗ヒスタミン剤は、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、およびそれらの混合物からなるグループから選択されることが好ましい。
(000110)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は鎮咳剤を含む。好ましい実施態様において、鎮咳剤はコデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、クロルフェジアノール、ノスカルピンおよびそれらの混合物からなるグループから選択される。
(000111)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は鎮痛剤を含む。好ましい実施態様において、鎮痛剤はアセトアミノフェン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、シクロプロフェン、デトプロフェン、ケトロラック、エトドラクおよびそれらの混合物からなるグループから選択される。
(000112)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は去痰薬を含む。好ましい実施態様において、去痰薬はグアイフェネシン、グアヤコール酸グリセリル、テルピン水和物、塩化アンモニウム、N−アセチルエステイン、ブロムヘキシン、アンブロキソール、ドミオドール、3−ヨード−1,2−プロパンジオール、およびそれらの混合物を含む。
(000113)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は充血除去剤を含む。好ましい実施態様において、充血除去剤はエフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、およびそれらの混合物からなるグループから選択される。
(000114)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は抗コリン剤を含む。好ましい実施態様において、抗コリン剤はホマトロピンを含む。
(000115)もう1つの実施態様において、風邪および咳止め薬は抗ウイルス剤を含む。好ましい実施態様において、抗ウイルス剤はノイラミニダーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス治療剤、インターフェロンまたはインターフェロン誘導物質を含む。さらに好ましい実施態様において、抗ウイルス剤はジピリダモール、ICI130,685、インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル(aciclovir またはacyclovir)、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、またはこれらの2以上の化合物を含む。
(000116)本発明のもう1つの実施態様は、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに2以上の異なるタイプの風邪および咳止め薬を含む組成物である。Cox−2選択的阻害剤は、前述のいずれか1つ、あるいはいずれかの組み合わせのCox-2選択的阻害剤であることができる。2以上の異なるタイプの風邪および咳止め薬は、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、または抗ウイルス剤の2以上のいずれかの組み合わせから選択することができる。本発明の好ましい実施態様は、表3に示す2以上の風邪および咳止め薬のいずれかの組み合わせと組み合わせたシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤を含む。
(000117)
(000118)本方法の実施態様において、風邪および/または咳の予防、治療または改善の必要のある被験者は、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグおよび1以上の風邪および咳止め薬を該被験者に投与することにより治療される。1つの実施態様において、風邪および咳止め薬の量とCox−2選択的阻害剤の量が、一緒になって、有効量の組み合わせを構成するために十分な組み合わせの投与量または量を提供する、ある量の風邪および咳止め薬ならびにある量のCox−2選択的阻害剤で被験者が治療される。該有効量は、治療的有効量であることができ、そして、風邪および咳の予防、治療または改善のための有効量である、ある量であることができる。
(000119)本明細書においては、”有効量”は、公知の技術および類似の環境下において得られる観察結果を用いて、当該技術分野の人間により容易に決定される、患者に投与される投与量または有効量および被験者への投与頻度を意味する。患者に投与する投与量または有効量および被験者への投与頻度は、公知の技術および類似の環境下において得られる観察結果を用いて、当該技術分野の人間により容易に決定される。有効量または投与量の決定において、使用する化合物の作用の有効性および持続時間;性別、年齢、体重、一般的健康状態および治療される患者のそれぞれの感応性ならびに他の関連する環境などと共に患者の性質および重篤度を非限定的に含む、いくつかの要素が担当の診断医により考慮される。
(000120)”治療的に有効な”という用語は、代替療法に一般的に伴う副作用を避けながら、疾患を予防する、または重篤度を改善する薬物の能力を意味する。”治療的に有効な”と言う用語は、”治療、予防,または抑制に有効な”という用語と等しいと理解されるべきであり、代替療法に一般的に伴う副作用を避けながら、各薬剤単独の治療以上に精神または神経疾患およびその発生頻度における改善の目的を達成する併用療法に使用するための各薬剤の量を限定することを、共に意図している。
(000121)また、Goodman & Goldmanの The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711. を手引きとして投与量を決定できることを当業者は理解するであろう。さらに、表3に記載されている市販の風邪および咳止め薬のそれぞれに関して、インターネットによって、あるいは製造業者または流通業者から、詳細な処方情報が入手できる。
(000122)本方法において、使用される風邪および咳止め薬の量は、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤と共に投与される場合、組み合わせの有効量を構成するために十分な量を言う。風邪および咳止め薬の投与量およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤の投与量が、組み合わせの治療的有効量を構成することが好ましい。
(000123)異なる風邪および咳止め薬は、異なるレベルの効力を有し、推奨投与量レベルは著しく異なることがよく知られている。市販の風邪および咳止め薬の推奨投与量レベルは、前述のように、流通業者により公表されている処方情報において見出すことができる。
(000124)投与の頻度は、風邪および咳止め薬の半減期に依存する。風邪および咳止め薬が短い半減期(例えば、約2から10時間)を有する場合、1日に1回以上の投与を必要とする。あるいはまた、風邪および咳止め薬が長い半減期(例えば、約2から15日)を有する場合、1日に1回、週に1回、あるいは極端な場合1または2ヶ月に1回、投与を必要とするに過ぎない。好ましい投与速度は、1日に1回、被験者に前述の投与量を投与することである。
(000125)投与速度の算出および記載において、本明細書に記載されている全ての投与量は、投与速度とは関係なく、1日あたりの平均量を基準にして算出する。例えば、2日に1回、100mg量の成分を1つ摂取する場合、50mg/日の投与速度と表現する。同様に、1日に2度、50mgを摂取する場合の成分の投与速度は、100mg/日の投与速度と表現する。
(000126)本方法の投与速度の算出において、成人のヒトの体重を、70kgと仮定する。
(000127)本主題の方法に用いられるCox-2選択的阻害剤の量は、風邪および咳止め薬と共に投与される場合、組み合わせの有効量を提供するのに十分な、ある量であることができる。好ましくは、かかる量は、組み合わせの治療的有効量を提供するために十分な量であろう。本明細書において、該治療的有効量は、風邪および/または咳の予防、治療または改善に有効な、ある量としても記載できる。
(000128)本方法において、新規治療法に使用されるCox-2選択的阻害剤の量は、好ましくは、被験者の体重1kgあたり、1日あたり、約0.01から約100ミリグラム(mg/日/kg)、さらに好ましくは、約0.1から約50mg/日/kg、よりさらに好ましくは、約1から約20mg/日/kgの範囲にわたる。
(000129)Cox−2選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合、使用量は約0.15から約1.0mg/日/kgの範囲内であることが好ましく、約0.18から約0.4mg/日/kgであることがよりさらに好ましい。
(000130)Cox−2選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合、使用量は約0.5から約5.0mg/日/kgの範囲内であることが好ましく、約0.8から約4mg/日/kgであることがよりさらに好ましい。
(000131)Cox-2選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合、使用量は約1から約10mg/日/kgの範囲内であることが好ましく、約1.4から約8.6mg/日/kgであることがよりさらに好ましく、そして約2から約3mg/日/kgがなお一層好ましい。
(000132)Cox−2選択的阻害剤がパレコキシブナトリウムを含む場合、使用量は約0.1から約3mg/日/kgの範囲内であることが好ましく、約0.3から約1mg/日/kgであることがよりさらに好ましい。
(000133)風邪および咳止め薬およびCox−2選択的阻害剤の組み合わせは、本発明の範囲内と考えられる新規組成物の形で提供できる。該治療用組成物中の各構成成分の相対量は、変化することができ、そして前述のようであって良い。前述の風邪および咳止め薬およびCox−2選択的阻害剤は、例えば、単一剤、単一注射剤または単一カプセル剤を用いて、あるいは最大4の、またはそれ以上の単一製剤を用いて、各成分の好ましい量が供給できるような治療用組成物で提供できる。
(000134)薬学的に許容される担体と共に新規組成物が提供される場合、医薬組成物が作成される。本発明の医薬組成物は、風邪および/または咳の予防、治療または改善に適する組成物に関する。該医薬組成物は、薬学的に許容される担体、1以上の風邪および咳止め薬、ならびにシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤を含む。
(000135)薬学的に許容される担体は、生理食塩水、リンゲル液、リン酸溶液または緩衝液、緩衝生理食塩水、および当該技術分野において公知の他の担体を非限定的に含む。医薬組成物は、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、および希釈剤もまた含むことができる。医薬化合物からの副作用をできるだけ抑え、治療が無効にならない範囲まで化合物の効果が無効にされあるいは抑制されないように薬学的に許容される担体および添加剤を選ぶ。
(000136)”薬理学的有効量”という用語は、研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物またはヒトに生物学的あるいは医学的反応を引き出す薬物または薬剤の量を意味する。この量は、治療的有効量であることができる。
(000137)本明細書において、”薬学的に許容される”という用語は、修飾される名詞が、医薬品における使用に適していることを意味する。薬学的に許容されるカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。さらに好ましい金属イオンは、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土塁金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含むが、これに限定されない。イオンの例は、通常の原子価の、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含む。好ましい有機イオンは、プロトン化三級アミンおよび四級アンモニウムカチオンを含み、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインを一部に含む。薬学的に許容される酸の例は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、などを非限定的に含む。
(000138)アルカリ金属およびアルカリ土塁金属イオンを薬学的に許容されるカチオンであるとする前記の記載にもかかわらず、本発明の風邪および咳止め薬は、風邪および咳止め薬の単離された金属塩を含まないものであることが好ましいことを認識すべきである。換言すれば、風邪および咳止め薬が遊離酸形または金属塩形で存在できるものである場合、風邪および咳止め薬の少なくとも一部分が、単離された金属塩形であるよりもむしろ遊離酸形で存在することが好ましい。風邪および咳止め薬が鎮痛剤を含む場合、鎮痛剤が、鎮痛剤の単離された金属塩を含まないことがより好ましい。換言すれば、鎮痛剤の少なくとも一部分が、その金属塩形よりも、遊離酸形で存在することが好ましい。風邪および咳止め薬がアセトアミノフェンを含む場合、アセトアミノフェンが、アセトアミノフェンの単離された金属塩を含まないことがよりさらに好ましい。換言すれば、アセトアミノフェンの少なくとも一部分が、その金属塩形よりもむしろその遊離酸形で存在することが好ましい。
(000139)一部の場合において、特に被験者がアセトアミノフェンにより副作用を受ける場合、本新規方法および組成物は、アセトアミノフェンを含まないことが好ましい。
(000140)本発明の組み合わせは、抗精神病薬およびシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤の異性体および互変異性体ならびに薬学的に許容される塩もまた含む。薬学的に許容される塩の例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メチルスルホン酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、b−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、エナント酸、デカン酸およびガラクツロン酸から製造される。
(000141)本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩基付加塩は、金属イオン塩および有機イオン塩を含む。さらに好ましい金属イオン塩は、適切な、アルカリ金属(グループIa)塩、アルカリ土塁金属(グループIIa)塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含むがこれに限定されない。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから製造できる。好ましい有機塩は、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、(N−メチルグルカミン)およびプロカインを一部に含む、三級アミンおよび四級アンモニウム塩から製造できる。本発明の対応する化合物から、慣用法を用いて、前記の全ての塩を当業者は製造できる。
(000142)本発明の方法および組成物は、風邪および/または咳の予防、抑制、および改善を必要とする被験者において、かかる治療に有用であるが、これに限定されない。例として、本方法および組成物は、鼻水、鼻づまり、肺うっ血、気管支炎、神経炎、神経痛、咽頭痛、疼痛、うずき、炎症、くしゃみ、咳、上気道感染、アレルギー性鼻炎、耳炎、副鼻腔炎、鼻炎、かゆみ眼および涙目など、あるいは前記のいずれか2以上の症状の予防、治療および改善に有用である。
(000143)”処置すること”あるいは”治療すること”という用語は、症状を緩和、一次的または持続的に原因を除去、あるいは症状の発現を予防または抑制することを意味する。”治療”という用語は、風邪および/または咳あるいはこれらの疾患に非限定的に関連する症状の緩和、原因の除去あるいは予防を含む。ヒトの治療に有用であるばかりでなく、これらの組み合わせは、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含む哺乳動物の治療にも有用である。
(000144)治療における”被験者”という用語は、風邪または咳の予防の必要のある、あるいはそれに罹患した被験者を含む。被験者は一般的に動物であり、よりさらに一般的には、哺乳動物である。本明細書において用いる時、”哺乳動物”という用語は、ヒト、家畜および農園動物、動物園、スポーツ、またはペット動物(イヌ、ウマ、ネコ、ウシなど)のことを言う。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
(000145)予防の方法に関しては、被験者はいずれかの動物被験者であり、そして好ましくは、疼痛、風邪および/または咳の予防および/または治療を必要とする被験者である。被験者は、風邪および/または咳のリスクがある、ヒト被験者であることができる。被験者は、遺伝的素因、座りがちな生活様式、食事、障害の原因となる薬剤への暴露、病原体への暴露などに由来するリスクを有するものであることができる。
(000146)主題の医薬組成物は、経腸的および非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当該技術分野に公知の他の投与法を含む。経腸投与は、液剤、錠剤、徐放性カプセル剤、腸溶性カプセル剤、およびシロップ剤を含む。投与されるとき、医薬組成物は体温付近であることができる。
(000147)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤ならびに風邪および咳止め薬の使用の定義において、”併用療法”、”同時投与”、”と共に投与”、または”コセラピー”という用語は、薬物の組み合わせが有益な効果を与える処方計画において、例えば、単一のカプセル剤、またはこれらの活性成分の固定した比率を有する投与デバイス、あるいは、各薬剤の複数の別々のカプセル剤または投与デバイス(別々のカプセル剤または投与デバイスを同時に摂取するか、あるいは組み合わせの各構成薬剤の両方から有益な効果を得るために十分な時間内に摂取することができる)を用いて、各薬剤を順次投与することを含む事を意味し、あるいはまた、これらの薬剤を実質的に同時投与することを含むことを意味する。
(000148)本発明の組み合わせは、風邪および咳止め成分およびシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤成分を、各成分の有効時間内に投与することを含むことができるが、各成分の両方を同時に投与することが好ましく、各成分の両方を一回の投与で投与することがさらに好ましい。
(000149)特に、本発明の組み合わせは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性サスペンジョン、分散粉剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤として経口投与できる。経口投与を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に公知の方法により製造でき、そしてかかる組成物は、薬学的に優れた味の良い製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなるグループから選択される1以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した、薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプンあるいはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤;デンプン、ゼラチンまたはアカシアゴムなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤は、コーティングなしでも良く、あるいは消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間持続する作用を提供するために、公知の方法によりコーティングを施しても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
(000150)経口投与用製剤は、不活性な固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン)と活性成分が混合された硬ゼラチンカプセル剤として提供されても良く、あるいは、活性成分が同様に存在するかあるいは、水またはオイル基材(例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油)と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供されても良い。
(000151)水性サスペンジョンの製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む、水性サスペンジョンを製造することができる。かかる賦形剤は、縣濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアゴム)であり;分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、あるいは、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、あるいはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、あるいは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、あるいは、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンなどの、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物であって良い。
(000152)水性サスペンジョンはまた、1以上の防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル)、1以上の着色剤、1以上の風味剤、または1以上の甘味剤(例えば、ショ糖またはサッカリン)を含むことができる。
(000153)油性サスペンジョンは、ω3脂肪酸、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油)、あるいは鉱油(流動パラフィンなど)の中に活性成分を縣濁化させることにより製剤化できる。油性サスペンジョンは、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの、増粘剤を含むことができる。
(000154)甘味剤(例えば前記のような)、および風味剤を加えて、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加する事により保存することができる。
(000155)水を加えることによる水性サスペンジョンの製造に適する分散性粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、縣濁化剤および1以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤の例には、既に述べた前記のものをあげることができる。追加の賦形剤として、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤を存在させても良い。
(000156)本新規組み合わせを含有するシロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を用いて製剤化できる。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤および風味剤ならびに着色剤を含有することができる。
(000157)主題の組成物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、または輸液技術のいずれかにより、滅菌注射用水性または油性のサスペンジョンの形で、非経口的に投与できる。かかるサスペンジョンは、前記の適切な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤,あるいは他の許容される薬剤を用いて、公知の技術に従って製剤化できる。滅菌注射剤はまた、例えば、1,3−ブタンジオール溶液など、非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液またはサスペンジョンであることができる。使用できる賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液および生理食塩水を含む。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または縣濁化基質として通常用いられる。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含むいずれのブランドの不揮発性油も使用できる。さらに、注射剤の製造において、n−3ポリ不飽和脂肪酸を使用することができる。
(000158)主題の組み合わせはまた、噴霧器のためのエアゾールまたは液剤の形で、吸入により投与でき、あるいは、常温では固体で、直腸温では液体であって、従って直腸内で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合して製造する座剤の形で、直腸内に投与できる。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
(000159)本新規組成物はまた、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、点眼剤、液剤またはサスペンジョンの形で、局所に投与できる。
(000160)1日量は、広い範囲内で変化させることができ、それぞれの特定の場合における個別の必要に応じて調節する。一般的に言って、成人への投与のために、適切な1日量は前述したが、好ましいと特定された制限も都合に応じて超えることができる。1日量は、1回の投与または分割投与で投与できる。
(000161)種々のデリバリーシステムは、例えば、カプセル剤、錠剤、およびゼラチンカプセル剤を含む。
(000162)本発明は、さらに、前述の予防、治療、または抑制の方法の実施における使用に適したキットを含む。1つの実施態様において、本発明の方法を実施するのに十分な量で、前記の1以上の剤形の1以上の風邪および咳止め薬を含んでなる第1の製剤、および前記の1以上のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第2の製剤を該キットは含む。好ましくは、第1の製剤および第2の製剤は、総合して、風邪および/または咳の治療、予防、または改善のための化合物の治療的有効量を含む。
(000163)以下の実施例において、本発明の実施態様を記載する。本請求の範囲内にある他の実施態様は、本明細書または本発明の実施を考慮すれば当業者には明白である。本明細書は、その実施例と共に単に例としてのみ考慮される事を意図したもので、本発明の範囲と精神は、特許請求の範囲とそれに付随する実施例で示される。実施例において、全ての割合は、特記しない限り、重量を基にして示してある。
(000119)本明細書においては、”有効量”は、公知の技術および類似の環境下において得られる観察結果を用いて、当該技術分野の人間により容易に決定される、患者に投与される投与量または有効量および被験者への投与頻度を意味する。患者に投与する投与量または有効量および被験者への投与頻度は、公知の技術および類似の環境下において得られる観察結果を用いて、当該技術分野の人間により容易に決定される。有効量または投与量の決定において、使用する化合物の作用の有効性および持続時間;性別、年齢、体重、一般的健康状態および治療される患者のそれぞれの感応性ならびに他の関連する環境などと共に患者の性質および重篤度を非限定的に含む、いくつかの要素が担当の診断医により考慮される。
(000120)”治療的に有効な”という用語は、代替療法に一般的に伴う副作用を避けながら、疾患を予防する、または重篤度を改善する薬物の能力を意味する。”治療的に有効な”と言う用語は、”治療、予防,または抑制に有効な”という用語と等しいと理解されるべきであり、代替療法に一般的に伴う副作用を避けながら、各薬剤単独の治療以上に精神または神経疾患およびその発生頻度における改善の目的を達成する併用療法に使用するための各薬剤の量を限定することを、共に意図している。
(000121)また、Goodman & Goldmanの The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711. を手引きとして投与量を決定できることを当業者は理解するであろう。さらに、表3に記載されている市販の風邪および咳止め薬のそれぞれに関して、インターネットによって、あるいは製造業者または流通業者から、詳細な処方情報が入手できる。
(000122)本方法において、使用される風邪および咳止め薬の量は、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤と共に投与される場合、組み合わせの有効量を構成するために十分な量を言う。風邪および咳止め薬の投与量およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤の投与量が、組み合わせの治療的有効量を構成することが好ましい。
(000123)異なる風邪および咳止め薬は、異なるレベルの効力を有し、推奨投与量レベルは著しく異なることがよく知られている。市販の風邪および咳止め薬の推奨投与量レベルは、前述のように、流通業者により公表されている処方情報において見出すことができる。
(000124)投与の頻度は、風邪および咳止め薬の半減期に依存する。風邪および咳止め薬が短い半減期(例えば、約2から10時間)を有する場合、1日に1回以上の投与を必要とする。あるいはまた、風邪および咳止め薬が長い半減期(例えば、約2から15日)を有する場合、1日に1回、週に1回、あるいは極端な場合1または2ヶ月に1回、投与を必要とするに過ぎない。好ましい投与速度は、1日に1回、被験者に前述の投与量を投与することである。
(000125)投与速度の算出および記載において、本明細書に記載されている全ての投与量は、投与速度とは関係なく、1日あたりの平均量を基準にして算出する。例えば、2日に1回、100mg量の成分を1つ摂取する場合、50mg/日の投与速度と表現する。同様に、1日に2度、50mgを摂取する場合の成分の投与速度は、100mg/日の投与速度と表現する。
(000126)本方法の投与速度の算出において、成人のヒトの体重を、70kgと仮定する。
(000127)本主題の方法に用いられるCox-2選択的阻害剤の量は、風邪および咳止め薬と共に投与される場合、組み合わせの有効量を提供するのに十分な、ある量であることができる。好ましくは、かかる量は、組み合わせの治療的有効量を提供するために十分な量であろう。本明細書において、該治療的有効量は、風邪および/または咳の予防、治療または改善に有効な、ある量としても記載できる。
(000128)本方法において、新規治療法に使用されるCox-2選択的阻害剤の量は、好ましくは、被験者の体重1kgあたり、1日あたり、約0.01から約100ミリグラム(mg/日/kg)、さらに好ましくは、約0.1から約50mg/日/kg、よりさらに好ましくは、約1から約20mg/日/kgの範囲にわたる。
(000129)Cox−2選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合、使用量は約0.15から約1.0mg/日/kgの範囲内であることが好ましく、約0.18から約0.4mg/日/kgであることがよりさらに好ましい。
(000130)Cox−2選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合、使用量は約0.5から約5.0mg/日/kgの範囲内であることが好ましく、約0.8から約4mg/日/kgであることがよりさらに好ましい。
(000131)Cox-2選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合、使用量は約1から約10mg/日/kgの範囲内であることが好ましく、約1.4から約8.6mg/日/kgであることがよりさらに好ましく、そして約2から約3mg/日/kgがなお一層好ましい。
(000132)Cox−2選択的阻害剤がパレコキシブナトリウムを含む場合、使用量は約0.1から約3mg/日/kgの範囲内であることが好ましく、約0.3から約1mg/日/kgであることがよりさらに好ましい。
(000133)風邪および咳止め薬およびCox−2選択的阻害剤の組み合わせは、本発明の範囲内と考えられる新規組成物の形で提供できる。該治療用組成物中の各構成成分の相対量は、変化することができ、そして前述のようであって良い。前述の風邪および咳止め薬およびCox−2選択的阻害剤は、例えば、単一剤、単一注射剤または単一カプセル剤を用いて、あるいは最大4の、またはそれ以上の単一製剤を用いて、各成分の好ましい量が供給できるような治療用組成物で提供できる。
(000134)薬学的に許容される担体と共に新規組成物が提供される場合、医薬組成物が作成される。本発明の医薬組成物は、風邪および/または咳の予防、治療または改善に適する組成物に関する。該医薬組成物は、薬学的に許容される担体、1以上の風邪および咳止め薬、ならびにシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤を含む。
(000135)薬学的に許容される担体は、生理食塩水、リンゲル液、リン酸溶液または緩衝液、緩衝生理食塩水、および当該技術分野において公知の他の担体を非限定的に含む。医薬組成物は、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、および希釈剤もまた含むことができる。医薬化合物からの副作用をできるだけ抑え、治療が無効にならない範囲まで化合物の効果が無効にされあるいは抑制されないように薬学的に許容される担体および添加剤を選ぶ。
(000136)”薬理学的有効量”という用語は、研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物またはヒトに生物学的あるいは医学的反応を引き出す薬物または薬剤の量を意味する。この量は、治療的有効量であることができる。
(000137)本明細書において、”薬学的に許容される”という用語は、修飾される名詞が、医薬品における使用に適していることを意味する。薬学的に許容されるカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。さらに好ましい金属イオンは、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土塁金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含むが、これに限定されない。イオンの例は、通常の原子価の、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含む。好ましい有機イオンは、プロトン化三級アミンおよび四級アンモニウムカチオンを含み、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインを一部に含む。薬学的に許容される酸の例は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、などを非限定的に含む。
(000138)アルカリ金属およびアルカリ土塁金属イオンを薬学的に許容されるカチオンであるとする前記の記載にもかかわらず、本発明の風邪および咳止め薬は、風邪および咳止め薬の単離された金属塩を含まないものであることが好ましいことを認識すべきである。換言すれば、風邪および咳止め薬が遊離酸形または金属塩形で存在できるものである場合、風邪および咳止め薬の少なくとも一部分が、単離された金属塩形であるよりもむしろ遊離酸形で存在することが好ましい。風邪および咳止め薬が鎮痛剤を含む場合、鎮痛剤が、鎮痛剤の単離された金属塩を含まないことがより好ましい。換言すれば、鎮痛剤の少なくとも一部分が、その金属塩形よりも、遊離酸形で存在することが好ましい。風邪および咳止め薬がアセトアミノフェンを含む場合、アセトアミノフェンが、アセトアミノフェンの単離された金属塩を含まないことがよりさらに好ましい。換言すれば、アセトアミノフェンの少なくとも一部分が、その金属塩形よりもむしろその遊離酸形で存在することが好ましい。
(000139)一部の場合において、特に被験者がアセトアミノフェンにより副作用を受ける場合、本新規方法および組成物は、アセトアミノフェンを含まないことが好ましい。
(000140)本発明の組み合わせは、抗精神病薬およびシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤の異性体および互変異性体ならびに薬学的に許容される塩もまた含む。薬学的に許容される塩の例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メチルスルホン酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、b−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、エナント酸、デカン酸およびガラクツロン酸から製造される。
(000141)本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩基付加塩は、金属イオン塩および有機イオン塩を含む。さらに好ましい金属イオン塩は、適切な、アルカリ金属(グループIa)塩、アルカリ土塁金属(グループIIa)塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含むがこれに限定されない。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから製造できる。好ましい有機塩は、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、(N−メチルグルカミン)およびプロカインを一部に含む、三級アミンおよび四級アンモニウム塩から製造できる。本発明の対応する化合物から、慣用法を用いて、前記の全ての塩を当業者は製造できる。
(000142)本発明の方法および組成物は、風邪および/または咳の予防、抑制、および改善を必要とする被験者において、かかる治療に有用であるが、これに限定されない。例として、本方法および組成物は、鼻水、鼻づまり、肺うっ血、気管支炎、神経炎、神経痛、咽頭痛、疼痛、うずき、炎症、くしゃみ、咳、上気道感染、アレルギー性鼻炎、耳炎、副鼻腔炎、鼻炎、かゆみ眼および涙目など、あるいは前記のいずれか2以上の症状の予防、治療および改善に有用である。
(000143)”処置すること”あるいは”治療すること”という用語は、症状を緩和、一次的または持続的に原因を除去、あるいは症状の発現を予防または抑制することを意味する。”治療”という用語は、風邪および/または咳あるいはこれらの疾患に非限定的に関連する症状の緩和、原因の除去あるいは予防を含む。ヒトの治療に有用であるばかりでなく、これらの組み合わせは、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含む哺乳動物の治療にも有用である。
(000144)治療における”被験者”という用語は、風邪または咳の予防の必要のある、あるいはそれに罹患した被験者を含む。被験者は一般的に動物であり、よりさらに一般的には、哺乳動物である。本明細書において用いる時、”哺乳動物”という用語は、ヒト、家畜および農園動物、動物園、スポーツ、またはペット動物(イヌ、ウマ、ネコ、ウシなど)のことを言う。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
(000145)予防の方法に関しては、被験者はいずれかの動物被験者であり、そして好ましくは、疼痛、風邪および/または咳の予防および/または治療を必要とする被験者である。被験者は、風邪および/または咳のリスクがある、ヒト被験者であることができる。被験者は、遺伝的素因、座りがちな生活様式、食事、障害の原因となる薬剤への暴露、病原体への暴露などに由来するリスクを有するものであることができる。
(000146)主題の医薬組成物は、経腸的および非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当該技術分野に公知の他の投与法を含む。経腸投与は、液剤、錠剤、徐放性カプセル剤、腸溶性カプセル剤、およびシロップ剤を含む。投与されるとき、医薬組成物は体温付近であることができる。
(000147)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤ならびに風邪および咳止め薬の使用の定義において、”併用療法”、”同時投与”、”と共に投与”、または”コセラピー”という用語は、薬物の組み合わせが有益な効果を与える処方計画において、例えば、単一のカプセル剤、またはこれらの活性成分の固定した比率を有する投与デバイス、あるいは、各薬剤の複数の別々のカプセル剤または投与デバイス(別々のカプセル剤または投与デバイスを同時に摂取するか、あるいは組み合わせの各構成薬剤の両方から有益な効果を得るために十分な時間内に摂取することができる)を用いて、各薬剤を順次投与することを含む事を意味し、あるいはまた、これらの薬剤を実質的に同時投与することを含むことを意味する。
(000148)本発明の組み合わせは、風邪および咳止め成分およびシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤成分を、各成分の有効時間内に投与することを含むことができるが、各成分の両方を同時に投与することが好ましく、各成分の両方を一回の投与で投与することがさらに好ましい。
(000149)特に、本発明の組み合わせは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性サスペンジョン、分散粉剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤として経口投与できる。経口投与を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に公知の方法により製造でき、そしてかかる組成物は、薬学的に優れた味の良い製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなるグループから選択される1以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した、薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプンあるいはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤;デンプン、ゼラチンまたはアカシアゴムなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤は、コーティングなしでも良く、あるいは消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間持続する作用を提供するために、公知の方法によりコーティングを施しても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
(000150)経口投与用製剤は、不活性な固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン)と活性成分が混合された硬ゼラチンカプセル剤として提供されても良く、あるいは、活性成分が同様に存在するかあるいは、水またはオイル基材(例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油)と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供されても良い。
(000151)水性サスペンジョンの製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む、水性サスペンジョンを製造することができる。かかる賦形剤は、縣濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアゴム)であり;分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、あるいは、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、あるいはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、あるいは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、あるいは、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンなどの、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物であって良い。
(000152)水性サスペンジョンはまた、1以上の防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル)、1以上の着色剤、1以上の風味剤、または1以上の甘味剤(例えば、ショ糖またはサッカリン)を含むことができる。
(000153)油性サスペンジョンは、ω3脂肪酸、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油)、あるいは鉱油(流動パラフィンなど)の中に活性成分を縣濁化させることにより製剤化できる。油性サスペンジョンは、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの、増粘剤を含むことができる。
(000154)甘味剤(例えば前記のような)、および風味剤を加えて、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加する事により保存することができる。
(000155)水を加えることによる水性サスペンジョンの製造に適する分散性粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、縣濁化剤および1以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤の例には、既に述べた前記のものをあげることができる。追加の賦形剤として、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤を存在させても良い。
(000156)本新規組み合わせを含有するシロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を用いて製剤化できる。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤および風味剤ならびに着色剤を含有することができる。
(000157)主題の組成物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、または輸液技術のいずれかにより、滅菌注射用水性または油性のサスペンジョンの形で、非経口的に投与できる。かかるサスペンジョンは、前記の適切な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤,あるいは他の許容される薬剤を用いて、公知の技術に従って製剤化できる。滅菌注射剤はまた、例えば、1,3−ブタンジオール溶液など、非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液またはサスペンジョンであることができる。使用できる賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液および生理食塩水を含む。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または縣濁化基質として通常用いられる。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含むいずれのブランドの不揮発性油も使用できる。さらに、注射剤の製造において、n−3ポリ不飽和脂肪酸を使用することができる。
(000158)主題の組み合わせはまた、噴霧器のためのエアゾールまたは液剤の形で、吸入により投与でき、あるいは、常温では固体で、直腸温では液体であって、従って直腸内で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合して製造する座剤の形で、直腸内に投与できる。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
(000159)本新規組成物はまた、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、点眼剤、液剤またはサスペンジョンの形で、局所に投与できる。
(000160)1日量は、広い範囲内で変化させることができ、それぞれの特定の場合における個別の必要に応じて調節する。一般的に言って、成人への投与のために、適切な1日量は前述したが、好ましいと特定された制限も都合に応じて超えることができる。1日量は、1回の投与または分割投与で投与できる。
(000161)種々のデリバリーシステムは、例えば、カプセル剤、錠剤、およびゼラチンカプセル剤を含む。
(000162)本発明は、さらに、前述の予防、治療、または抑制の方法の実施における使用に適したキットを含む。1つの実施態様において、本発明の方法を実施するのに十分な量で、前記の1以上の剤形の1以上の風邪および咳止め薬を含んでなる第1の製剤、および前記の1以上のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第2の製剤を該キットは含む。好ましくは、第1の製剤および第2の製剤は、総合して、風邪および/または咳の治療、予防、または改善のための化合物の治療的有効量を含む。
(000163)以下の実施例において、本発明の実施態様を記載する。本請求の範囲内にある他の実施態様は、本明細書または本発明の実施を考慮すれば当業者には明白である。本明細書は、その実施例と共に単に例としてのみ考慮される事を意図したもので、本発明の範囲と精神は、特許請求の範囲とそれに付随する実施例で示される。実施例において、全ての割合は、特記しない限り、重量を基にして示してある。
比較実施例1
(000164)本実施例は、セレコキシブの製造方法を示す。
(000165)ステップ1:1−(4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオンの製造方法
(000166)米国特許第5,760,068号に記載の方法に従って、4'−メチルアセトフェノン(5.26g、39.2mmol)をアルゴン雰囲気下で25mLのメタノールに溶解し、12mL(52.5mmol)のナトリウムメトキシドのメタノール(25%)溶液を加えた。混合物を5分間撹拌し、5.5mL(46.2mmol)のトリフルオロ酢酸エチルを加えた。24時間還流した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。100mLの10%HClを加え、混合物を4x75mLの酢酸エチルで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し濃縮して、8.47g(94%)の褐色オイルを得、これをさらに精製せずに、次に用いた。
(000167)ステップ2:4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造方法
(000168)75mの無水エタノール中の、ステップ1からのジオン(4.14g、18.0mmol)に、4.26g(19.0mmol)の4−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で24時間還流した。室温に冷却し濾過した後、反応混合物を濃縮して6.13gのオレンジ色固体を得た。固体を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶して、3.11g(8.2mmol、46%)の黄白色固体として生成物を得た。融点(mp):157−159℃;C17H14N3O2SF3としての計算値;C, 53.54; H, 3.70; N, 11.02。分析値は:C, 53.17; H, 3.81; N, 10.90であった。
(000164)本実施例は、セレコキシブの製造方法を示す。
(000165)ステップ1:1−(4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオンの製造方法
(000166)米国特許第5,760,068号に記載の方法に従って、4'−メチルアセトフェノン(5.26g、39.2mmol)をアルゴン雰囲気下で25mLのメタノールに溶解し、12mL(52.5mmol)のナトリウムメトキシドのメタノール(25%)溶液を加えた。混合物を5分間撹拌し、5.5mL(46.2mmol)のトリフルオロ酢酸エチルを加えた。24時間還流した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。100mLの10%HClを加え、混合物を4x75mLの酢酸エチルで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し濃縮して、8.47g(94%)の褐色オイルを得、これをさらに精製せずに、次に用いた。
(000167)ステップ2:4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造方法
(000168)75mの無水エタノール中の、ステップ1からのジオン(4.14g、18.0mmol)に、4.26g(19.0mmol)の4−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で24時間還流した。室温に冷却し濾過した後、反応混合物を濃縮して6.13gのオレンジ色固体を得た。固体を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶して、3.11g(8.2mmol、46%)の黄白色固体として生成物を得た。融点(mp):157−159℃;C17H14N3O2SF3としての計算値;C, 53.54; H, 3.70; N, 11.02。分析値は:C, 53.17; H, 3.81; N, 10.90であった。
実施例2
(000169)本実施例により、セレコキシブならびに抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤および鎮痛剤の組み合わせを含む組成物、およびこの組み合わせを含む医薬組成物の製造方法の例を示す。
(000170)抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤および鎮痛剤の組み合わせは、様々な市販製剤のいずれか1つにより提供できる。かかる製剤の1つは、バイエル社(インディアナ州、アルクハルト)製のALKA-SELTZER(登録商標)PLUS LIQUI-GELS COLD & COUGH MEDICINEである。ALKA-SELTZER(登録商標)PLUS LIQUI-GELS COLD & COUGH MEDICINEの各liqui-gel カプセル剤は、クロルフェニラミン・マレイン酸塩、2mg;プソイドエフェドリン・塩酸塩、30mg;デキストロメトルファン・臭化水素酸塩、10mg;およびアセトアミノフェン325mgを含む。
(000171)セレコキシブは、比較実施例1に記載の方法で製造できる。あるいは、これは、ファルマシア社(Peapack,ニュージャージー州)製の、商品名:セレブレックス(登録商標)として入手できる。
(000172)薬学的に許容される滅菌した液体を用いて、クロルフェニラミン・マレイン酸塩、2g;プソイドエフェドリン・塩酸塩、30g;デキストロメトルファン・臭化水素酸塩、10g;アセトアミノフェン、325g、および4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(200g、比較実施例1で製造されたもの、あるいは、ファルマシア社(Peapack, ニュージャージー州、商品名セレブレックス、登録商標)を入手)を混合し、縣濁液または溶液にすることにより、本発明の治療用組成物を作成することができる。混合した後、クロルフェニラミン・マレイン酸塩、プソイドエフェドリン・塩酸塩、デキストロメトルファン・臭化水素酸塩、アセトアミノフェン、およびセレコキシブの組み合わせは、約1000個分のヒト用単回投与ユニットの製造に十分な治療用組成物を形成する。各単回投与ユニットは、約2mgのクロルフェニラミン・マレイン酸塩、30mgのプソイドエフェドリン・塩酸塩、10mgのデキストロメトルファン・臭化水素酸塩、325mgのアセトアミノフェンおよび約200mgのセレコキシブを含む。
(000173)所望であれば、治療用組成物に固体担体および他の原料を混合して医薬組成物を作成し、得られる医薬組成物を、例えば通常のカプセル作成装置を用いてカプセル剤を作成することができる(ここで、各カプセル剤は、前述の液体製剤の単回投与ユニットのそれぞれと約同量の活性成分を含むことができる)。
(000174)前述のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびにいずれかの風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる治療および医薬組成物は、同様の方法により作成できる。
(000169)本実施例により、セレコキシブならびに抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤および鎮痛剤の組み合わせを含む組成物、およびこの組み合わせを含む医薬組成物の製造方法の例を示す。
(000170)抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤および鎮痛剤の組み合わせは、様々な市販製剤のいずれか1つにより提供できる。かかる製剤の1つは、バイエル社(インディアナ州、アルクハルト)製のALKA-SELTZER(登録商標)PLUS LIQUI-GELS COLD & COUGH MEDICINEである。ALKA-SELTZER(登録商標)PLUS LIQUI-GELS COLD & COUGH MEDICINEの各liqui-gel カプセル剤は、クロルフェニラミン・マレイン酸塩、2mg;プソイドエフェドリン・塩酸塩、30mg;デキストロメトルファン・臭化水素酸塩、10mg;およびアセトアミノフェン325mgを含む。
(000171)セレコキシブは、比較実施例1に記載の方法で製造できる。あるいは、これは、ファルマシア社(Peapack,ニュージャージー州)製の、商品名:セレブレックス(登録商標)として入手できる。
(000172)薬学的に許容される滅菌した液体を用いて、クロルフェニラミン・マレイン酸塩、2g;プソイドエフェドリン・塩酸塩、30g;デキストロメトルファン・臭化水素酸塩、10g;アセトアミノフェン、325g、および4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(200g、比較実施例1で製造されたもの、あるいは、ファルマシア社(Peapack, ニュージャージー州、商品名セレブレックス、登録商標)を入手)を混合し、縣濁液または溶液にすることにより、本発明の治療用組成物を作成することができる。混合した後、クロルフェニラミン・マレイン酸塩、プソイドエフェドリン・塩酸塩、デキストロメトルファン・臭化水素酸塩、アセトアミノフェン、およびセレコキシブの組み合わせは、約1000個分のヒト用単回投与ユニットの製造に十分な治療用組成物を形成する。各単回投与ユニットは、約2mgのクロルフェニラミン・マレイン酸塩、30mgのプソイドエフェドリン・塩酸塩、10mgのデキストロメトルファン・臭化水素酸塩、325mgのアセトアミノフェンおよび約200mgのセレコキシブを含む。
(000173)所望であれば、治療用組成物に固体担体および他の原料を混合して医薬組成物を作成し、得られる医薬組成物を、例えば通常のカプセル作成装置を用いてカプセル剤を作成することができる(ここで、各カプセル剤は、前述の液体製剤の単回投与ユニットのそれぞれと約同量の活性成分を含むことができる)。
(000174)前述のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびにいずれかの風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる治療および医薬組成物は、同様の方法により作成できる。
実施例3
(000175)本実施例により、セレコキシブおよびアシクロビルの組み合わせを含む組成物、およびこの組み合わせを含む医薬組成物の製造方法の例を示す。
(000176)アシクロビル(aciclovir またはacyclovir)は、グラクソスミスクライン(ノースカロライナ州、リサーチトライアングルパーク)製のゾビラックス(登録商標)の商品名のカプセル剤、錠剤およびサスペンジョンとして入手可能である。セレコキシブは、比較実施例1に記載の方法で製造できる。あるいは、これは、ファルマシア社(Peapack,ニュージャージー州)製の、商品名:セレブレックス(登録商標)として入手できる。
(000177)本発明の治療用組成物は、固体または粉末化したアシクロビル(400g、グラクソスミスクライン製のゾビラックス(登録商標)として入手できる)、および4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(200g、比較実施例1で製造のもの、あるいは、ファルマシア社製(ニュージャージー州、Peapack)のセレブレックス(登録商標)の商品名のもの)を、2つの化合物のいずれかを分解するのに十分なせん断力または温度を実質的に生成することなく粉末を緊密に混合するのに適した実験室用ミルまたは混合装置中で混合することにより作成できる。混合後、アシクロビルおよびセレコキシブの組み合わせは、約1000個分のヒト用単回投与ユニットの製造に十分な治療用組成物を形成する。各単回投与ユニットは、約400mgのアシクロビルおよび約200mgのセレコキシブを含む。
(000178)所望であれば、治療用組成物に固体担体および他の原料を混合して医薬組成物を作成し、得られる医薬組成物を、例えば通常のカプセル作成装置を用いてカプセル剤を作成することができる(ここで、各カプセル剤は、400mgのアシクロビルおよび200mgのセレコキシブを含む)。
(000179)あるいはまた、アシクロビル(好ましくはサスペンジョンの形)およびセレコキシブは、通常の生理食塩水溶液などの液体担体に溶解または縣濁し、ヒトの摂取用に適した医薬組成物を作成できる。ヒト用液体医薬組成物の単回投与剤は、400mgのアシクロビルおよび200mgのセレコキシブを供給するのに十分な量を用いる。
(000180)前述のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびにいずれかの風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる治療および医薬組成物を、同様な方法により作成できる。
(000181)本明細書における全ての引用文献(全ての論文、出版物、特許、特許出願、発表、テキスト、レポート、原稿、カタログ、本、インターネットポスティング、学術雑誌記事、年誌など)を限定せずに含むその全体を、本明細書に引用して参照する。本明細書において、引用文献の紹介は、単に、それらの著者の主張を概説する事を意図するものであり、いずれの引用も、従来の技術を構成することの承認を得たものではない。出願人は、引用文献の正確さと適切さに関して、意義申し立てをする権利を有する。
(000182)前記を考慮すれば、本発明のいくつかの利点が達成され、他の有益な結果が得られたことが理解されるであろう。
(000183)前記の方法と組成物において、本発明の範囲から離れることなく種々の変更が可能なので、前記に含まれる全ての内容は、例として解釈すべきであり、限定と解釈してはならない。
(000175)本実施例により、セレコキシブおよびアシクロビルの組み合わせを含む組成物、およびこの組み合わせを含む医薬組成物の製造方法の例を示す。
(000176)アシクロビル(aciclovir またはacyclovir)は、グラクソスミスクライン(ノースカロライナ州、リサーチトライアングルパーク)製のゾビラックス(登録商標)の商品名のカプセル剤、錠剤およびサスペンジョンとして入手可能である。セレコキシブは、比較実施例1に記載の方法で製造できる。あるいは、これは、ファルマシア社(Peapack,ニュージャージー州)製の、商品名:セレブレックス(登録商標)として入手できる。
(000177)本発明の治療用組成物は、固体または粉末化したアシクロビル(400g、グラクソスミスクライン製のゾビラックス(登録商標)として入手できる)、および4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(200g、比較実施例1で製造のもの、あるいは、ファルマシア社製(ニュージャージー州、Peapack)のセレブレックス(登録商標)の商品名のもの)を、2つの化合物のいずれかを分解するのに十分なせん断力または温度を実質的に生成することなく粉末を緊密に混合するのに適した実験室用ミルまたは混合装置中で混合することにより作成できる。混合後、アシクロビルおよびセレコキシブの組み合わせは、約1000個分のヒト用単回投与ユニットの製造に十分な治療用組成物を形成する。各単回投与ユニットは、約400mgのアシクロビルおよび約200mgのセレコキシブを含む。
(000178)所望であれば、治療用組成物に固体担体および他の原料を混合して医薬組成物を作成し、得られる医薬組成物を、例えば通常のカプセル作成装置を用いてカプセル剤を作成することができる(ここで、各カプセル剤は、400mgのアシクロビルおよび200mgのセレコキシブを含む)。
(000179)あるいはまた、アシクロビル(好ましくはサスペンジョンの形)およびセレコキシブは、通常の生理食塩水溶液などの液体担体に溶解または縣濁し、ヒトの摂取用に適した医薬組成物を作成できる。ヒト用液体医薬組成物の単回投与剤は、400mgのアシクロビルおよび200mgのセレコキシブを供給するのに十分な量を用いる。
(000180)前述のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびにいずれかの風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる治療および医薬組成物を、同様な方法により作成できる。
(000181)本明細書における全ての引用文献(全ての論文、出版物、特許、特許出願、発表、テキスト、レポート、原稿、カタログ、本、インターネットポスティング、学術雑誌記事、年誌など)を限定せずに含むその全体を、本明細書に引用して参照する。本明細書において、引用文献の紹介は、単に、それらの著者の主張を概説する事を意図するものであり、いずれの引用も、従来の技術を構成することの承認を得たものではない。出願人は、引用文献の正確さと適切さに関して、意義申し立てをする権利を有する。
(000182)前記を考慮すれば、本発明のいくつかの利点が達成され、他の有益な結果が得られたことが理解されるであろう。
(000183)前記の方法と組成物において、本発明の範囲から離れることなく種々の変更が可能なので、前記に含まれる全ての内容は、例として解釈すべきであり、限定と解釈してはならない。
Claims (57)
- 風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための方法であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグならびに1以上の風邪および咳止め薬を被験者に投与することを含んでなる該方法。
- 風邪および咳止め薬が鎮痛剤であるという条件下で、風邪および咳止め薬がアセトアミノフェンの単離された塩形を含まない、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一部の風邪および咳止め薬が、風邪および咳止め薬の単離された金属塩形を含まない、請求項1に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬が被験者に組み合わせで投与され、かつここでシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤の量ならびに1以上の風邪および咳止め薬の量が一緒になって組み合わせの有効量を含む、請求項1に記載の方法。
- 組み合わせの有効量が、被験者における風邪および咳の治療、予防および/または改善のための治療的有効量である、請求項4に記載の方法。
- 風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、抗ウイルス剤、またはそれらの2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤を含む、請求項6に記載の方法。
- アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、セチリジン、ロラタジン、およびそれらの混合物からなるグループから抗ヒスタミン剤が選択される、請求項7に記載の方法。
- 風邪および咳止め薬が鎮咳剤を含む、請求項6に記載の方法。
- コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、クロルフェジアノール、ノスカルピン、およびそれらの混合物からなるグループから鎮咳剤が選択される、請求項9に記載の方法。
- 風邪および咳止め薬が鎮痛剤を含む、請求項6に記載の方法。
- アセトアミノフェン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、シクロプロフェン、デトプロフェン、ケトロラック、エトドラク、およびそれらの混合物からなるグループから鎮痛剤が選択される、請求項11に記載の方法。
- 風邪および咳止め薬が去痰薬を含む、請求項6に記載の方法。
- グアイフェネシン、グアヤコール酸グリセリル、テルピン水和物、塩化アンモニウム、N−アセチルエステイン、ブロムヘキシン、アンブロキソール、ドミオドール、3−ヨード−1,2−プロパンジオール、およびそれらの混合物からなるグループから去痰薬が選択される、請求項13に記載の方法。
- 風邪および咳止め薬が充血除去剤を含む、請求項6に記載の方法。
- エフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、およびそれらの混合物からなるグループから充血除去剤が選択される、請求項15に記載の方法。
- 風邪および咳止め薬が抗コリン剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 抗コリン剤がホマトロピンを含む、請求項17に記載の方法。
- 風邪および咳止め薬が抗ウイルス剤を含む、請求項6に記載の方法。
- ジピリダモール、ICI130,685,インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビルおよびこれらの化合物の2以上の混合物からなるグループから抗ウイルス剤が選択される、請求項19に記載の方法。
- アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、ホマトロピン、ジピリダモール、ICI130,685、インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、およびそれらの2以上の混合物からなるグループから風邪および咳止め薬が選択される、請求項6に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグが、約0.2μmol/L未満のシクロオキシゲナーゼ−2IC50を有する、請求項1に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグが、少なくとも約1μmol/Lのシクロオキシゲナーゼ−1IC50を有する、請求項22に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグが、少なくとも約10μmol/Lのシクロオキシゲナーゼ−1IC50を有する、請求項23に記載の方法。
- セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、SD−8381、ABT−963、BMS−347070、およびNS−398からなるグループからシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤が選択される、請求項1に記載の方法。
- セレコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブからなるグループから選択される化合物をシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤が含む、請求項25に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤および鎮咳剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、および鎮痛剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、および去痰薬を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤および鎮咳剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤、および鎮痛剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤および去痰薬を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤、去痰薬、および鎮痛剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤および去痰薬を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤、去痰薬および鎮痛剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤および去痰薬を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が鎮咳剤および鎮痛剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が鎮咳剤および抗コリン剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が鎮咳剤および去痰薬を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤および鎮咳剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤、鎮咳剤および鎮痛剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤、鎮咳剤および去痰薬を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤、鎮咳剤、去痰薬および鎮痛剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤および去痰薬を含む、請求項6に記載の方法。
- 1以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤および充血除去剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物。
- 風邪および咳止め薬が鎮痛剤であるという条件下で、風邪および咳止め薬がアセトアミノフェンの単離された塩形を含まない、請求項46に記載の組成物。
- 少なくとも一部の風邪および咳止め薬が、風邪および咳止め薬の単離された金属塩形を含まない、請求項46に記載の組成物。
- アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、ホマトロピン、ジピリダモール、ICI130,685、インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、およびそれらの2以上の混合物からなるグループから風邪および咳止め薬が選択される、請求項46に記載の組成物。
- セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、SD−8381、ABT−963、BMS−347070、NS−398、それらのいずれか2以上の混合物、およびそれらのプロドラッグからなるグループからシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤が選択される、請求項46に記載の組成物。
- 風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための組成物であって、セレコキシブ、パレコキシブおよびバルデコキシブからなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびにクロルフェニラミン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ヒドロコドン、カルベタペンタン、デキストロメトルファン、アスピリン、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、インプルシン、プレコナリル、アシクロビル、およびガンシクロビルからなるグループから選択される風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物。
- 風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤ならびに2以上の風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる該組成物。
- 抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、および抗ウイルス剤からなるグループから選択される少なくとも2の薬剤を2以上の風邪および咳止め薬の組み合わせが含む、請求項52に記載の組成物。
- アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、ホマトロピン、ジピリダモール、ICI130,685、インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、およびその2以上の混合物からなるグループから選択される少なくとも2つの薬剤を2以上の風邪および咳止め薬の組み合わせが含む、請求項53に記載の組成物。
- セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、SD−8381、ABT−963、BMS−347070、NS−398、それらのいずれか2以上の混合物、およびそのプロドラッグからなるグループからシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤が選択される、請求項54に記載の組成物。
- 風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための医薬組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、風邪および咳止め薬、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含んでなる該組成物。
- 風邪および/または咳の治療、予防または改善における使用に適したキットであって、風邪および/または咳の治療、予防、または改善のための化合物の組み合わせの治療的有効量を含む量で、風邪および咳止め薬を含んでなる第1の製剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第2の製剤を含む該キット。
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